はじめに
Micrographia is common in Parkinson’s disease (PD) and may prior to other symptoms (1, 2).The micrographia is a common typing of the parkinson’s disease (PD) is in progressive micrographia. Kinnear Wilson(3)は、複数回の繰り返しで文字の大きさが同じ程度に小さくなる一貫性細字症と、文字の大きさが減少する進行性細字症（PMG）に分類することを提唱した。 この区別を強調する論文はその後少数になったが（4）、最近のある研究では、パーキンソン病の2種類の細字症は、機能的MRIスキャンで運動系の活性化の異なるパターンを示すことが示唆された（5）。
徐変の要素-緩慢、動作範囲の減少、リズム感の喪失、反復動作の減少-がPDの手書き困難に寄与すると考えられる。 しかし，この関係は一筋縄ではいかず，検出可能な徐脈がなくても微小書字症が見られることがある（6）。 典型的なブラジキネジアの運動低下は、PMGの低下と類似しているのかもしれない。 一方、小刻み運動は、核上性麻痺にみられるような純粋な運動機能低下と考えられる(7)。 このため、書字の縮小を確認するためには、病前の書字を観察する必要がある。 この限界を克服するために、Kimら(8)は、年齢と性をマッチさせた対照群から得られた書字の平均サイズとの比較に基づく方法を提案した。 この方法で分類すると、一部のPD患者は一貫した、また進行性の筆記障害を持つことがわかった(5)。
コンピュータグラフィック・タブレットにより、筆圧だけでなく、手書き文字の次元的、運動学的特徴を調査することができる。 この技術により、PD患者を疾患経過の初期段階で特定し、その進行を監視することができる（9、10）。 PDではストロークの大きさ、速度、ピーク加速度が障害されること（11、12）、運動学的特徴は大きさよりも早期PDの検出に対して感度が高いこと（13）が示されている。
また、進行性の小筆記は書く課題によって異なることが明らかにされている（4、8、14）。 コンピュータを使った方法で連続した筆記ストロークを調べたある研究では、大きさの変化は見られなかったが、PDではストローク時間の増加が見られた(15)。 Van Gemmertら(11)は、より高度なデジタルタブレットを用いて、ストロークサイズは減少し、ストローク時間は変化しないことを見出した。
一貫した小筆の定義はやや問題があるため、我々は代わりにPMGの有無に焦点を当てることにした。 PMGを決定するためにコントロールレターサイズの標準偏差に依存していた以前の研究とは異なり、我々は絶対的な定義を選択した。 これは、Kinnear Wilsonの「微小図形とは文字の大きさが明らかに減少したものである」という原則を尊重し、目視で容易に識別できる最小の手書き文字の変化に基づいて、10％の減少を選択しました（3）。 先行研究により、健常者のフリーフロー手書き文字の大きさには大きなばらつきがあることが示されています(16)。 このばらつきは、年齢、教育レベル、母国語などの多くの要因に左右されます。 PDのPMGを識別するために対照群の標準偏差を使用することの固有の欠点は、研究間の比較可能性が欠如していることである。 参加者の言語能力および人口統計学的特性が類似している場合には、このことはあまり重要ではありませんが、多文化コホート、特に筆記文化間の比較をする場合には、この限界は大きくなります。 本研究の前提は、PMGはparkinsonian dysgraphiaの重要な側面であり、運動学的所見によってこの筆記障害を持つPD患者と持たないPD患者を区別する必要があるということである。 さらに、PMGとパーキンソン病性徐脈の運動低下は密接に関連した運動現象であると仮定した。
材料と方法
参加者
過去10年以内にPDと診断された24名の患者がMonash Medical Centerの運動障害クリニックから集められ、そのうちの2名が参加した。 全員がQueen Square Brain Bankの特発性PDの基準（17）に従っていた。 幻視、頻繁な転倒、認知障害、施設介護の必要性など、進行した疾患の臨床的マイルストーンが存在する場合は除外基準とした（18）。 運動機能は、統一パーキンソン病評価尺度パートIII（UPDRS-III）（19）を用いて、神経科医が実際的に定義されたオフ状態（抗パーキンソン病薬を少なくとも12時間以上差し控えた状態）で採点した。 利き手である上肢の指のタッピング、手の動き、前屈・後屈のサブスコアにより、筆記手のブラジキネジアの程度を測定した。 年齢をマッチさせた24名の健常対照者を、様々な退職者村から募集した。 全参加者の人口統計学的詳細は表1の通りである。 本研究は、人体実験に関するヘルシンキ宣言（2004年改訂版）に従って実施され、Monash HealthおよびRMIT大学の人体研究倫理委員会の承認を得た。 本研究の参加者は全員、データ収録前に書面によるインフォームドコンセントを行った。
