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ナルコレプシー1（NRCLP1）は染色体17q21上のHCRT遺伝子（602358）のヘテロ接合性変異によって引き起こされるという証拠からこのエントリでは番号記号（#）が使用されています。

Adie (1926) はナルコレプシーを初めて別の特異な存在として定義した。 ナルコレプシーは、日中の眠気と覚醒度の低下の発作を特徴とする睡眠障害である。 急速眼球運動（REM）睡眠の正常な生理的要素である夢と筋緊張の喪失が分離し、被験者が起きている間にも起こり、半睡眠の夢や骨格筋麻痺やアトニアのエピソード（カタプレキシや睡眠麻痺）を引き起こす。 通常の睡眠と異なり、ナルコレプシーの睡眠はレム睡眠から始まることが多く、入眠までの時間も通常より短い。

動物モデルとは異なり、ヒトのナルコレプシーは単純な遺伝病ではない。 ナルコレプシーのほとんどのヒトの症例は散発性であり、特定のHLAハプロタイプを持っている（Peyronら、2000）。 家族性の症例はむしろ例外で、一卵性双生児は部分的な一致（25〜31％）しか示さない（Mignot, 1998）。

ナルコレプシーの遺伝的異質性

ナルコレプシーの遺伝子座は、4番染色体（NRCLP2；605841）、21q（NRCLP3；609039）、22q13（NRCLP4；612417）、14q11（NRCLP5；612851）および19p13.2（NRCLP6；614223）へ追加的にマップされた。 NRCLP7（614250）は、染色体6p22上のMOG遺伝子（159465）の変異により発症する。 ナルコレプシーに対する抵抗性は染色体21q22のNLC1A遺伝子（610259）のSNPとマーカーのマイナーアレルと関連している。

3世代の家族でDalyとYoss（1959）は12の確定例と3の可能性を見出した。 ナルコレプシー（睡眠発作）の全症例の約3分の2はカタプレキシー（特に強い情動に伴う発作性の脱力発作または完全麻痺）を伴うが、この家族の12人の患者のうちカタプレキシーを示したのは3人だけであった。 さらに、これらの症例では脱力感が軽度であった。

後の発表で、Yoss（1970）はナルコレプシーの家族における赤外線瞳孔計による研究を報告し、ナルコレプシーは多因子性、すなわち罹患者はスペクトルの一端にあるという結論に至った。 真っ暗闇で目を覚ましているとき、人の瞳孔は大きくなっています。 睡眠中は、瞳孔は小さくなります。 この両極端の間にいるときは、瞳孔は中間的な大きさになる。 これが、覚醒度の指標としての赤外線瞳孔計の基本である。 筆者は、フィラグリプニア（睡眠時間が短くても注意力が持続する能力）を持つ2人が、ナルコレプシーの子供を持つことは非常に珍しいと示唆した。 瞳孔測定の異常（Yossら、1969）の所見から、ナルコレプシーには中枢自律神経系の障害があることが示唆されていた。 Hublinら(1994)は、無投薬のナルコレプシー患者22名を対象に、自律神経機能に関する広範な検査を行い、すべてが正常であったことを証明した。

Thannickalら(2000)は、4人のナルコレプティック患者の脳を含む16人のヒトの脳の視床下部を研究した。 ヒトのナルコレプシーでは、HCRTニューロンの数が85～95％減少していた。 正常脳でHCRT細胞と混在しているメラニン濃縮ホルモン（176795）ニューロンの数は減少しておらず、細胞損失はHCRTニューロンに対して比較的特異的であることが示された。 ヒポクレチン細胞領域にグリオーシスが存在することは、ナルコレプシーにおけるHCRTの消失の原因が変性過程であることと矛盾しない。

西野ら（2000）は、ナルコレプシー患者9名と年齢をマッチさせた対照者8名の脳脊髄液中の免疫反応性HCRTを測定した。 HCRT1はすべての対照群で検出可能であった。9人中7人の患者では、HCRT濃度はアッセイの検出限界以下であった。 著者らは、HLAに関連した自己免疫によって視床下部外側のHCRT含有ニューロンが破壊されることが、これらの患者にナルコレプシーを生じさせる可能性があると提唱している。

