EBV とCMVはヘルペスウイルス科の一員で生涯潜伏感染を確立しています。 成人の90％以上がこの2つのウイルスを獲得している。 社会経済的に恵まれない家庭の乳児は、恵まれた家庭の乳児に比べて、やや早期に感染する傾向がある。 先進国では、EBVの一次感染は、しばしば青年や若年成人に遅れて起こるが、発展途上国では、検出可能な症状が報告されないまま、5歳までにEBVのVCAに対するIgG抗体の陽性率が80％にまで達することがある。 今回の調査では、EBVの一次感染または過去に感染した6歳未満の小児は63人（38.4％）しかいませんでした。 この割合が過去の研究よりずっと低い理由は、この研究のために選ばれた対象がIMの何らかの症状を呈したからかもしれない。 EBVに対する母親の抗体は、そのほとんどが生後4カ月までに消失するため、乳児期早期の感染を防ぐ役割を果たしている可能性があると指摘する著者もいる 。 EBVの一次感染は、母親の抗体が消失してから2-3ヵ月後に起こる可能性があり、つまり生後6ヵ月の乳児にEBVの一次感染が起こる可能性があるのです。 2001年に香港で行われた調査では、生後8ヶ月の乳児にEBV一次感染が見られたが、我々の調査ではEBV過去感染（VCA-IgGとEBNA-IgGが共に陽性）の最年少乳児は生後2ヶ月に過ぎなかった。 このことから、EBV-VCAおよびEBNAに対する母親の抗体による防御の可能性は否定できない。
EBV/CMVの感染に対する防御反応は限定的であったり非常に広範囲であったりするため、感染による臨床症状は多様である。 一次感染患者の大半は、中国で3～6歳児に最も多く見られる急性伝染性単核球症を除いて、通常無症状である 。 EBVの一次感染者は、過去の感染者や未感染者と比較して、リンパ節腫脹の発生率が高く、入院期間が長いことだけが有意な差であることが示されました。 CMV初感染群では，他の2群に比べ，入院期間が長く，口蓋裂，肝腫大，脾腫大，非定型リンパ球>10％，肝機能異常の頻度が高かったが，発疹は少なかった． このことから，CMV感染群間の臨床的特徴の違いは，EBV感染群間のそれよりもはるかに早く生じたことが示唆された． さらに，本研究では7人の小児がEBVとCMVの両方の一次感染を示した． 彼らはすべてIMの典型的な症状を呈し、肝腫大（57.1％）、脾腫（57.1％）、肝機能異常（80.0％）の高率な発生を認めた。 他の病原体との重複感染率は100％（5/5）と高く、複数病原体感染の有病率は最大80％（4/5）で、EBVやCMVの単独感染児より高い。 EBVとCMVの両方に感染した小児の症例を報告し、これらの小児の疾患の経過はより長いと指摘する著者もいるが、EBVとCMVの両方に共感染することで他のより重篤な臨床症状を引き起こすかについては、まだ最後の言葉がない。
EBV/CMV一次感染の疾患スペクトルは非常に多様で、最もよく見られる症状としてはIMであった。 中国以外で発表されたほとんどの研究では、EBV感染児の約50％がIMを発症し、我々の研究で見られたIMの割合も同様（52.5％）で、中国の他の研究よりもはるかに高いものであった。 ほとんどの中国の研究では、疾患スペクトルに占めるIMの割合は約20％に過ぎず、最も一般的な効果は呼吸器感染症です（約40％、我々の研究では30％）。 EBV感染症の疾患スペクトラムは、CMV感染症よりも多様である。 IMや気道感染のほか、川崎病、アナフィラキシー性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、麻疹、喘息、若年性関節リウマチの合併などが報告されている。 その他、ウイルス性脳炎、顔面神経麻痺、心筋炎、リンパ腫、血球貪食症候群、全身性エリテマトーデスなどの疾患も報告されています。
本研究で注目すべき所見は、EBV/CMV一次感染児の60％以上に他の複数の薬剤の併発が認められたことである。 EBVを伴わないCMV抗体が検出された群では、この割合は81.3％と高かった。 最も頻度の高い組み合わせは、2つの薬剤による重複感染であった。 EBV/CMV感染に伴う多重感染に関する研究は比較的まれである。 先行研究における混合感染の有病率は、IMの幼児では10％未満であり、最も頻繁な組み合わせは、他の2つの病原体との重複感染であった 。 一方、我々は2つ以上の病原体による重複感染の発生率が非常に高いことを発見した。
重複感染の発生率の違いは、関与する病因の種類や適用する診断方法の違いによるものと考えられる。 本研究で検出された12種類の呼吸器病原体は，いずれも寒冷・乾燥環境で活動するものである。 これらの病原体は，EBV/CMVと同じ時期に最も頻繁に循環しているため，関連性がある可能性がある． また、IIF法を用いて呼吸器系病原菌に対する抗体を検出したことも、本研究で共感染率が高くなった原因であると思われる。 IIF法はあくまで定性的な抗体検出法であり，IgM抗体があるからといって，複数の病原体に同時に感染していたとは断言できない． 多くの研究において、IgM抗体は急性呼吸器感染症の小児の70％以上で感染発症後1週間以内に検出され、その後IgM値は徐々に低下し感染発症後3カ月で検出されなくなるとされている。 したがって、IIF法による抗体の検出は、サンプルが得られる1週間前から3ヶ月前までの間に呼吸器病原体に感染していたことを示すに過ぎない。