Table 1. デモグラフィックおよび臨床情報、PD患者とコントロール。
Experimental Methods
実験にはデジタルタブレット（Wacom Intuos Pro-Large）が使用されました。 タブレットは、その表面のx-y座標とインクペンの筆圧をサンプリングレート133Hzで取り込み、タイムスタンプを記録した。 このデバイスは、以前の研究で参加者がA3サイズと従来のペンと紙の感覚を好んだというフィードバックに基づいて選択されたものである。 文字はタブレットに貼り付けた紙に書いた。 タブレットの位置は、調節可能な机の前に座った参加者ごとに調節された。
手書きタスク
参加者は、eという文字を繰り返し書き、各文字の終わりでペンアップするよう指示されました（図1参照）。 20回を超えたら、研究者は書くのをやめるように指示を出した。 同様のプロトコルは、以前にも小筆書きの研究に用いられている(8, 15, 20)
Figure 1. 進行性小文字症患者の文字eの配列、最初と最後の5文字の選択を示す。
パラメータの計算
筆記データは、タイムスタンプ（t）、x、y、ペン先圧力（p）の4列で構成されていた。 これをまず、ペン先圧力データから得られるペンアップとペンダウンをもとに、個々の文字を識別するためのセグメンテーションを行った。 長さ<5mmのセグメントはノイズと判断し、無視した。
文字の大きさは、2つの方法で計算した。 四角形文字面積は、これまでの漢字の研究(5, 14)で採用されていた。 一方、ローマ字のeは一筆書きで丸みを帯びた形をしているが、漢字は複数の筆画からなる四角い形をしているという二つの文字の違いから、我々は各文字の筆画長（Si）を文字の大きさの主要な尺度として算出した（21）。 筆跡の長さはユークリッド距離に基づき、mはペンが表面に触れてから離れるまでに得られた点の数、iは文字の総数を示す（図1）：
各参加者が書いた最初と最後の5文字セットのe文字を比較した（図1参照）。 平均文字ストローク長が>10%減少したPD被験者はPD_pmg、その他はPD_oとラベル付けした。 個人の手書き文字の大きさの相対的な変化を測定することで、参加者間のばらつきが結果に影響を与えないようにした。 一貫性細字症は、Kimら(8)が提案したように、平均文字サイズが対照の2標準偏差以下と定義した。
運動学的特徴の選択は、既報に基づくものであった。 速度とペン先圧に加えて、x方向とy方向の加速度を算出した(22, 23)。 パイロット・スタディを実施したところ、ペン先圧力は<3サンプル、つまり<5%に相当するところで落ち着くことが確認された。 ワコムのデジタルタブレットで記録されたペン先圧力は単位がないため、ニュートン（N）で等価な力を得るためにデバイスを較正した。 各参加者の正規化されたペン先圧力は、式(PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin)を使用して計算され、ここでPmaxとPminはすべての参加者で記録された最高および最低ペン先圧力、PAvgは個人の平均圧力です。
体重とペン先圧力レベルの間に線形の相関が認められました (24)
機能の全リストは表2に記載されています。 各特徴について、5つの電子文字の初期および最終セットの平均値が得られた。
Statistical Analysis
独立標本t検定、両側カイ二乗検定、Mann Whitney U検定が、様々な人口統計学的特徴を比較するために実施された。 Shapiro-Wilk検定に基づき、ノンパラメトリックWilcoxon符号付順位検定を行い、各群についてサイズと他の運動学的特徴に関する初期値と最終値の差を個別に分析した。 3群は、無分布のKruskal-Wallisとポストホックテストを用いて比較された（25）。 UPDRS-IIIスコアと運動学的特徴の関係を調べるために、スピアマンの順位相関係数分析を行った。
この研究をデザインするにあたり、各群24名のサンプルサイズは、オンラインのパワーとサンプルサイズ計算機を用いて行ったパワー計算によって決定した（26）。
結果
24人のPD被験者のうち16人は、最初の文字と最後の文字の間のストローク長が10％減少したことによりPD_pmgと分類された。 対照群4名もPMGの定義に合致したが、彼らの運動学的測定値は残りの対照群とほとんど差がなく、統計的有意差も認められなかった。 人口統計学的特徴の統計解析では、PD_pmg群とPD_o群の間に有意な差は認められなかった（表3）
Table 3. PD_pmg群とPD_o群の人口統計学的特徴。
ストローク長別に見ると、24人中4人のPD参加者に一貫性細描が認められたが、このうち3人にはPMGも認められ、純粋な一貫性細描は1例のみであった。