31人のナルコレプシー患者において、Dalalら（2001）は、対照群と比較してCSFのヒポクレチンレベルが低下しているか、検出されないことを見いだした。 しかし，血漿中のhypocretin濃度は対照群と同様に正常レベルであり，ナルコレプシーでは中枢神経系非依存性由来の全身性hypocretinが保存されていることが示唆された。 著者らは、本疾患の潜在的な自己免疫機構は、ヒポクレチン分子に対するものである可能性は低いと指摘している。

Dauvilliersら（2001）は、フランスのモンペリエで定義されたナルコレプシー-カタプレキシーの患者317人とカナダのモントリオールの患者202人の発症年齢とナルコレプシーの重症度に関するデータを収集した。 発症年齢の平均は、モンペリエで23.4歳、モントリオールで24.4歳であった。 しかし、この2つの独立した患者集団では、発症年齢は2峰性であり、14.7歳で最初のピークを迎え、35歳で2番目のピークを迎えていた。 発症年齢は、ナルコレプシーの家族歴が陽性である患者（早期発症）と家族歴のない患者を明確に区別していた。 その他の臨床所見やポリグラフの結果から、発症年齢が若いほど重症度が高いことが示唆された（カタプレキシーの頻度が高く、Multiple Sleep Latency Testの平均睡眠潜時が短い）。 Dauvilliersら（2001）は、発症年齢が遺伝的に決定されることを示唆した。

有井ら（2004）は、6歳から16歳までのナルコレプシー患児6名において、CSF hypocretin-1濃度が非常に低いことを見いだした。 全員がDR2陽性であった。 また、ギラン・バレー症候群（139393）、頭部外傷、脳腫瘍、CNS感染症の子供たちにもCSF hypocretin-1の減少がみられた。 著者らは、CSF hypocretin-1の測定は小児において診断上有用であると結論づけた。

Dauvilliersら（2009）は、免疫グロブリン（IVIg）静注後に症状が完全に回復したナルコレプシーの28歳の女性を報告した。 彼女はHLA-DRB1*1501とHLA-DQB1*0602に陽性であった。 治療前の夜間睡眠ポリグラフでは，平均睡眠潜時は5分，入眠時レム期は2回であった． CSFヒポクレチン-1濃度は検出されなかった。 IVIg治療後の睡眠ポリグラフでは，平均睡眠潜時が8.6分，入眠時レム期がゼロとなり，大幅な改善がみられた． 2回目の腰椎穿刺でhypocretin-1値は正常であった． この所見は、ナルコレプシーが自己免疫疾患である可能性を示唆するものであった。 Dauvilliersら（2009）は、急性かつ局所的な炎症プロセスが、ニューロンが破壊されることなくヒポクレチンの産生をブロックした可能性があり、そのような推定自己免疫プロセスは、疾患発症時のIVIg治療で可逆的でありうると仮定した。

Gelardi and Brown (1967) は4世代11人がカタプレキシーの家系であることを報告した。 3人はナルコレプシーであった可能性がある。 この血統では男性から男性への感染は見られなかった。

ナルコレプシー-カタプレキシーの50人の研究において、Baraitser and Parkes (1978) は、52%が罹患した一等親を持ち、罹患した親を持つこれらのプロバンドの兄弟の41.9%が同様に罹っていることを見いだした。 2人の兄弟姉妹が罹患している例の3分の1は、親が罹患していた。 年齢で補正したところ、41.2％の子供が罹患していた。

Mueller-Eckhardtら（1986）の家族研究の結果は，仮説的な疾患感受性遺伝子の不完全浸透を伴う優性遺伝様式と一致した。

血縁関係のない334人のナルコレプシー患者の臨床集団において、Guilleminaultら（1989）は、プロバンドの40％が孤立した昼間の眠気の訴えを持つ少なくとも1人の家族を持ち、6％がナルコレプシーの陽性家族歴を持つことを見いだした。 3人以上の親族が罹患していたのは2家族のみであった。 家族構成員は、しばしばプロブランドと同じHLA-DR2ハプロタイプを共有していたが、ナルコレプシーには罹患していなかった。

