BD における抗精神病薬の使用は1960年代に遡り，主に急性期においてプラセボ (Klein and Oaks 1967) やリチウムに比べ急性躁転 (Prien et al.)で用いられた。 1972）、機能性精神病（Johnstoneら、1988）である。 Prienらの試験では、急性躁病ではリチウムと同等の効果が認められ、後者では未分化精神病において、リチウムではなくピモジドが精神病症状に対して有意な効果を示した。 急性躁病における抗精神病薬の有効性は明らかであり、メタアナリシスではリチウムよりもハロペリドールの方が有効性が高いことが示唆されており（SMD 0.19）、化合物によって不均一性があり、ハロペリドールなどの主にドーパミン拮抗薬が最も有効であるとしている（Cipriani et al. 348>
抗精神病薬の維持療法に関する最も早い観察研究は、抵抗性気分障害のサービスに通う人々へのクロザピンの使用と思われる（Zarate et al.1995）。 第二世代抗精神病薬（SGA）の利点は，第一世代抗精神病薬（FGA）と比較して，運動障害を引き起こす傾向が低いことであり，2017年のメタ解析では，クラス間で遅発性ジスキネジアに統計的有意差があり（30%に対して約20%）、FGAナイーブの被験者では有病率が低い（約7%）ことが示されている（Carbon et al.2017）。 代謝作用などのその他の副作用は、SGAでより多く見られる（下記参照）。 2017年のBDの維持療法におけるSGAの系統的レビューとメタ分析には、6カ月から2年間の15のRCTと4年間の1つの観察研究が含まれている（Lindström et al.2017）。 これは、リチウム、バルプロ酸ナトリウムまたはラモトリギンに対する単剤療法および補助療法を検討したものである。 検討された抗精神病薬は、オランザピン（4試験）、クエチアピン（4試験）、アリピプラゾール（3試験）、リスペリドン（3試験）、ジプラジドン（1試験）であった。 メタアナリシスでは、抗精神病薬単剤療法は全再発リスクの低減においてプラセボより優れていることが示された（オランザピン。 RR 0.52（95％ CI 0.38-0.71）、2試験；クエチアピン：HR 0.37 95％ CI 0.31-0.45）、2試験；リスペリドン：。 RR 0.61（95％ CI 0.47-0.80）、2試験）、しかし、GRADEを用いた試験の質は非常に悪かった。 従来の気分安定薬（リチウム／バルプロ酸／ラモトリギン）の補助薬として、急性期治療に反応した人に投与した場合、アリピプラゾールに有益な効果があった（RR 0.,0,0,0,0,0）。65, 95% CI 0.50-0.85; 2スタディ）、オランザピン（RR = 0.49 (95% CI 0.27-0.91; 1スタディ）、ケチアピン（RR 0.38, 95% CI 0.32-0.46; 2スタディ）、ジプラシドン（RR 0.62, 95% CI 0.40-0.96; 1スタディ）において有益な効果が認められた。 リスペリドン長時間作用型注射剤（LAI）について、過去1年間に4回以上エピソードを経験した双極性1型障害患者を対象とした1件の試験は、メタアナリシスでは躁病やうつ病への再発について統計的に有意ではなかったものの、52週間のフォローアップでは通常治療へのアドオンとしてプラセボと比較して有効性が示され、あらゆる気分エピソードへの再発リスクが2.3倍減少している（Macfadden et al.、2009）。 クエチアピンの併用療法は、躁病エピソード（RR 0.39, 95% CI 0.30-0.52、2試験）およびうつ病エピソード（RR 0.38, 95% CI 0.29-0.49、2試験）の両方を減少させる唯一の薬物であった。 1件を除くすべての研究でエンリッチドデザインが採用されており、すなわち、患者は無作為化前に薬剤を服用しており、本質的に選択バイアスの一形態であった。 348＞＜767＞＜1703＞＜2323＞表1 双極性障害の維持療法に用いられる抗精神病薬の極性，受容体親和性，副作用＜3533＞＜6931＞＜2038＞＜3551＞補助療法としての中断率はハザード比0.66（ジプラジドン）～0.49（2研究）と幅がある。89（アリピプラゾール）であり、すべての抗精神病薬のメタ分析では体重増加（1559> 7% の増加と定義）が認められた。
