臨床報告
患者1
患者1は53歳男性、2例と3例の父親であった。 患者は満期産であった。 中学を卒業後、庭師、レンガ職人、クレーン職人などさまざまな仕事を経験し、短期間で解雇されることが多かった。 母親（79歳）は高血圧症、父親（80歳）はインスリン依存性糖尿病と脳梗塞を患っていた。 この患者には55歳の兄がおり、兄もまた糖尿病を患っていた。
臨床所見では，深い目，大きな耳，隆起した鼻など軽度の顔面異形が認められた（Fig. 1a）。 神経学的評価では，軽度の頭部振戦と姿勢性手指振戦がみられた。 核磁気共鳴法（NMR）により，脳室周囲白質肥大とcisterna magnaの肥大が確認された． 筋電図では手首の正中神経が両側から巻き込まれている． 患者はほとんど協力的でなく，かなり不安そうであった． また，しばしば自分自身を肯定的にとらえる傾向がみられた． 言葉遣いは単純であった。 DSM-IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition）による評価では、迫害妄想を伴う精神病性障害が記録されている。 高い攻撃性と行動制御の障害、そしてアルコール依存症もよく記録されていた。 総IQは87であり，言語性下位検査（Verbal IQ = 88,）とパフォーマンス性下位検査（Performance IQ = 88）の間に重要な相違はなかった． 注意力の欠如、短期記憶、学校と文化的経験によって獲得された知識の限られた資金が言語的下位検査によって記録された。 抽象的な思考や理解は非常に単純であり、言葉の関係や社会的知識を総合する能力は限られていた。 計算能力も論理演繹や抽象的推論と同様に非常に限られていた。
21q染色体欠損患者の臨床的特徴（a）、Gバンド核型（b）およびアレイCGHプロファイル（c）。 赤枠で示した21番染色体（b）は、元の核型に対して拡大したもの。 写真掲載を拒否された患者4の両親
患者2
患者2は患者1の長男であった。 帝王切開で正期産（体重2,900g）であった。 18ヵ月で歩行を開始し，14ヵ月で初めて理解できる単語を発音した。 3年間就学前教育を受け、7歳より小学校に入学した。 その後、知的障害者のための専門学校へ通う。
臨床所見では，額髪低位，前頭部脱毛，額隆起，小口蓋裂，隆鼻，前突症，大耳などの粗面を認めた（図1a）。 神経学的評価では、軽度の姿勢性手指の震えと、サッカード眼球運動の変化が認められた。 18歳時に行った磁気共鳴画像（MRI）では、軽度の脳室周囲白質高輝度とcisterna magnaの拡大が認められた。 筋電図は軽度の感覚運動軸索神経障害と自律神経失調を示した． 診察時，患者は十分な注意力と集中力を示した． ID診断のためのDSM-IV基準による評価では、強迫性強迫性障害の存在が記録された。 患者は、夜間に起こるむちゃ食いエピソードと強迫的な喫煙（60本/日）に言及した。 彼は十分に自律的であり、働くことができた。 グローバルIQは79（境界レベル）であり，言語的下位検査（Verbal IQ = 79）とパフォーマンス的下位検査（Performance IQ = 82）の間に矛盾はなかった． 理解力は良好であったが，数的推理は低く，語彙も乏しかった．
患者3
患者3は22歳の女性で、患者1の下の子である。 帝王切開で正期産（体重2,600g）であった。 生後1年半で初めて言葉を発した。 18歳時に軽度の知的障害があり，学校で専属の教師が必要なため初めて診断された。
臨床評価では，1例目，2例目と同様に，額髪が少なく，口蓋裂が小さく，鼻が高く，耳が大きく，口が大きく平坦な粗面を認めた（Fig. 1a）。 神経学的評価では、軽度の姿勢性手指の震えと正常なサッカード眼球運動が認められた。 視覚とBAEP（脳幹聴性誘発電位）誘発電位は正常であった。 聴力検査では，軽度の神経感覚低下症を認めた． 筋電図では，末梢神経障害は認められず，軽度の自律神経障害が認められた． MRIではmega cisterna magnaが検出された． 認知・行動評価において，患者は概ね協調的であった． しかし，会話中にしばしば早口で衝動的な返答をする傾向がみられた． DSM-IV基準による評価では、1、2例と同様に衝動性（強迫性購買障害）の存在が明らかになった。 認知機能評価では、境界線上のIQが78であり、言語性下位テストとパフォーマンス性下位テストの間に軽い矛盾があった（言語性IQ = 81、パフォーマンス性IQ = 76）。 弟の記録にあるように、彼女は理解力は高いが、数的推論の態度が低く、語彙も乏しかった。