ナルコレプシーの自己免疫仮説の直接的証拠を見つけるために、Smithら（2004）はナルコレプシー患者9人の血清から精製したIgGをマウスに注入した。 このマウスの膀胱起立筋は、コリン作動性ムスカリンアゴニストであるカルバコールおよび内因性アセチルコリンの電界刺激に対する収縮反応が、対照群からのIgGを注入されたマウスの筋片と比較して増強されたことを示す。 ナルコレプシーの各患者のIgGには機能的な活性が見られた。 交感神経伝達のモデルである精管の活性は上昇しなかった。 Smithら（2004）は、ナルコレプシー患者には、節後コリン作動性神経伝達を増強する機能的なIgG自己抗体が存在すると結論づけた。

詳細な免疫組織化学的研究を用いて、Crockerら（2005）およびBlouinら（2005）は、ナルコレプシー患者が正常対照と比較して視床下部後部、外側、背側および背内側核におけるオレキシン産生ニューロンの著しい減少（正常値の5～11％）を有することを独自に証明した。 両研究の結果から、ナルコレプシーは、オレキシンタンパク質の産生不全というよりも、オレキシン産生ニューロン自体の消失に関連していることが示唆された。 この結果は、これらの細胞の選択的な神経変性または自己免疫過程と一致するものであった。

Latorreら（2018）は、高感度細胞スクリーンを使用し、試験した19人のナルコレプシー患者すべてにおいて、ヒポクレチン特異的CD4+ T細胞を検出した。 ヒポクレチンニューロンの別の自己抗原であるtribbles homolog-2（TRIB2；609462）に特異的なT細胞は、13人中8人の患者で認められた。 自己反応性CD4+ T細胞はポリクローナルで、複数のエピトープを標的とし、主にHLA-DRによって制限され（142860参照）、インフルエンザ抗原とは交差反応しなかった。 ヒポクレチン特異的CD8+ T細胞は、ナルコレプシー患者数名の血液と脳脊髄液にも検出された。 自己反応性クロノタイプは、同じ患者の血液、さらには異なる患者の血液で連続的に検出されたが、健常対照者では検出されなかった。 Latorreら（2018）は、彼らの知見がナルコレプシーの自己免疫病因を確固たるものにしたと結論づけた。

HCRT Gene

Peyron et al.は早期発症ナルコレプシーの1例でHCRT遺伝子の優性と思われるde novo変異を同定した（602358．

染色体6p21上のHLA領域との関連

ヨーロッパ系のナルコレプシー患者のほぼ100％がHLAハプロタイプDRB5*0101-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602を持っているとされる。 しかし、一般集団の15〜25％の人もこのリスクハプロタイプを持っており、このことは、この障害の発症に必要ではあるが十分ではないことを示唆している（Horらによる要約、2010年）。

ヒトのナルコレプシーにおけるヒポクレチン含有細胞の免疫学的媒介による破壊と一致する所見も報告されている（Mignotら、2001年）。

Langdonら（1984）は、正常対照者200人の21.5%に対し、患者37人の全員がHLA-DR2であることを明らかにした。 彼らは、これはまだ見つかっていない最も強いHLA-疾患の関連性であると指摘している。 DNAプローブを用いた研究は非常に興味深く、DR2のサブタイプが原因である可能性がある。 ナルコレプシーの分子的欠陥はこのような研究によって解明されるかもしれない。 従来の連鎖研究にも意義があると思われる。

日本では、Jujiら(1984)がナルコレプシーの患者全員がDR2陽性であることを明らかにした。 Matsukiら(1985)は日本人ナルコレプシー患者111名と多発例6家族のHLA型と補体型を調査した。 その結果、B35-DR2、B15-DR2、B51-DR2が日本人ナルコレプシー患者で最も頻度の高いハプロタイプであり、これらは健常者では稀であった。 日本人で最も頻度の高いHLA-DR2のハプロタイプは、ナルコレプシー患者では対照群の3分の1の頻度であった。 コーカソイドのナルコレプティックに最も多くみられるのは、A3-Cw7-B7-DR2-DQw1（HLA-DQB1、604305参照）という別のハプロタイプである。