表4は、eという文字の最初と最後の5回の繰り返しについて、サイズ、面積、水平・垂直方向の振幅、ペン先圧力、運動学的特徴の中央値、効果量r、p値を示したもので、表5では表4で見られた傾向をまとめている。 PD_pmg群では、文字面積だけでなく筆圧も初期から最終のeシリーズまで減少し、大きな効果量（r = 0.62）を示した（27、28）。 垂直方向の振幅は3群とも課題時間中に減少し（p < 0.05）、この効果はPMGを持つPD被験者で最も有意であった（p < 0.001）。 中央値水平振幅はPDで保存され、対照では実際に増加した。 PD_o群と対照群では、X方向のペンの速度と加速度について、初期から最終系列まで有意な増加（p < 0.05）を示し、その効果量は中程度から大きいものであった。 しかし、PD_pmg群では、これらの運動学的特徴について、課題間で有意な差は見られなかった。 PD_o群と対照群ではペン先圧力に有意な変化はなかったが、PD_pmg群では運動を通してペン先圧力を維持することができなかった
Table 4. PD群と対照群の手書き文字の運動学的および寸法的特徴を、群中央値、効果量、正確な両側Wilcoxon符号順位検定によるp値で示す。
表5. グループの傾向、初期対最終文字。
3グループ独立標本間の差を検証するために、ポストホックテストを用いたKruskal-Wallisがシリーズに対して実行された。 PD_pmgとPD_oの間には有意差はなかったが、PD_pmgとコントロールはペン先圧（p > 0.5）を除くすべての運動学的特徴で有意差（p < 0.05, Bonferroni補正を用いて補正）を示した。 PD_oと対照群では、速度s（p=0.064）を除くすべての特徴量に有意差が認められた。 Spearman rho値はPD被験者のUPDRS-IIIスコアと運動学的特徴の間に有意な相関を示さなかった。
考察
手書きは指、手首、腕の協調運動を必要とする学習運動技能である。 手書きはPDの初期に障害されることがあり，習慣的動作の計画と実行に対する大脳基底核疾患の影響を分析するための良いモデルである。 草書体では、親指、人差し指、中指の主な役割は垂直方向のペンストロークであり、手首の屈曲と伸展によって小さな横方向の動きが生じる(2)。 筆跡が筆記面を左から右に進むにつれて、手首と肘の関与が増加します(22)。 このような筋の異なる活性化パターンが、通常の直線的な筆記に漸進的な変化をもたらす。 私たちの対照群では、文字の全体的な大きさと面積は維持されていた。水平方向の振幅は行を越えて増加し、垂直方向の振幅は、おそらく指の動きを制御する小さな筋肉の疲労のため、減少した。 また、筆記速度は水平方向には増加したが、垂直方向には増加しなかった(29)。 また，最初の文字列から最後の文字列まで，垂直方向にはどの群でも有意な運動学的変化は見られなかった． その差は水平方向にあった。 対照群、PD_o群ともに、x軸方向の筆記速度と加速度が増加した。 これはおそらく、左から右へ書くときに手首と肘の動きがますます重要になり、筋肉の活性化が変化したことを反映していると思われる。 これらの増加は、PMGを示した67％のPD患者には認められなかった。
PDの「ブラディキネジア」は、行動の開始と実行およびそれを持続する能力の複雑な障害の略記法である（30）。 運動が始まらないアキネジアや運動不足を示すハイポキネジアは、反復運動が小さくなったり遅くなったりするsequence effectと同様に、bradykinesiaに関連している（31, 32）。 この結果を詳細に検討すると、bradykinesiaとPMGの関係性がより明らかになる。 PMGでは、筆記サイズの減少に伴い、垂直方向の振幅が通常通り減少した。 このグループでは、左から右への筆記による加速度の正常な水平運動学的増大が失われていたが、速度は低下していなかった。 筆圧測定から、PMGでは筆記面に垂直な方向の筆圧も損なわれていることがわかった。 対照群とPD_o群では、筆記課題中、筆圧が維持されていた。 PD_pmgの被験者では、最初の文字列と最後の文字列の間で筆圧の有意な減少が見られた（図2C）。 加速度と筆圧の測定値を合わせると、PMGは持続的な正味の力の弱さを反映していることが示唆された。 A）筆記長（mm）、（B）速度（mm/sec）、（C）正規化したペン先圧力（95%信頼区間のエラーバー付き）を示すグラフ。 ***PMGにおける筆記振幅と筆圧の低下は，一般的な徐脈のシーケンス効果に酷似しているが，全体のオフ状態のパーキンソン運動障害や利き腕のUPDRS-III徐脈得点との有意な相関は見いだせなかった。 これらのスコアは、PMGの有無にかかわらず、パーキンソン病患者において同様であった。 その理由のひとつは、書字障害と運動失調は関連しているが、課題に関連した基本的な違いがあるためであると考えられる。 Wuら（5）が報告したFunctional MR画像では，基底核の運動回路の機能障害に加えて，PMGはrostral supplementary motor area，rostral cingulate and motor area，cerebellum 間の断絶に関連していることが示唆された。
