Alai

Abstract

過去の妊娠率>50%のプログラムで、クリノン®8%（プロゲステロンゲル）の単日投与による黄体サポート有効性が43人の女性で検証されました。 結果は、体外受精と同時に50mgのプロゲステロンを投与された46名の女性で達成された結果および過去のデータと比較されました。 妊娠率（PR）は、体外受精を受けた約2週間後にヒト絨毛性ゴナドトロフィン（HCG）測定（トータルPR）、2〜4週間後に超音波検査（臨床PR）、出生数で評価されました。 他のプロゲステロン製剤の使用経験とクリノン8％の使用経験を比較した。 人口統計学的特性および体外受精の特性は、両併行投与群で同等であった。 総 PR、臨床 PR、生児出生率はクリノンと i.m. プロゲステロン同時投与群で同等であった：それぞれ 31 (72.1%) 対 34 (73.9%); 26 (60.5%) 対 28 (60.9%); 23 (53.5%) 対 23 (50%). また、臨床PRや生児出生率も生殖補助医療学会に報告された前回のデータと同様であった。 クリノン8%の全体的な受容性は良好であった。 i.m.注射の経験がある被験者では、ほとんどの患者（69.2%）が、ジェルはi.m.注射よりも使いやすく、痛みが少なく（76.9%）、時間がかからない（61.5%）ことに同意していた。 結論として、クリノン8％は、痛みを伴う点滴注射を避ける効果的な黄体サポートの選択肢を提供するため、評価できる改善を提供するものである。 しかし、このサポートが投与されなければならない最適な形態は、依然として議論の種である。 多くのヨーロッパのプログラムは、膣ルートが子宮内膜受容性のプライミング（Bourgainら、1990）およびドナー卵（Devroeyら、1989）および通常のIVFサイクルにおける妊娠の準備および維持に少なくとも膣注射と同じくらい有効であることが示された後に、膣プロゲステロンに置き換えています（Smitzら、1993）。

経口プロゲステロンは、膣経路の知見とは対照的に、黄体期に通常見られる子宮内膜の変化を誘発し（Bourgainら、1990）、IVFサイクルの黄体期に適切なサポートを提供するには不適当であった（Licciardiら、1999）。 大量の経口プロゲステロンでさえ見られる適切な子宮内膜効果の欠如は、<10％のバイオアベイラビリティの原因である肝初回通過中のプロゲステロン代謝の高い割合に関連している（Nahoulら、1987、1993）。 したがって、経口プロゲステロンは体外受精における黄体サポートのための許容できる選択肢ではない。

有望な結果にもかかわらず、アメリカの臨床家は、体外受精診療で膣プロゲステロンを使用することに消極的であることは有名である。 これは、膣プロゲステロンが、米国のいくつかのグループによって報告された高い妊娠率（PR）を保証するのに十分な血漿プロゲステロン濃度を提供しないかもしれないという懸念によるところが大きい（疾病管理センター、1998；ガードナーおよびレーン、1998）。 膣座薬を使用したチームによって報告された血漿プロゲステロンの低濃度は、これらの懸念を煽った（Schmidtら、1989）。 膣用に適切に設計された医薬品がないことも、膣投与の使用を制限してきた要因である。 実際、初期の膣式製剤で有望な結果が得られたにもかかわらず、米国における体外受精プログラムでは、プロゲステロンの膣式使用はわずかなものにとどまっている（Simonら、1986；Sauerら、1987；Schmidtら、1989；Steingoldら、1989）。