家族研究において、Matsukiら(1985)は疾患感受性ハプロタイプを持つ19人のうち4人がナルコレプシーの兆候を認めず、不完全な浸透を示唆している。 Mueller-Eckhardtら(1986)は、血縁関係のないドイツのナルコレプシー患者58人のうち57人がDR2とDQw1が陽性であることを明らかにした。 ナルコレプシーの典型的な徴候を持つ1人の患者は、これら2つの特異性が陰性であることがわかった。 付録で彼らはDR2陰性の他の2例のナルコレプシーに注意を促している。 イスラエルのユダヤ人におけるナルコレプシーの研究において、Wilnerら（1988）は、従来のHLAタイピングにより、研究対象となった7人のナルコレプシー患者全員がHLA-DR2ハプロタイプを保有していることを発見した。 RFLPの解析では、7人全員がDR2,Dw2ハプロタイプに見られるRFLPパターンを持っていた。 健康なイスラエル人集団におけるこのハプロタイプの頻度は3.2％である。 この母集団では家族調査は行われていない。

ほとんどのナルコレプシー患者がDR2ハプロタイプを持っていたが、Guilleminaultら（1989）は新たに2人のDR2陰性のナルコレプシー患者を発見し、血縁関係のない北アメリカ白人ナルコレプシー患者の9％もDR2陰性であろうと予測した。 ナルコレプシーの家族歴が陽性であった19例のうち、罹患した父と息子は1例であった。 Singhら（1990）は、3家族の研究から、この疾患におけるDR2の役割に関連するデータを発表した。 Kuwataら（1991）は、1984年の最初の報告（Jujiら、1984）以来、264人のナルコレプシー患者のHLA抗原をタイピングしたと発表した。 その結果、全患者がHLA-DR2のDRw15亜型とDQw1のDQw6亜型に陽性であった。 塩基配列の決定とパルスフィールドゲル電気泳動法では，DR/DQ領域にこの感受性の説明になるような完全に特異的な変化は認められなかった。 Mignotら（1991）は、ナルコレプシーがMHCハプロタイプHLA-DRw15（DR2）、Dw2、DQw6（DQw1）と関連しており、これはそれぞれ白人の正常対照者の32.8％とアジア人の7.7％に存在するのに対し、白人のナルコレプシー患者の90〜95％およびアジア人の100％に存在していると指摘しています。 ナルコレプシー患者において、免疫病理学の検査に異常は認められませんでした。 DNA検査では、ナルコレプシー患者のDRw15およびDQw6遺伝子と健常者のそれとの間に差は認められなかった。

Matsuki et al. (1992) は、DQw6の特定の対立遺伝子、すなわちDQB1*0602が、検査したすべてのナルコレプシー患者に認められ、ナルコレプシーの疾患感受性遺伝子はDRw15（DR2）ではなく、この遺伝子またはその近傍にあることを示す証拠を簡単にレビューしている。 したがって、DRよりもDQがナルコレプシーの診断において検索すべきマーカー遺伝子である。 HLAに関連しないナルコレプシーの多血家族も報告されている（Guilleminaultら, 1989; Singhら, 1990）。

Mignotら（1997）は、薬剤であるモダフィニルの臨床試験に登録された509名をHLA型化し、ナルコレプシーの症状で感情によって引き起こされる筋力低下を特徴とするカタプレキシとの関連で解析しました。 その結果、カタプレキシーが臨床的に典型的または重度である場合、（DQB1*0602との）HLA関連はこれまでの報告と同様に緊密（85～95％）であることがわかりました。 また、軽度、非典型的、あるいは全くそうでないカタプレキシーの患者は、民族的にマッチした対照者（24％）と比較して、DQB1*0602の頻度が有意に高い（40〜60％）ことがわかった。