複数の病原体に感染している患者では、EBV/CMVが一次、二次、三次病原体となることがある。 他の病原体の感染過程で再活性化することもあれば、免疫機能を抑制することによって他の生物による感染を誘発することもある。 我々は後者の仮説を支持する。 EBV/CMV感染による一過性の免疫抑制はよく報告されている。 急性EBV関連IMの初期段階において、CD4+/CD8+比が異常に低いCD8 Tリンパ球の劇的な抗原駆動性クローン拡大が検出された。 さらに、B細胞機能が低下し、他の病原体に対する抗体産生が阻害されたが、これらの異常は回復期には消失した。 このようにEBVの感染は、細胞性免疫と液性免疫の両方に影響を与え、広範な一過性の免疫抑制を引き起こすことが明らかとなった。 この免疫抑制は、EBV感染者における重症麻疹や重症RSV肺炎の報告に見られるように、一部のEBV感染者では二次感染を引き起こすほど重症化する可能性がある。 しかし、EBV/CMV感染が混合感染を引き起こすのか、あるいはEBV/CMV感染とこれらの疾患が共存するのかは、今後さらに検討する価値がある。
今回の研究では、EBV/CMV一次感染と複数の病原体を持つ患者で症状や身体症状が最も重いと思われた。 また，類似の報告はないが，EBV/CMVとCPやRSVなど単一の他の病原体の重複感染者では，より重篤な症状を呈することが報告された． 多重感染者では、12種類の病原体の分布はランダムではない（表6）。 EBV/CMV一次感染者では，ある種の病原体の併発が予想以上に多い． CPとPIV 3はより頻繁に見られ、対照的に、3つの細菌はすべてまれであった。 同様の所見は過去に報告がない。
結論として、EBV/CMV感染症で入院した小児に多因子感染が頻繁に認められ、これらの病原体の分布は無作為ではなかった。 にもかかわらず，EBV/CMVと複数病原体の重複感染を有する小児の多くは重症であるため，診断が非常に重要である。 7595>
研究デザイン
症例選択
年齢1-164カ月（平均43.5±35.4カ月）の男子120例、女子70例を含む190例がレトロスペクティブ研究に登録された。 2008年8月から2009年9月までに武漢大学中南病院に入院し，IMを疑われた患者は，（1）発熱，発疹，リンパ節腫脹，咽頭炎，口蓋裂，肝腫大，脾腫大のEBV関連症状のうち少なくとも3つを呈した，（2）7日間を超える発熱のいずれかである，とされた。 さらに、悪性リンパ腫や慢性活動性EBV感染症などのEBV関連悪性疾患はすべて除外した。
症例定義
EBV感染者
一次感染：ウイルスカプシド抗原（VCA）へのIgMの存在は従来、急性EBV感染の診断に用いられてきた。 しかし、VCA-IgMは通常一過性ですぐに消失してしまい、検査感度が十分でない可能性がある。 そこで、本研究では、初期抗原（EA）に対するIgG陽性、または低親和性の抗VCA-IgGのいずれか、あるいは両方の検出を一次EBV感染と定義する代替アプローチを採用した。
過去感染：VCAに対するIgGおよびエプスタインバー核抗原（EBNA）に対するIgGが陽性、またはVCA-IgMおよびEA-IgGを含まない高親和性抗VCA-IgGの検出。
未感染：EBVに対する抗体が検出されない。
CMV感染者
一次感染：CMV-IgM陽性。
過去感染：CMV-IgG検出、CMV-IgMなし。
未感染：CMVに対する抗体検出なし .
手順
本研究では、小児科入院後24時間以内に全児童から末梢血サンプルを採取した。 EBVとCMVに対する特異抗体（VCAに対するIgMとIgG，EBVのEAとEBNAに対するIgG，CMVに対するIgMとIgG）を間接免疫蛍光法（IIF）により検出した． 93人の小児はEBVのVCAに対するIgGの親和性を追加検査した（EUROIMMUN, Lübeck, Germany）。 さらに，別の12種類の呼吸器病原体（respiratory syncytial virus (RSV), adenovirus (Adv), influenza virus (Flu) type A and B, parainfluenza virus (PIV) type 1, 2, 3, Chlamydia pneumoniae (CP) and Mycoplasma pneumoniae (MP) に対する特異抗体 (IgM, IgG), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae and Legionella pneumophila）は、市販の間接免疫蛍光法（IIF）キット（EUROIMMUN, Lübeck, Germany）を用いて、メーカーの説明書に従って検出された。
各患者について、病歴、発症年齢、前兆、症状、合併症、診断時の検査データを収集・分析した。
統計解析
一般データはパーセンテージまたは平均±標準偏差（SD）として表示した。 すべての統計解析は、SPSSソフトウェア（バージョン13；米国イリノイ州シカゴ）を用いて行った。 パーセントのグループ間差の比較にはカイ二乗検定を使用した。 白血球数、ヘモグロビン、血小板の平均値間の差は一元配置分散分析で分析した。p < 0.05を有意とした。