現在、制御および徐放性膣プロゲステロンゲル、Crinone® 8％（Serono Laboratories, Randolph, MA, USA）が利用可能で、プロゲステロンを膣に送達する医薬品レベルの製品が存在します。 この製品は、生殖補助医療（ART）におけるプロゲステロン補充剤として、米国食品医薬品局（FDA）および英国医薬品規制庁（MCA）を含む欧州の各機関から正式に承認されています。 FDAによる承認は、卵巣によるプロゲステロンの内因性産生が完全にない場合であっても、製品の有効性が実証されたことに基づいていた（Gibbonsら、1998年；Jobanputraら、1999年）。 本試験では、持続性プロゲステロン膣ゲル、クリノン8％の黄体サポートのための1日1回の投与の有効性が、継続的（>20週）妊娠率が日常的に50％を超える非常に成功したIVFプログラムにおいて試験された。

材料と方法

患者選択

試験参加は、15ヶ月間（1997年7月から1998年10月まで）にコロラド生殖医療センターでIVFを受けている女性に提供された。 現実的な理由から、研究への参加はプログラムの地理的近辺に住んでいる女性に限られた。 機能性子宮出血の既往、現在の泌尿器系疾患、プロゲステロンを含む製品へのアレルギー反応の既往がある患者は、研究への参加資格はありませんでした。 さらに、患者は体外受精の治療サイクル中にプロゲステロンまたは他のプロゲスチンを含む製品を使用することは許可されませんでした。 患者は1回の試験治療サイクルしか受けることができません。 従って、以前に登録された患者は、その後の体外受精サイクルにおいて試験への参加から除外されることになります。 すべての患者は、起こりうるリスクについて適切に説明された後、書面による同意を得ました。 研究プロトコルとインフォームド・コンセントは、独立した施設審査委員会（IRB）によって審査・承認されました。 (i)1997年10月から登録された46人の連続したIVF患者を識別することによって得られた対照患者群、同様の対象基準を満たし、i.m.プロゲステロン（50mg/日）から黄体サポートを受けた患者、および(ii) 生殖補助医療学会（SART）に1996年に報告した過去のIVFデータ（CDC、1998）、すなわち、。3705>

研究デザイン

これは、膣プロゲステロンゲル、クリノン8％の有効性と忍容性を評価するために設計されたオープンラベル試験であった。 クリノン8％を投与する被験者グループ（n = 43）が募集され、その結果が2つの対照グループの結果と比較されました。 1つの比較群は、体外受精を同時に受けているが、プロゲステロンの静脈注射（50mg/日）による黄体サポートを受けている同規模の女性サンプル（n＝46）からなり、もう1つはSART（CDC、1998）に報告された1996年の過去データに基づくものであった。

刺激プロトコル

試験参加者は、黄体期のゴナドトロフィン放出ホルモン（GnRH）作動薬のダウンレギュレーションを含む標準化プロトコルにしたがって卵巣刺激を受けた。 このプロトコールに従って、ロイプロリド酢酸塩（ルプロン®、TAP社、イリノイ州デアフィールド、米国）0.5mgを毎日s.c.注射で投与し、黄体期に開始されました。 この投与は，エストラジオール濃度と超音波検査で確認される卵巣抑制が達成されるまで続けられた。 卵巣刺激開始とともに投与量を1/2に減らし、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン（HCG）投与まで継続した。 卵巣刺激はヒト閉経期ゴナドトロフィン（HMG）またはリコンビナントFSHを用いて開始された。 典型的な開始用量は、HMGに対する過去の反応および/または基礎FSH値に基づいて、225から450IU/日を5日間とした。 さらなる投与量の調整は、先に述べたように、超音波所見および血漿ホルモン濃度に基づいて行われた（Schoolcraftら、1991；Meldrum、1992、1996）。 簡単に言うと、少なくとも2つの卵胞の直径が18mm以上になったとき、10,000 IUのHCG（Profasi®；Serono Laboratories, Inc. 卵子採取はHCG投与後35〜36時間後に行った。

反応不良と判定された患者の10％未満に、「マイクロフレア」として知られる別の排卵刺激療法を行った（Schoolcraftら、1997）。 この治療法は、2〜4週間の経口避妊薬使用の後、周期3日目から1日2回s.c.注射で0.02mgのリュープロリド酢酸塩を投与するものであった。 周期5日目に、酢酸リュープロリドを継続しながら、HMGまたは遺伝子組み換えFSHによる治療を600IU/日の用量で開始した。 マイクロフレアプロトコルの残りの部分は、我々の診療所で日常的に使用されている標準プロトコルのものと同様であった。 3705>