Siegel（1999）は、ナルコレプシーの性質とヒポクレチン（HCRT；602358）系について概説している。 ヒポクレチン（オレキシンとも呼ばれる）は、単一の前駆体タンパク質から産生される一対の神経ペプチドである（de Leceaら、1998）。 Nishinoら（2000）は、ナルコレプシー患者9名と年齢をマッチさせた対照者8名の脳脊髄液中の免疫反応性HCRTを測定した。 すべての患者がHLA-DR2/DQB1*0602に陽性であった。 HCRT1はすべてのコントロールで検出可能であった。9人中7人の患者において、HCRT濃度はアッセイの検出限界以下であった。 著者らは、HLAに関連した自己免疫による視床下部外側のHCRT含有ニューロンの破壊が、これらの患者のナルコレプシーを引き起こしている可能性を提案した。

Mignotら（2001）は、HLA-DQB1*0602に加えて、HLAクラスII対立遺伝子がナルコレプシーへの感受性に及ぼす影響について調査した。 アフリカ系アメリカ人、白人アメリカ人、日本人において、DQB1*0602のホモ接合の強い影響が観察された。 彼らは、DQB1*0602とトランスで保有する9つのHLAクラスII対立遺伝子が疾患素因に影響することを見いだした。 2つのDQと4つのDR対立遺伝子は有意に高い相対リスクと関連しており、3つのDQ対立遺伝子は予防的であることが分かった。 この結果は、HLA-DRおよびDQの複雑な相互作用が、ヒトのナルコレプシーの遺伝的素因に寄与しているが、その他の感受性遺伝子座も関与している可能性が高いことを示していると、研究グループは解釈している。 ナルコレプシーにおけるヒポクレチンの役割に関する発見と合わせて、この知見は、この疾患におけるヒポクレチン含有細胞の免疫学的介在による破壊と一致するものとみなされた。

Dauvilliersら（2004）は，ナルコレプシーとCSFヒポクレチンレベルで不一致の一卵性双生児女児のペアを報告した。 11歳の時、患児は日中の過度の眠気を繰り返し、学校での頻繁な睡眠発作、さらに睡眠麻痺と催眠術による幻覚を発症した。 発症時に急激な体重増加を認めた。 CSFのヒポクレチンは検出レベル以下であった。 ヒポクレチンおよび両ヒポクレチン受容体遺伝子（HCRTR1, 602392; HCRTR2, 602393）には変異は確認されなかった。無症状の双子には睡眠症状はなく、CSFヒポクレチンは正常値で、体重増加もなかった。 両女児ともHLA-DQB1*0602対立遺伝子は陽性であった。 Dauvilliersら（2004）は、ナルコレプシーの発症には強い環境的誘因作用があると結論づけ、DQB1*0602が感受性を与える可能性を示唆した。

Khatamiら（2004）は、ナルコレプシーとHLA-DQB1*0602が一致した一卵性双生児女性のペアを報告した。 両姉妹とも発症は7〜9歳頃で、思春期に完全な発現が見られた。 両者ともカタプレキシーを報告したが、最も重篤な症状は日中の眠気と睡眠麻痺であった。 完全なカタプレキシーはまれであった。 姉妹ともにCSFヒポクレチン値は正常であり、ヒポクレチンおよびヒポクレチン受容体遺伝子に変異はみられなかった。 Khatamiら（2004）は、HLA型とヒポクレチンシグナル伝達は、独立してナルコレプシーの発症に関連する可能性があることを示唆した。

ナルコレプシーのヨーロッパ人562人と民族的にマッチした対照者702人を対象としたゲノムワイド関連研究において、リスクDRB1*1501-DQB1*0602ハプロタイプを持つすべての患者370人と対照495人で独立再現した、Horら(1994)は、ナルコレプシーとHLA型が独立に関連することを示唆した。 (2010) は、HLA-DQA2 (613503) の上流 8.8 kb に位置する保護バリアント rs2858884 と有意な関連を見出した (p = 2.94 x 10(-8); オッズ比 0.56)． マイナーCアレルの頻度は、ナルコレプシー患者（10％）よりも対照集団で高く（17％）、予防効果を示唆するものであった。 さらに解析の結果、rs2858884はDRB1*03-DQB1*02（p4×10（-43）以下）およびDRB1*1301-DQB1*0603（p3×10（-7）以下）に強く関連していることが明らかになった。 ナルコレプシー患者はDRB1*1301-DQB1*0603ハプロタイプとHLAリスクハプロタイプをほとんど持っていなかった（pは6×10(-14)未満）。 この保護的なHLAハプロタイプは、さらにナルコレプシー感受性におけるHLA領域の因果関係を示唆するものであった。