ストローク長に基づいて，24名のPD患者のうち4名がコントロール値の2標準偏差以下になり，キムら（8）の提案したconsistent micrographiaの基準に適合していることが確認された。 しかし、このうち純粋に一貫したパターンを持つのは1名のみであり、他の3名には進行性の微小図形も見られた。 また、Maら(14)の四辺形文字面積法を用いても、我々のパーキンソン病患者の中に一貫性細字症を有する者はいなかった。 したがって、少なくともKimら(8)の定義に従えば、パーキンソン病性細字症を一貫型と進行型に分類することの有用性に疑問を投げかけるものであった。 注意点としては、我々の研究はローマ字を対象としているのに対し、先ほど引用した研究では、複数の異なる画数からなる韓国語や中国語の文字が使用されていることである。 病前書記の標本に基づく一貫性細字症の定義がより効果的であるかどうかは、明らかではない。 健常者の手書き文字の大きさは、書く速度や緊急性、筆記具、筆記面、罫線を含む筆記用紙の尺度など様々な要因に依存するため、「典型的な」病前書記の大きさを設定することが一つの難点となろう（33）＜8916＞＜8067＞我々の結果は、加速度と速度に関する運動の指標（図2B）が対照群と比較してPDで遅くなる以前の研究（4、9）と同意である。 以前から提案されているように、手書き文字のコンピュータによる運動学的解析は、リスクの高い被験者におけるPDの初期の運動症状を検出するのに十分な感度を持つ可能性がある（9）。 PMGはパーキンソン病患者の3分の2にしか存在しないので、筆跡の振幅の減少は信頼できる早期識別因子とはならないかもしれない（図2A）。 我々の研究は、左から右への筆記における水平加速度プロファイルと筆圧測定が、微妙なPMGが存在する場合にそれを検出するのに重要である可能性が高いことを示している
多くの研究の限界を認識すべきである。 しかし、このサンプルサイズは、検出力の計算に基づいたものであり、有意な群間差を明らかにするのに十分であることが証明されました。 また、Levodopaの投薬による影響も報告されていない。 Lingら（7）、Wuら（5）は、ON状態における筆記減の有意な改善を見出せなかった。 PMGの同定には、実験間のばらつきを抑えるため、初期と最終の5文字間の大きさの変化を用いた。 また、別のアプローチとして、筆記課題全体の回帰分析も、他の研究者によってさまざまな方法で採用されている。 私たちは、手書きを続けている間、文字の大きさにばらつきがあることを観察しました。 多くの参加者は、文字サイズを調整するために書くときに少し躊躇するため、安定した直線的な減少ではなく、数サイクルの減少が生じました。 PMGの定義を確率的ではなく絶対的とした理由は「はじめに」に述べた。 対照群4名（16.7％）もPMGの定義に合致していた。 これは健康な高齢者を対象とした最近の研究と一致しており、我々のPMGの基準が十分に厳密でなかったという証拠と見なすべきではない。 対照群より平均年齢がやや若い185名のうち、21％に指の反復運動の遅れが見られ、18％が軽度のパーキンソニズムの定義に合致した（34）。 PMGの研究には、一文字課題、単語コピー、自由書記のすべてが以前から用いられてきた。 我々は、運動学的比較のための最も良い標準化ができ、書くことの運動学に影響を与えることが示されている認知的負荷のような複合要因を減らすために、一文字の課題を好んだ(35, 36)。 eという文字は、水平方向と垂直方向の動きを区別するのに適している。 ペンの平均速度は、他の研究と同程度ではあるが、いくつかの先行研究よりやや遅かった(37)。 ほとんどの参加者は筆記体を用いていたが、文字を結合するのではなく、分離することが要求された。
これまでのPMGの研究は、主に書くことの次元的側面に集中しており、我々の運動学的分析は、その動的特性に関する新しい知見に貢献するものである。 我々は、”水平方向の微小図形 “と漸進的変化(38)の間の相互作用の理解に貢献するものである。 Tinazらによる最近の研究（39）では、等尺性反復ハンドグリップを用いて、PDにおける配列効果を運動エネルギー不足と関連付けている。 PMGにおける力と加速度の不足に関する我々の知見は、筋肉運動と持続的な収縮へのエネルギー伝達に関する同様の問題を示唆している。 UPDRS-IIIスコアとの相関がないにもかかわらず、bradykinetic運動低下とPMGは運動プログラムのエネルギー効率に関する共通の欠陥を反映しているようである」
Ethics Statement
この研究は、ヒト実験に関するHelsinki Declaration (revised 2004) に従って行われ、Monash HealthとRMIT University Human Research Ethics Committeeによって承認されている。