患者4
患者4は16歳の女の子で、血縁関係のない健康な両親の娘であった。 出生時体重3,400g，体長50cmで，順調な妊娠経過の後，正期産で出生した。 母親は以前の妊娠中に自然流産していた。
臨床評価では，低いヘアラインや大きく広がった乳頭など，いくつかの異形性特徴を記録した。 小学校では，失読症や計算障害を伴う学習困難が指摘された。 視覚障害と診断され，フルスケールIQは正常範囲の下限（77）であり，言語スコア（IQ = 100）とパフォーマンススコア（IQ = 59）の間に有意な不一致があった。 神経心理学的評価では，自尊心の低さ，強い不安感，社会適応能力の低さが明らかになった． 大うつ病エピソード、不安と苦痛、行動の乱れもよく記録されていた。 視覚空間構成とグローバルな運動障害のため、筆記コミュニケーション能力が深く損なわれていた。 6歳から徐々に体重が増加し，15歳で原発性無月経を発症した。 13歳で初潮を迎え，父方の血統には思春期遅延の家族歴が報告された． GnRH刺激試験でLHとFSHの思春期反応（LHピーク12.7mU/ml，FSHピーク11mU/ml）を認め，エストラジオール（E2）濃度40pg/ml（正常思春期値＜3338＞15pg/ml）だったが，FSHとLHピークは視床下部-下垂体-性腺軸の機能未熟により年齢的に期待値より低値であった。 脳MRIでは、下垂体前葉、下垂体後葉ともに正常な信号を示し、下垂体茎も正常であった。 造影剤を用いたMRIでは、下垂体中央部に微小腺腫（35mm）の存在が強調された
患者5
患者5は6歳の少年で、血縁関係のない健康な両親の子であった。 父親は幼児期から小児期にかけての特発性焦点性てんかんに苦しんでおり、母親は健康であった。 出生時体重3,070g、出生時体長50cmで順調な妊娠生活を送っていた。 本症例には，神経学的評価，IQ88，肥満が正常なヘテロ接合性の双子の兄弟がいた。 生後2年目に表現言語の遅れが明らかになり，発話は非常に乏しく単純であった。 トイレトレーニング，衣服の着脱，食器の使用など身辺の自律性にも深い障害がみられた。 現年齢では、両側虹彩・脈絡膜コロボーマ、左眼のDuane症候群3型（図1a）、両手足の筋緊張低下、Movement Assessment Battery for Children (MABC) で確認した発達性協調運動障害（DCD）があり、スコアは5パーセンタイル以下であった。 IQはボーダーラインを呈し、専属教師のサポートが必要であった。 また、人間関係ゲームや言語表現へのアクセスにおいて積極性に欠け、語彙の少ない単純な発話が特徴的であった。 核磁気共鳴法（NMR）による機器検査では、脳梁、下垂体、大脳皮質の低形成と、第6脳神経の両側性のコース異常が認められた。
従来の核型分析および分子核型分析
罹患家族3名（患者1～3）では，核型分析およびアレイCGH分析により約10.6Mbの21q染色体間質欠損（chr21：21，754，822～32，380，347，hg38）を認め，他のゲノム異常は除外した（表1，図1bおよびc）． 患者4では、核型とアレイCGHの両方で、約14.5Mbに及ぶより大きな欠失が検出された（chr21：13,048,294-27,532,614、hg38；表1、図1b、およびc）。 この候補者では、他に重要な染色体再配列は見られず、親のGTGバンド核型は正常な染色体資産を示していた。 症例5では、アレイCGHにより2つのゲノム再配列が示された：arr 21q11.2q21.3 (14,000,146-27,785,985)x1 (Table 1, Fig. 1b and c) と、染色体16p11.2 (OMIM 613444) に典型的に見られる220KB欠失、 arr 16p11.2 (28,813,473-29,030,738)x1 であった。 親のGTGバンド核型は正常であり、array-CGH分析により、その子供には大きな21q欠失がde novoで出現していることが確認された。 一方、16番染色体上の再配列は母親とプロバンドのヘテロ接合体双生児にも検出された。 我々の症例の分子的・臨床的詳細は、ClinVarデータベース（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar）を参照した。 患者1～3（#SCV000239859）、患者4（#SCV000239860）、患者5（#SCV000239861）
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