SUMMARY OF CLINICALHISTORY:
患者は66歳の高血圧白人男性で、重度の虚血性心疾患に対して同所心臓移植を受けた既往があった。 免疫抑制療法はFK-506、イムラン、プレドニゾンで行われていた。 移植後1，2，6カ月目に心内膜生検を行ったが，拒絶反応は認められなかった． 移植後の経過は、サイトメガロウイルス（CMV）腸炎の再発により複雑化し、ガンシクロビルで治療した。 移植後9カ月目に食欲不振と体重減少で来院した。 腹部CT検査で回腸末端と十二指腸の円周方向の肥厚が認められた． 内視鏡生検で多形性B細胞リンパ腫を認め，骨髄生検ではリンパ腫は陰性であった． リツキサン抗CD20ポリクローナル抗体で治療し，FK-506を中止したところ，CTスキャンでリンパ腫は明らかに寛解した． 3ヶ月後，胸水貯留（細胞診，培養陰性）を含む心不全の臨床症状が出現し，移植機能が低下していることが判明した． 移植後11カ月と14カ月に心内膜生検を行ったところ，軽度から中等度の急性細胞性拒絶反応が認められた．
移植後15ヵ月目に、患者は3-4日前から倦怠感、食欲不振、腹痛を訴え、UTMBのSICUに入院した。 身体所見では，収縮期血圧60台，心拍数40台で発熱していた。 触診で右上腹部痛があった。 胆嚢の超音波検査では、壁の肥厚と胆嚢周囲液の貯留を認めた。 臨床所見は急性胆嚢炎による無菌状態であった。 同日23時，患者は脈拍がなく，チアノーゼを呈した． 心肺蘇生を開始し，挿管した． 24時間の蘇生と抗生物質の点滴の後、急性胆嚢炎を疑い腹腔鏡下胆嚢摘出術を施行した。 病理検査の結果、慢性胆嚢炎であり、血液および胆嚢の培養は陰性であった。 その後，入院中に心機能が悪化し，心電図では第2度心ブロック（Mobitz I），低電圧QRS，T波前方逆転が認められた． 心エコー図では駆出率が25〜30％であった。 大動脈内バルーンポンプによる間欠的な補助と加圧が必要であった． 心原性ショックと思われる急性腎不全（BUN60mg/dl，クレアチニン3.28mg/dl）発症． FK-506を再投与した。 右鎖骨下静脈にヒックマンカテーテルを留置し、長期間の静脈内投与を行い、心血管系の状態が安定した後、在宅ホスピスに退院となった。 3日後に死亡した。 死後約6時間後に限定剖検が行われた。
EXTERNAL EXAMINATION: 死体は66歳の発達した栄養状態の良い男性のものである。 四肢の末梢浮腫はない。 肩、左鼠径部、両腕に広範な斑点と出血がある。 右眼球結膜に出血を認める。
体内検査（胸腔）
右胸腔には700ccの黄色透明な液体がある。 左胸膜腔は密な線維性癒着により閉塞している。 心膜嚢は外科的変化と線維化を認める。 腹腔内には600ccの透明な麦わら色の液体がある。
心臓：患者は同所心臓移植後の状態であり、左右の心房、肺動脈および大動脈の外科的吻合部は無傷であり、特記すべき点はない。 移植心臓は肥大した球状で、重量は600gである（正常男性270-360gm）。 心膜は線維化し、心臓に癒着している。 心外膜脂肪は硬くびまん性である。 心筋の切片をTTCで染色し、急性壊死を確認するが、明瞭な病変は認められない。 残った心筋は赤褐色で、やや斑点状に見える。 心内膜は白色で、数カ所の点状出血を認める。 右心室には心内膜の厚くなった白い部分があり、以前の生検部位の可能性がある。 左心室の厚さは1.8cm（正常1-1.8cm）、右心室の厚さは0.3cm（正常0.25-0.3cm）である。 弁は正常であり、繊細な尖端と小葉をもつ。 卵円孔は閉鎖している。 冠状動脈循環は左優位である。 冠動脈には軽度の動脈硬化が認められ、プラークによる狭窄は最大で30％である。 右冠状動脈に閉塞性赤色血栓があり、その入口から2.5cm遠位で、その下に関連する動脈硬化性プラークはない。
大動脈：腹部大動脈に潰瘍化、石灰化プラークを伴う重度のアテローム性動脈硬化性変化がある。
肺：肺の合計重量は1950gm(正常男性820gm)である。 肺実質は暗赤色で、切開面からは泡状の液体が滲出している。 気管支は正常である。 食道には最大1.5cmの楕円形の潰瘍が数個あり、「打ち抜かれた」ように見える。 胃は肉眼的に正常であり、腫瘍や潰瘍の所見はない。 十二指腸のVater膨大部付近に2つの大きな潰瘍があり、縁が肥厚している。 これらは最大寸法が2.0-2.5cmである。 膵臓は正常な小葉の切断面を示す。 空腸壁内に直径2.6cmの硬い結節を認める。 回腸末端部に直径1.2cmの不規則な潰瘍を認める。 大腸には多数の憩室が認められる。 虫垂は存在し、特記すべきことはない。 肝臓は1930gmで（正常男性1400-1900gm）、暗色部と明色部が交互に並ぶ切断面を有し、慢性消炎性鬱血のナツメグパターンに類似している。 肉眼的には有意な線維化を認めない。 胆嚢は外科的に欠如している。 肝門部付近の手術部位の軟部組織に直径2.5cmの境界不明瞭な硬結があり、中心に膿性物質が認められる。