Author Contributions
PZは実験の実施、データ分析、論文の下書き、ソフトウェアの設計と開発、分析ツールの選択、文献調査に携わりました。 DKは、研究のコンセプトとデザイン、分析ツールの選択、論文の重要な修正、文献調査、原稿作成に参加し、掲載版の最終承認に携わった。 PKは、臨床支援、論文の重要な修正、原稿作成に参加した。 SPは統計解析と論文の査読に参加した。 KW と KN は実験的支援に参加した。 SR は、臨床支援、患者の詳細へのアクセス、実験デザインに関与した。
Funding
我々は、RMIT大学の奨学金とオーストラリア、メルボルンのモナシュメディカルセンターの臨床支援による資金援助を感謝する。
利益相反声明
著者は、研究が、利益相反の可能性として解釈できる商業または金融関係のない状態で行われたと宣言する
1. 神経疾患の局所的徴候としてのMicrographia． J Neurol Neurosurg Psychiatr. (1983) 46:1152-3. doi: 10.1136/jnnp.46.12.1152
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
2.神経疾患の局所的徴候としての小筆記。 Teulings H-L, Contreras-Vidal JL, Stelmach GE, Adler CH. パーキンソン病は、微細運動制御における指、手首、腕の協調性を低下させる。 Exp Neurol. (1997) 146:159-70. doi: 10.1006/exnr.1997.6507
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
3. Kinnier Wilson S. The Croonian Lecutures on some disorders of mortility and of muscle tone, with special reference to the corpus striatum.パーキンソン病は筋緊張の障害、特に線条体について。 Lancet。 (1925) 206:215-9. doi: 10.1016/S0140-6736(00)46763-2
CrossRef Full Text | Google Scholar
4.キニエ・ウィルソンS.は、死亡率と筋緊張のいくつかの障害に関するクルーンLecutures、特に線条体に関する言及。 Letanneux A, Danna J, Velay JL, Viallet F, Pinto S. From micrographia to Parkinson’s disease dysgraphia（微小描画からパーキンソン病描画障害まで）. Mov Disord. (2014) 29:1467-75. doi: 10.1002/mds.25990
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
5.パーキンソン病における書字障害(Dysgraphia)。 呉韜、張捷、ハレットM、馮T、侯Y、陳P.パーキンソン病における失読の基礎となる神経相関。 Brain. (2015) 139 (Pt 1):144-60. doi: 10.1093/brain/awv319
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
6.パーキンソン病の微小書字症の根底にある神経相関。 パーキンソン病患者は、手書きと同様の作業で目標サイズをアンダーシュートする。 J Neurol Neurosurg Psychiatr. (2003) 74:1502-8. doi: 10.1136/jnnp.74.11.1502
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
7. Ling H, Massey LA, Lees AJ, Brown P, Day BL.は、パーキンソン病の患者が、手書き文字と同様のタスクでターゲットサイズをアンダーシュートすることを発見した。 このような場合、「慢性の神経衰弱」と呼ばれる。 Brain. (2012) 135:1141-53. doi: 10.1093/brain/aws038
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
8.脳卒中、脳卒中、脳梗塞、脳卒中、脳卒中、脳卒中、脳卒中、脳卒中、脳卒中、脳卒中、脳卒中、脳卒中。 金E-J、李BH、朴KC、李WY、楢DL。 特発性パーキンソン病における自由記述と模写の課題における微小書字症。 パーキンソン病関連疾患。 (2005) 11:57-63. doi: 10.1016/j.parkreldis.2004.08.005
PubMed Abstract | Cross Full Text | Google Scholar