DQA1*0102/DQB1*0602 (DQ0602 と呼ばれる) がコードするヒト MHC クラス II 分子はナルコレプシーに強い感受性を与えるが I 型糖尿病 (222100) に対する防御は優位であるとされている． このような対照的な遺伝的特性の根底にある分子的特徴を明らかにするために、Sieboldら（2004）はDQ0602分子の結晶構造を1.8オングストロームの分解能で決定した。 その結果、P6ポケットの容量とP9ポケットの特異性の間に、これまで認識されていなかった相互作用があることが明らかになり、拡大したペプチドレパートリーの提示がI型糖尿病に対する優性保護に重要であることが示唆された。 ナルコレプシーでは、P4ポケットの容量が感受性の中心であるように見え、特定のペプチド集団の提示が主要な役割を果たすことが示唆される。

米国における頻度は0.050％から0.067％と推定される。

ナルコレプシーは2，000人に1人以上発症する（Blouin et al.）

遺伝性ナルコレプシーは、いくつかの動物種で記述されている。 Motoyamaら(1989)は、イヌの疾患において主要組織適合性複合体または特定のMHC関連RFLPとの関連を確立することができなかった。 Mignotら（1991）は、ナルコレプシーのイヌのコロニーでの研究を報告し、この疾患は常染色体劣性遺伝で完全浸透率で伝播し、canarc-1と命名された。 同じ遺伝子がドーベルマンとラブラドールの両犬種で見つかっている(Foutz et al., 1979; Baker et al., 1982)。 ヒトの疾患と同様に、患畜は過度の眠気を催し、日中の睡眠潜時は短く、夜間の睡眠は断片的であり、疾患の特徴であるカタプレキシ（感情によって誘発される筋力低下のエピソード）が認められる。 Mignotら（1991）は、canarc-1遺伝子が犬のMHCクラスター内に位置するのではなく、mu免疫グロブリン重鎖遺伝子のヒトスイッチ領域と強い相同性を有する多型バンドにしっかりと連結していることを証明した。

Faracoら（1999）は、イヌのcanarc-1マーカーと可変重鎖免疫グロブリン領域を包含するゲノムクローンを単離した。 彼らはミュースイッチ様マーカーがイヌの免疫グロブリン機構の一部ではないことを示すデータを発表した。

OstranderとGiniger（1999）は、イヌとマウスのナルコレプシーについて議論した。 彼らはLinら（1999）が発表したように、ナルコレプシーが常染色体劣性で完全に浸透しているドーベルマンピンシャー家族の部分的な血統を発表している。 Linら(1999)は原因遺伝子をマッピングし、クローニングした。 カナーク1遺伝子座がマッピングされたイヌの12番染色体の領域は、ヒトの6p21のよくマッピングされた領域と相同性を持つことがわかった。 このことは、この領域を横断するBACコンティグの作成を大いに促進し、ヒポクレチンタイプ2受容体（HCRTR2; 602393）をコードする遺伝子をもっともらしい候補として同定することに成功した。 ナルコレプシーのドーベルマンのHcrtr2遺伝子のゲノム配列決定により、Linら（1999）は異常なスプライシングと切断された転写物をもたらす挿入を同定した。 彼らはナルコレプシーのラブラドールにおけるHcrtr2転写物には別の欠失があることを同定した。 Linら（1999）は、これらの変化がこの受容体の適切な膜局在化または伝達機能を破壊していると推測している。 Chemelliら（1999）は、ナルコレプシーのマウスモデルを作製し、同じ遺伝的経路が独立して関与していることを明らかにした。 ドーベルマン・ピンシャーの生理学的および薬理学的研究により、canarc-1の表現型とヒトのナルコレプシーの間に密接な類似性があることが示唆された（Nishino and Mignot, 1997）。

家族性ナルコレプシーはWestphal（1877）が患児母子を記載して以来知られている。