RETICULOENDOTHELIAL SYSTEM：脾臓はわずかに拡大し、重量は250gm（正常125-195gm）である。 脾臓は硬く、切断面には0.5x 0.4x 0.3 cmの楔状の淡い梗塞領域が認められる。 全身のリンパ節は肉眼的に異常なし。
腎臓：
右腎臓は150gm、左腎臓は140gm（正常125-170gm）である。 左腎皮質に直径1cmの白色の固い結節がある。 膀胱と尿管は正常である。 前立腺は肥大していない。
内分泌系：
副腎は正常な形態と位置である。 甲状腺は剖検の制限のため検査されていない。
ミクロスコピック記述
心臓と冠状動脈。 心筋内には、筋細胞が破壊され肉芽組織に置き換わっている部分が多くあります。 急性虚血性壊死を示す波状繊維の領域が数カ所見られる。 心筋間質にはリンパ球は見られず、急性細胞性拒絶反応は認められない。 ウイルス包接は認められない。 細動脈は正常である。 しかし、大きな心外膜冠動脈は、淡い青色染色の結合組織によって内膜が著しく同心円状に肥厚している。 内皮を覆うフィブリンの層が認められる。 右冠動脈は無閉塞性血栓を有し、線維芽細胞の浸潤は認めない。 血管の中膜と内膜に数個のリンパ球が認められる。 肺：肺胞内に中程度の量の蛋白性液体がある（浮腫）。 肺胞毛細血管は著明に混雑している。 散在するII型肺細胞は、好塩基性核内封入体を伴って拡大し、サイトメガロウイルス（CMV）の細胞病理効果を示している。
肝臓：類洞の拡張と肝細胞の萎縮を伴う中心小胞のうっ血が顕著である。
脾臓：凝固壊死域を認め、その周囲に出血を認める。
SOFT TISSUE AT PORTA HEPATIS：切片には、多数の好中球を伴う液状化壊死とその周囲の線維化（膿瘍）を伴う線維脂肪組織が認められる。 銀染色した切片には、カンジダ属に一致する多数の偽菌糸が認められる
ESOPHAGUS: 眼底にリンパ球と好中球の浸潤を伴う潰瘍が多数存在する。 粘膜下層にCMVの封入体を持つ細胞が多数見られる。
NODULE IN JEJUNUM：結節は異所性の膵臓組織からなり、慢性炎症と線維化が認められる。
DUODENUM: 数個の深い潰瘍を認め、慢性炎症（リンパ球）と潰瘍基部の線維芽細胞に多数のCMVインクルージョンが認められる。 リンパ腫は認めない。
腎臓：左腎臓の結節は、非晶質の壊死性の破片からなり、周囲に線維症と多数のヘモシデリンを含んだマクロファージが認められる。
臨床病理学的関連性：
この患者は重度の虚血性心疾患に対する心臓移植の18ヵ月後に死亡した。
剖検では移植片に重度の血管性拒絶反応が認められた。 この拒絶反応は血管炎，内皮炎，血栓を伴う動脈・細動脈のフィブリノイド壊死で特徴づけられる。 このような血管の変化のために、両心室内には様々な年齢の無数の虚血性壊死の病巣があった。 このため、肺と肝臓の慢性的な受動的うっ血を伴う重度の心機能不全に陥った。 低血圧と右上腹部痛の症状および徴候は、敗血症や急性胆嚢炎ではなく、肝臓の慢性的な受動的うっ血を伴う心不全によるものと思われた。 死因は急性血管性拒絶反応による心不全である
この拒絶反応の形態は、筋細胞がリンパ球に攻撃される急性細胞性拒絶反応とは異なる。 心内膜生検は急性細胞性拒絶反応を検出できるが、血管は採取されないので、急性血管性拒絶反応は検出できない。 このことは、この患者のグラフト機能の悪化と、生検による軽度の拒絶反応の出現との間の不一致を説明することができる。
移植後に免疫抑制剤を投与された患者には、感染性合併症が重なることがあります。 この患者には移植後の経過でCMVが問題となった。 剖検では、肺、食道、十二指腸、空腸、回腸、空腸内の異所性膵臓を含む播種性CMV感染が認められた。 剖検では、消化管内の他の場所にリンパ腫の証拠はなかった。 剖検で見つかった追加の感染症は、胆嚢摘出部のカンジダ感染であった。 この感染症は胆嚢摘出術後に始まったと思われるが、この見解は胆嚢摘出術の外科病理学的検査と培養の結果が陰性であったことに基づくものである。 また、病変の組織学的外観は、手術から死亡まで約3週間の間隔があったことと一致する。 腎臓に壊死性結節が認められたが、その原因は不明である。 肺血管には小さな末梢血栓が数カ所見られたが、おそらく死亡に大きな影響を与えることはなかったと思われる。 大腸の憩室症は偶発的な所見であった。
要約すると、この患者は心臓移植片の重症急性血管性拒絶反応による心不全で死亡した。 寄与因子として播種性CMV感染症が挙げられる。
BASIC SCIENCE QUESTION:
WHAT ARE THE IMMUNOLOGIC MECHANISMS OF VASCULAR REJECTION?