9.特発性パーキンソン病における自由記述とコピー課題の比較。 Drotár P, Mekyska J, Rektorová I, Masarová L, Smékal Z, Faundez-Zanuy M. Evaluation of handwriting kinematics and pressure for differential diagnosis of Parkinson’s disease.パーキンソン病の鑑別診断のための手書き運動と筆圧の評価. 人工知能メド. (2016) 67:39-46. doi: 10.1016/j.artmed.2016.01.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
10.手首の動きと圧力によるパーキンソン病の鑑別診断。 Zham PZ, Kumar DK, Dabnichki P, Arjunan S, Raghav S. Distinguishing different stages of Parkinson’s disease using composite index of speed and pen-pressure of sketching a spiral.（螺旋を描く速度と筆圧の複合指標を用いてパーキンソン病の異なるステージを区別する）。 Front Neurol. (2017) 8:435. doi: 10.3389/fneur.2017.00435
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
11.パーキンソン病のステージの違い。 Van Gemmert AWA, Teulings H-L，Stelmach・GE． パーキンソン病患者は処理要求の増加に伴い、ストロークサイズを小さくする。 Brain Cogn. (2001) 47:504-12. doi: 10.1006/brcg.2001.1328
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
12.脳卒中患者の脳卒中サイズの縮小。 パーキンソン病診断のための客観的ツールとしての手書き。 J Neurol. (2013) 260:2357-61. doi: 10.1007/s00415-013-6996-x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
13.パーキンソン病診断のための客観的ツールとしての手書き。 このような場合、「手書きのスピードと大きさ」は、健康な対照者と比較して、パーキンソン病患者における手書きのスピードと大きさ：キューイングの可能な効果。 Acta Kinesiol Univ Tartuensis. (2014) 20:40. doi: 10.12697/akut.2014.20.04
CrossRef Full Text | Google Scholar
14.手書きのスピードとサイズ、パーキンソン病患者の健常対照者との比較：キューイングの影響の可能性。 Ma H-I、Hwang W-J、Chang S-H、Wang T-Y. パーキンソン病では縦書きではなく横書きで進行性の小グラフが見られる。 Behav Neurol. (2013) 27:169-74. doi: 10.3233/BEN-120285
CrossRef Full Text｜Google Scholar
15.パーキンソン病における横書き、縦書きの進行性小筆症。 Teulings H-L, Stelmach GE. パーキンソン病の手書き文字におけるストロークサイズ，ピーク加速度，ストローク持続時間の制御． Hum Movement Sci. (1991) 10:315-34. doi: 10.1016/0167-9457(91)90010-U
CrossRef Full Text | Google Scholar
16.手指の運動に関する研究。 Mergl R, Tigges P, Schröter A, Möller H-J, Hegerl U. 健常者における手書き・描画動作のデジタル解析：方法、結果、展望。 J Neurosci Methods. (1999) 90:157-69. doi: 10.1016/S0165-0270(99)00080-1
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
17.手書きとドローイングのデジタル解析。 Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. 特発性パーキンソン病の臨床診断の正確さ：100例の臨床病理学的研究。 J Neurol Neurosurg Psychiatr. (1992) 55:181-4. doi: 10.1136/jnnp.55.3.181
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