黄体サポート

黄体サポートは、膣ゲルまたは静脈注射のどちらで行われたかにかかわらず、卵子採取の2日後に開始された。 膣内プロゲステロンゲルの研究グループでは、体外受精サイクルを受けている43人の女性がクリノン8％を1日1回投与した。 いずれの場合も、黄体サポートは妊娠検査が行われるまで、また妊娠した場合は12週間まで続けられた。 3705>

妊娠状態の判定

妊娠状態は、胚移植後約2週間の血清β-HCG濃度（全PR）、2〜4週間後の超音波検査（臨床PR）、および生児数のカウントによって判定された。 生化学的妊娠は、臨床的妊娠に発展しなかったβ-HCG値>5mIU/mlと定義した。 総妊娠消耗は、生児に至らなかった陽性妊娠の数（総PR）と定義された。 すべてのPRデータは、胚移植の数を参照して評価された。本研究は、胚移植に影響を与える可能性のある2つの黄体支持の形態を比較するように設計されているからである。 被験者は、クリノン8%の使用に関する全体的な経験について、投与の難しさ、面倒さ、痛みの有無、性交への干渉の度合いについて順位をつけるよう求められた。 これらの要素について、1（非常に）～7（全く）の尺度で被験者のクリノン8％使用の全体的な経験を評価した。 さらに、以前に他の製剤を使用したことのある被験者には、クリノン8%の使用経験と注射や座薬で投与されるプロゲステロンの使用経験について、使いやすい、痛みが少ない、投与に時間がかからない、好ましい方法という順位をつけてもらいました。 1（強くそう思う）から7（強くそう思わない）の尺度で、各被験者のクリノン8％使用経験が、治療のこれらの側面について、以前に使用された他のプロゲステロン製剤とどのように比較されたかを評価した。

統計解析

この研究は、経口プロゲステロンとクリノン8％の同等性を判断するようにデザインされていなかったが、記述分析として統計テストが行われた。 3705>

体外受精患者の3群は、両側比較ではスチューデントのt検定またはフィッシャーの正確検定、片側比較ではウィルコクソンの順位和検定を用いて比較されました。 3705>

Results

試験群および同時対照群の患者および治療特性を表Iにまとめた。 すべての患者の人口統計学的パラメータは、IVF患者の両群で類似していた。 IVFの特性については、両群間に臨床的に有意な差はなかったが、過去のIVFの試行回数はクリノン群で統計的に有意に多く（P < 0.001）、ゴナドトロフィン刺激の日数もわずかに多かった（P = 0.027 ）。 ベースラインの卵胞期初期のFSH濃度は、クリノン群とi.m.プロゲステロン群でそれぞれ7.9 ± 2.4 と 8.3 ± 2.8 mIU/mlと同程度であった。 クリノンを投与された女性で達成された全妊娠率（生化学的）は、i.m.投与群（73.9%）と同様であった（NS）。 2つの体外受精同時実施群における臨床的妊娠率および生児出生率、およびSARTに報告された履歴データを表IIに示す。 臨床妊娠率はクリノン投与群60.5％（26/43）対 i.m. IVF投与群60.9％（28/46）、出産率は53.5％（23/43）対50％（23/46）とそれぞれ同程度であった。 クリノン投与群の出産率（53.5％）は、SARTに報告された若い2つの年齢層における過去の結果（6769歳未満の女性：57.7％、35-39歳の女性：51.7％）とほぼ同じであった。 平均年齢36.2±4.5歳のクリノン8%群とSARTに報告された同程度の年齢層を比較すると、実際に成績が向上する傾向が示唆された（クリノンと過去のデータでそれぞれ53.5%対51.7%）

生化学妊娠の割合（n）と全妊娠廃棄率（n）もクリノンと同時に投与された薬物のコントロールで同様であった。

全体として、体外受精における黄体支援のために毎日使用されるクリノン8%の受容性は良好でした（表IIIを参照）。 アンケートに回答した43人の女性のうち、55.8%はゲルの投与に困難を感じなかった。 アンケートに回答した女性の46.5％が、ジェルは性交の妨げに全くならなかった。

アンケートに回答した、以前に静脈注射を使用していた女性のほとんどが、ジェルは使いやすく（9/13、69.2%）、痛みが少なく（10/13、76.9%）、時間がかからない（8/13、61.5%）ことに同意している。 さらに、これらの女性の大多数（10/13；76.9％）は、静脈注射よりも膣ゲルによる治療を好むことに強く同意した。

このアンケートに回答した、以前にプロゲステロン坐剤を使用したことがある女性は、ゲルはより使いやすいということに同意した（13/18；72.2％）、痛みが少ない（9/18；50％）、時間がかからない（11/18；61.1％）であった。 さらに、これらの女性の大多数（15/18、83.3％）は、座薬と比較して膣ゲルによる治療を好むことに同意しました。

考察

クリノン8％による黄体サポートを使用した場合、本研究で得られた妊娠率は、過去数年間に我々の施設で日常的に達成されている結果（CDC、1998）と同等であった。 クリノン8%の投与を受けた43名の女性において、胚移植あたりの総PR、臨床PR、生児率はそれぞれ72.1、60.5、53.5%であった。 現在の比較のために、私たちのセンターで体外受精を受けた46人の連続した女性で、同じ期間にi.m.プロゲステロンから黄体サポートを受けた女性の結果を調べました。 膣式および i.m. プロゲステロンを投与された女性（コントロール）の IVF 特性に臨床的な有意差は認められませ んでした。 クリノン投与群では、体外受精の平均試行回数と治療期間が長く、クリノン投与群の体外受精の成績に影響を与える可能性のある2つの所見がみられました。 i.m.投与群では、胚移植あたりの総PR、臨床PR、生児率は、それぞれ73.9、60.9、50％であり、クリノン投与群では、胚移植あたりの総PR、臨床PR、生児率は、それぞれ50％であった。 これらの値は、SARTに報告された過去の体外受精のデータ（CDC, 1998）と同様であった。 <35歳および35歳から39歳の女性群では、1996年に達成されたライブバースレートは、胚移植あたりそれぞれ57.7％と51.7％であった。 この研究の目的は、2つの異なる黄体支持の方法を比較することであったので、すべての結果を胚移植の回数に換算することが賢明であると思われた。 我々の知見に基づき、膣プロゲステロンゲルからの黄体サポートは、50％を超える継続的な妊娠率を有するIVFプログラムにおいてさえ、経口プロゲステロンと同様に有効であると結論づけることは妥当であろう。 体外受精（IVF）サイクルでは通常、多数の機能性黄体（corpora lutea）が存在するため、内因性のプロゲステロンの産生および循環濃度は通常、月経周期所見を上回る。 しかし、プロゲステロン産生量が多いにもかかわらず、メタアナリシスでは、黄体サポートがGnRH-アゴニストを使用したIVFサイクルの結果を改善することが確認されています（Solimanら、1994）。 このメタ分析では、黄体サポートがHCGの反復投与または外因性プロゲステロンで行われた場合に、妊娠率の向上が認められました。 したがって、内因性プロゲステロンの大量生産の存在下で外因性プロゲステロンの特定の役割を評価することは本質的に困難であるため、内因性プロゲステロンを完全に奪われた女性で、新しい制御および持続性放出膣ゲル（クリノン8％）の有効性が試験された。 早発性卵巣不全の女性で子宮内膜の受容性が得られたことは、この放出制御型製剤による黄体サポートの有効性を示す最良のエビデンスと考えられた。 ドナー卵子体外受精レシピエントにおいて、8％プロゲステロンゲルの1日2回（Gibbonsら、1998）および1日1回投与（Jobanputraら、1999）は、確実に、黄体支持が静脈注射によって提供されたときに見られたのと同様の相内膜生検および妊娠率をもたらした。 しかし、腟式ゲルによる黄体支持を行った場合、通常の体外受精サイクルの結果や患者の受容性を調査することが重要であった。 腟式ゲルによる黄体サポートが開始された43人の女性全員が、不妊治療サイクル全体を通じて、最初に処方されたレジメンを継続した。 3705>

膣プロゲステロンゲルによる黄体サポートを評価するこの試験の強みは、この試験を実施したIVFプログラムで定期的に達成された高い妊娠率にあります。

腟式プロゲステロンゲルで得られた結果は、同じ期間に体外受精を受けた46人の女性からなる比較可能なサイズのグループで見られた結果と比較されました。 女性は無作為にプロゲステロンの経口投与と膣投与のいずれかに割り付けられたわけではありませんが、対照群は任意に構成されました。 対照群は、主に地理的な理由で膣式プロゲステロンの研究に含まれず、研究プロトコルで必要とされる複数の評価が不可能であったが、他のすべての参加基準を満たした46人のIVF患者で構成された。

膣式プロゲステロンゲル投与のために選ばれた投与計画は、妊娠検査が行われるまで1日1回クリノン8%を適用した。 この治療法は、妊娠した場合、合計12週間まで続けられた。 1日1回のレジメンを選択したのは、ドナー卵の体外受精モデルで、1日2回と1日1回のクリノン8％レジメンの組織所見と妊娠率が同等であることを示した証拠に基づいている（Jobanputraら、1999）

クリノンを1日1回投与することの便利さは明らかであるはずである。 さらに、比較的少量のプロゲステロン（90mg/日）が効率的な黄体サポートを提供できるという事実は、プロゲステロンの膣投与を特徴づける膣から子宮への直接輸送の結果である（Milesら、1994；de Zieglerら、1995；Bullettiら、1997；Fanchinら、1997）。 制御された徐放性ゲルは、送達が時間と共に提供されるので、膣投与経路に固有のこの特性を最適化する（Bullettiら、1997年）。 膣投与されたプロゲステロンの膣から子宮への直接輸送、すなわち「第一子宮通過効果」の1つの重要な実用的帰結は、血漿プロゲステロンの測定が役に立たないことである。 子宮への直接輸送のため、末梢濃度が低くても、プロゲステロンの適切な子宮への含浸が達成される（Cicinelliら、2000）。

我々の結果は、妊娠初期を含むIVFにおける黄体サポートが、制御された徐放性プロゲステロンゲル、クリノン8%の1日1回の投与により効果的に提供できることを示すものだ。 副作用が少ないため、痛みを伴い、無菌性膿瘍などの合併症を伴う毎日の静脈注射よりも、より多くの患者さんに受け入れていただける方法です。 歴史的に、このプログラムでは50％を超える妊娠率がよく達成され、膣プロゲステロンによる黄体サポートが提供されても変わらなかったという事実は、この製品の有効性を裏付けるものである。 私たちの高い妊娠率は、さまざまな要因に加え、細部への細心の注意を払うことによってもたらされています。 特に、使用する培地の品質（Gardner and Schoolcraft, 1999）、超音波ガイド下での非外傷性胚移植の技術（Schoolcraft et al, 1999）、反応不良者に対する選択的刺激プロトコルの使用（Schoolcraft et al, 1997）。結論として、我々のデータは、新しい制御および徐放性膣ゲルから送達されるプロゲステロンが、黄体サポートを提供する際に毎日の静脈内投与プロゲステロンと同様に有効であるように見えることを示し、したがって、他の膣プロゲステロン製剤による痛みを伴う注射または毎日の複数回の投与を不要にする。