The most typical pattern of rejection in cardiac allograftsis acute cellular rejection, characterized by myocardial infiltration by lymphocytes; it is this pattern of cellular rejection that has assessed inendomyocardial biopsies (1). しかし、一部の患者では、移植片不全は、組織学的に内皮および血管壁の炎症によって特徴づけられ、最終的に移植片の動脈硬化を促進する血管性拒絶反応に起因することが次第に認識されるようになってきている。 このような拒絶反応は、急性細胞性拒絶反応がなくても起こる可能性があります(2)。 急性細胞性拒絶反応は心筋細胞上のアロ抗原に対するT細胞を介した攻撃と考えられているが、血管性拒絶反応は血管壁への免疫グロブリンや補体の沈着と関連しており、したがって血管壁構造に対する液性免疫の攻撃であると考えられている(2)。 血管拒絶反応の病態は不明であるが、HLA抗原に対するような抗ドナー抗体が関与していると考えられている(3)。 このことはII型過敏症のメカニズムを示唆している。 抗体がドナーの血管壁（内皮）抗原に結合すると、古典的経路によって補体が活性化されると考えられる。 補体の活性化は、膜攻撃複合体の形成による膜の溶解と、アナフィロトキシンのC3aおよびC5aによる炎症細胞（好中球）のリクルートメントにつながる。 CMV感染と抗内皮抗体の発症との関連性が報告されているのは興味深い(4)。 これらの著者らは抗内皮抗体と血管拒絶反応との関係を示していないが、そのような抗体は上記のような機序で血管障害を引き起こす可能性があると思われる。 このシナリオは、この患者の経過において重要であったかもしれない。
血管拒絶反応に体液性機序が関与することを示唆する証拠に加えて、剖検から得られた心臓移植の最近の研究では、心嚢および心筋内動脈の平滑筋細胞に対して向けられたT細胞仲介免疫攻撃を示唆する血管拒絶反応のパターンを明らかにした(5)。 血管拒絶反応を起こした患者の約半数で、血管壁にT細胞浸潤と免疫グロブリンおよび補体の沈着が確認された。 しかし、これらの沈着は他の報告で見られたような内膜ではなく、むしろ動脈の中膜に見られた。 これらの観察から、血管平滑筋細胞は、体液性免疫と細胞性免疫の両方の拒絶反応の標的である可能性が示唆された。 この研究では、血管炎の有無は心筋における細胞性拒絶反応の強さと相関しなかった。 心筋内生検における内側リンパ球性血管炎の証拠は、心外膜血管を含む可能性の高いびまん性血管病変を示しており、急性細胞拒絶反応がない場合でも免疫抑制を強化する必要があるかもしれないことを、著者らは示唆している。
まとめると、体液性および細胞性の両方のメカニズムが、心筋移植における血管拒否の明確なパターンに関与している可能性があるようである。
1. Billingham, ME etal. 心臓と肺の拒絶反応の診断における命名法の標準化のための作業定式化。 J Heart Transpl 9:587 (1990)
2. Hammond, EH etal. 血管性拒絶反応と移植片冠動脈疾患との関係． Journal of Heart and Lung Transplantation. 11:S111-9(1992).
3. McCarthy JF, et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary arterydisease（血管拒絶反応と移植冠動脈疾患との関係）. 移植片の拒絶反応と冠動脈疾患との関係． 細胞性ガロウイルス感染による心臓および腎臓移植患者における抗内皮細胞抗体の産生． 移植免疫 5:104-11 (1997)
5.