18.特発性パーキンソン病の臨床診断の精度：100症例の臨床病理学的研究. Kempster PA, O’Sullivan SS, Holton JL, Revesz T, Lees AJ.（ケンプスターPA、オサリバンSS、ホルトンJL、リーズAJ）。 パーキンソン病の年齢と後期進行の関係：臨床病理学的研究。 Brain. (2010) 133:1755-1762. doi: 10.1093/brain/awq059
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
19.パーキンソン病の年齢と後期進行の関係. Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, Stebbins GT, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Movement Disorder Society sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Movement Disorders. (2008) 23:2129-70. doi: 10.1002/mds.22340
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
20.邦題：パーキンソン病評価尺度（MDS-UPDRS）改訂版。 Thomas M, Lenka A, Kumar Pal P. Parkinson’s diseaseにおける手書き文字解析：現状と将来の方向性。 Movement Disorders Clin Prac. (2017) 4:806-18. doi: 10.1002/mdc3.12552
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
21.パーキンソン病の手書き文字解析：現状と今後の方向性. Cobbah W, Fairhurst MC. Cobbah W, Fairhurst MC. Parkinson’s diseaseにおけるDopamimeticテスト中の手書き文字ダイナミクスのコンピュータ解析。 In: 第26回IEEE Euromicro Conferenceの予稿集。 Maastricht (2000). p. 414-8.
Google Scholar
22. Thomassen AJ, Teulings H-L. 静止手書きと進行性手書きにおける不変性。 Acta Psychol. (1983) 54:179-96. doi: 10.1016/0001-6918(83)90032-X
CrossRef Full Text | Google Scholar
23. Zham P, Arjunan S, Raghav S, Kumar DK. パーキンソン病の分類におけるガイド付きスパイラルドローイングの有効性。 IEEE J Biomed Health Inform. (2017) 22:1648-52. doi: 10.1109/JBHI.2017.2762008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
24.パーキンソン病の分類。 Franke K, Schomaker L, Koppen M. Pen force emulating robotic writing device and its application.ペンの力をエミュレートするロボット筆記具とその応用. In: また、このような社会的なインパクトの大きさを示すために、「IEEE Workshop on Advanced Robotics and its Social Impacts. また、このような場合、「震災の影響」を考慮する必要がある。 Deutsches Ärzteblatt Int. (2010) 107:343-8. doi: 10.3238/arztebl.2010.0343
CrossRef Full Text | Google Scholar
26. Rosner B. Fundamentals of Biostatistics. (2011). ボストン、BA：ブルックス/コール、Cengage Learning.
Google Scholar
27. Fritz CO, Morris PE, Richler JJ. 効果量の推定：現在の使用、計算、および解釈。 J Exp Psychol Gen. (2012) 141:2. doi: 10.1037/a0024338
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
28.エフェクトサイズの推定値: 現在の使用法と解釈。 Pallant J. SPSS Survival Manual. London: McGraw-Hill Education (2013).