このレビューで検討されていない抗精神病薬は、ルラシドン（単剤およびリチウムやジバルプロエックスの補助療法として、双極性うつ病急性期治療にFDAライセンスを取得しており、最近維持試験で検討されているアセンピン）だった。 本試験では、ルラシドン単剤またはリチウムやジバルプロエックスとの併用療法について6週間の二重盲検プラセボ対照RCTを行った後、ルラシドン単剤または併用療法について6ヶ月間の延長試験を実施しました。 主要評価項目ではないが、治療上発現した躁病は単剤投与群で1.3％、併用投与群で3.8％であった。 延長試験のベースライン反応者のうち、治療6ヵ月間にうつ病の再発基準を満たしたのは、単剤療法群で10.2％、補助療法群で10.2％であった。 試験の性質上、うつ病や躁病の再発を他の治療法と比較することは難しいが、躁病の再発が少ないことは注目されるべきである（Ketter et al.2016）。 双極性障害253人を対象としたアセナピン維持療法の26週間の二重盲検プラセボ対照試験では、いずれかの気分エピソード（躁またはうつ）の再発までの時間が統計的に有意に長く、躁エピソードでHR=0.16、HR=0.35、うつ病エピソードでは、混合エピソードではそうではないが（ただし、この研究はパワー不足であった可能性があり、これらはポストホック分析である）（Szegedi et al. 2018）。
この文献に、長時間作用型注射剤（LAI）のRCTを追加すべきである。 アリピプラゾールデポの無作為化プラセボ対照52週間試験は、双極性1型疾患において有益な効果を示し、経口アリピプラゾールのエビデンスを反映し、主に躁エピソードで見られる任意の気分エピソードの再発のハザード比は0.45であった（Calamrese et al.2017) 。 また、リスペリドンLAIについても、18ヶ月と24ヶ月の2つの試験（Quiroz et al.2010、Vieta et al.2012）から、再発予防において、躁病、軽躁病、混合症状の複合リスク比が0.42となり、同様の効果が認められたが、うつ病再発のリスクは認められていない。 また，LAIと経口抗精神病薬の3つの試験をまとめたレビューでは，感度分析により急速交代型患者における有益性が示されたが，再発率に差はなかった（岸ら，2016）。
BDの再発予防における抗精神病薬単剤とリチウムの効果を比較した最初の試験では，あらゆる気分エピソードへの再発を対象にオランザピンとリチウムが比較された。 6～12週間のオープンラベル併用療法，4週間にわたる二重盲検漸減療法，48週間の二重盲検単剤療法が行われた。 その結果、主要アウトカムであるあらゆる気分エピソードによる入院について、オランザピンの優位性は認められなかった（Tohenら、2005年）。 2014年の三浦らによるメタアナリシスでは、BDの維持期に対する治療法の有効性と忍容性を検討するペアワイズメタアナリシスとネットワークメタアナリシスが実施されました。 ネットワークメタ解析は、一対一で比較する従来のメタ解析に見られる問題を説明し、ネットワーク内に共通の比較対象があることから、異なる介入策間の比較を可能にするものである。 33の試験がネットワーク分析に含まれ、17の化合物／組み合わせが検討された。 抗精神病薬としては、アリピプラゾール、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンLAIが検討されました。 その結果、アリピプラゾール、カルバマゼピン、イミプラミン、パリペリドンを除けば、すべての介入がプラセボよりも再発防止に有効であることがわかった。 ただし、アリピプラゾールに関するより新しい研究は含まれていないことに注意が必要である。 うつ病の再発予防にプラセボより効果があったのは、リチウムとクエチアピンのみであった。 エビデンスの質は様々であり、他のアウトカム（例えば、社会的機能）に加えて、リチウムに最も良いエビデンスが存在した。 このことから、著者らは、リチウムは維持療法の第一選択療法であり続けるべきだと結論づけた（Miura et al.2014）。 Taylorは、他のネットワークメタ解析で報告された急性期のエピソードに対する反応率に対して、再発予防に関するプラセボに対する効果の最良推定値が密接に関連しており（躁または混合エピソードの相関、r = – 0.91, p = 0.01） 、鬱エピソードについても同様の傾向が見られた（r = – 0.79, p = 0.06） (Taylor 2014) と指摘する（維持療法のメタアナリシスで目をひくのは、効果が急性期の治療に見られる程度と似ている点である）。 これは、統計的なアーティファクトとは対照的に、真の効果を示唆しており、また、急性期に有効な治療が予防にも有効である可能性を示唆している。 このことは、最近、同じ著者によるメタ分析で、リチウムが4週間以内の躁病への再発に急性効果を持つことが示され、裏付けられた（Taylor 2018）。
米国とEUでうつ病エピソードが主な双極1型疾患の人のうつ病再発予防に認可されているlamotrigineの既存のエビデンス（Goodwinら2004）を考えると、特に、うつ病エピソード後に発症するBDに対する抗精神病薬との効果を比較する価値はあると思われます。 Miura network meta-analysis（上）（Miura et al. 2014）では、lamotrigineのうつ病エピソード、再発・再燃に対する効果量は0.69（95％CI 0.5-0.94）であった。 抗精神病薬の比較値は、オランザピン0.8（95％CI 0.57-1.12）、ケチアピン0.48（95％CI 0.34-0.67）、リスペリドンLAI 1.32（95% CI 0.84-2.09）、リチウムは0.76（95% CI 0.61-0.93）であった。 実用的なレベルでは、ラモトリギンは抗精神病薬を含む他の維持療法によく追加され、文献への重要な貢献はCEQUEL試験（Geddes et al.2016）である。 この二重盲検プラセボ対照RCTでは、新規うつ病エピソードを有する人をラモトリギンまたはプラセボに登録し、12週および52週におけるうつ症状の軽減（QIDS-SR（Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report）により測定）（後者は統計的に有意で- 2.69, 95% CI – 4.89 to – 0.49]; p = 0.）を見出した。348>
初回エピソード後の躁病における抗精神病薬の唯一の維持試験として、クエチアピンとリチウムに症状が反応した初回エピソード躁病患者61名を募集し、クエチアピン（平均用量437.5 mg）またはリチウム（平均レベル0.6 mM）に無作為に割り付けた。） 混合モデル反復測定デザインを用いて、彼らは臨床的尺度（ヤング躁病評価尺度（YMRS）、簡易精神科評価尺度（BPRS）、臨床的グローバル印象）、および機能においてリチウムがケチアピンより優れていることを発見した（Berkら、2017年、Geddesら、2016年）。
維持療法における薬効に関する知識とBDの臨床像を組み合わせる試みとして、Popovicら（2012）は24週間以上の試験を分析し、予防効果対うつ（< 1）、対躁（> 1）に数値を与え、極性指数を割り振った。 例えば、アリピプラゾールは4.38、ラモトリギンは0.4である。 348>
効果については，最近のフィンランドの全国登録研究において，双極性障害者の平均約7年間の再入院を調査した結果，1.39となった。 その結果、リスペリドンLAI（HR、0.58）、ガバペンチン（HR、0.58）、ペルフェナジン長時間作用型注射剤（HR、0.60）、炭酸リチウム（HR、0.67）は精神科再入院リスクが最も低いことが判明した。 著者らは、各患者を自身のコントロールとして使用することで個人差を調整したものの、交絡因子の可能性を認めた（Lähteenvuo et al.2018; Popovic et al.2012; Berk et al.2017）。 統合失調症RCTの文献では、内服と比較して再発率に差がないことが示されているが（Kishimoto et al.）、BDに見られる服薬非遵守の程度（20～66％）を考えると、LAIの使用が示唆されていることは興味深い。 2014）。
リチウムの優位性は、約500人のBD患者の英国のプライマリケアデータベースを用いた自然科学的研究でも確認されており、著者らはオランザピン、クエチアピン、リチウム、バルプロ酸ナトリウム単剤の使用を検討した。 彼らは、他の向精神薬の追加または中止と定義される治療失敗について検討し、失敗までの期間がリチウムでは2.05年（95％CI 1.63-2.51）と最も長く、一方、クエチアピンでは0.76年（95％CI 0.64-0.84）、バルプロ酸では0.98年（95％ CI 0.84-1.18 ）、オランザピンは1.13年（95％ CI 1.00-1.31 ）でした (Hayes et al. 2016)。 著者らは、躁またはうつ病エピソードの影響を許容することはできないが、多くの交絡因子を制御することができた
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