Google Scholar
29. Kushki A, Schwellnus H, Ilyas F, Chau T. Changes in kinetics and kinematics of handwriting during a prolonged writing task in children with and without dysgraphia.Kushki A, Schwellnus H, Ilyas F, Chau T.書字障害のある子どもとない子どもの長時間書字課題における手書き文字の運動学と運動学の変化。 Res Dev Disabil. (2011) 32:1058-64. doi: 10.1016/j.ridd.2011.01.026
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
30.書字障害児の長時間書字課題における運動と動作の変化。 ハレットM. Bradykinesia: Why do Parkinson’s patients have it and what trouble does it cause? ムーブメントディスアーズ (2011) 26:1579-81. doi: 10.1002/mds.23730
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
31.ブレディキネジア：なぜ、パーキンソン病患者は、そのトラブルの原因となるのでしょうか？ パーキンソン病におけるシーケンス効果と歩行フェスティネーション：歩行の凍りつきに寄与するのか？ Movement Disorders. (2006) 21:1419-24. doi: 10.1002/mds.20998
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
32.パーキンソン病におけるシーケンス効果と歩行フェスティヴァル：歩行の凍結の寄与？ Bologna M, Guerra A, Paparella G, Giordo L, Alunni Fegatelli D, Vestri AR, et al. パーキンソン病におけるブラディキネジアの神経生理学的相関関係. Brain. (2018) 141:2432-44. doi: 10.1093/brain/awy155
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
33.パーキンソン病における神経生理学的相関. Potgieser AR, Roosma E, Beudel M, de Jong BM. パーキンソン病における筆記サイズに対する視覚的フィードバックの効果。 Parkinson Dis. (2015) 2015:857041. doi: 10.1155/2015/857041
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
34.パーキンソン病における視覚的フィードバックの効果. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, et al. 初期の非運動機能およびパーキンソン病の危険因子に関するメタアナリシス. Ann Neurol. (2012) 72:893-901. doi: 10.1002/ana.23687
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
35.パーキンソン病の早期非運動特徴とリスクファクターに関するメタアナリシス。 Broeder S, Nackaerts E, Nieuwboer A, Smits-Engelsman BC, Swinnen SP, Heremans E. The effects of dual tasking on handwriting in patients with Parkinson’s disease.パーキンソン病患者における二重タスクの手書き文字に対する効果. Neuroscience. (2014) 263:193-202. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.01.019
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
36. Zham P, Kumar D, Viswanthan R, Wong K, Nagao KJ, Arjunan SP, et al. レボドパのパーキンソン病における異なる複雑さの手書き作業への効果：運動学的研究。 J Neurol. (2019). doi: 10.1007/s00415-019-09268-2
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
37.を参照。 Gangadhar G, Joseph D, Chakravarthy VS. 大脳基底核の計算モデルによるパーキンソン病の手書き文字の理解。 Neural Comput. (2008) 20:2491-525. doi: 10.1162/neco.2008.03-07-498
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
38.手書きのパーキンソン病患者の理解。 Thomas M, Lenka A, Pal PK. パーキンソン病における手書き文字解析：現状と今後の方向性。 Movement Disorders Clin Prac. (2017) 4:806-18. doi: 10.1002/mdc3.12552
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
39.パーキンソン病の手書き文字解析：現状と今後の方向性。 Tinaz S, Lauro P, Hallett M, Horovitz SG. パーキンソン病におけるタスクセット維持・実行ネットワークの欠損。 Brain Struct Funct. (2016) 221:1413-1425. doi: 10.1007/s00429-014-0981-8
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar