INTRODUCTION
糖尿病は心血管疾患の主要な危険因子である。 冠動脈疾患（CAD）と糖尿病を有する患者は，糖尿病でない患者よりも死亡率や罹患率が高い。 UK Prospective Diabetes Studyなどの研究から得られたデータは，非常に良好な血糖コントロールがより少ない心血管イベントと関連することを示唆している。 しかし、厳格な血糖コントロールは低血糖のリスクを高める可能性がある。
低血糖はインスリン療法や、より少ない程度ではあるがスルホニル尿素による治療で非常によく見られる副作用である。 重症低血糖の危険因子としては、年齢、糖尿病の期間、厳格な血糖コントロール、睡眠、低血糖の認識障害、腎障害、C-ペプチド陰性、重症低血糖の既往などがある。
急性低血糖は顕著な生理反応を誘発し、その重要な結果は脳へのブドウ糖の供給維持とブドウ糖の肝生産を促進することである。 心筋、脾循環、脳への血流が増加する。 低血糖と血糖値の急激な変化は、エピネフリンやノルエピネフリンなどの逆調節ホルモンを増加させ、血管収縮と血小板凝集を誘発し、心筋虚血を促進することが知られている。 交感神経-副腎系を中心とする自律神経系の活性化は、末端器官への刺激とエピネフリンの大量放出をもたらし、頻脈、末梢収縮期血圧の上昇、中心血圧の低下、駆出率の上昇を伴う心筋収縮力の増加などの血行動態の変化を促進する。 交感神経系の活動の増大、他のホルモンや強力な血管収縮物質であるエンドセリンなどのペプチドの分泌は、血管内凝固能と粘性に顕著な影響を及ぼします。 低血糖時には赤血球濃度の上昇により血漿粘度が上昇し、血小板の活性化、第VIII因子やvon-Willebrand因子の増加により凝固が促進されます。 低血糖時には、CRPの増加、好中球の動員・活性化、血小板の活性化により内皮機能が低下することがあります。
カテコラミンによる心筋収縮力の増大は、CAD患者の心筋に虚血を誘発することがあります。 低血糖は、糖尿病の有無にかかわらず、補正QT間隔（QTC）の有意な延長に関連することが、いくつかの研究によって示されている。 これらの変化は、低血糖時にカテコラミン放出が増加するために見られると考えられ、特にQTCの延長は心室頻拍や突然死の高いリスクにつながる可能性がある。 低血糖時には高インスリン血症やカテコールアミン分泌の亢進により低カリウム血症となり、心再分極異常が増強される可能性がある。 これらの作用は、β遮断薬やカリウム補給によって回復させることができる。
心血管系の自律神経障害または機能障害は、死亡率の上昇と関連している。 先行する低血糖が心臓の自律神経調節に及ぼす影響は、有害な心臓のイベントの発生に寄与する可能性がある。 高周波および低周波の心拍変動の異常は、低血糖およびカテコラミン放出の増加と関連している。 しかし、他の研究では、心拍変動、低血糖、カテコールアミン放出の増加との関連は認められなかった
炎症は、心血管疾患および糖尿病と関連している。 低血糖のエピソードは、インターロイキン（IL）-6、IL-8、腫瘍壊死因子（TNF）-α、C反応性タンパク質およびエンドセリン-1を含む炎症性サイトカインの上昇と関連していることが判明している。 これらの炎症性サイトカインは、内皮傷害や凝固異常を引き起こし、その結果、心血管イベントを増加させる。 また、IL-1などの炎症性サイトカインは、低血糖の重症度を高め、正のフィードバックサイクルを永続させることが示されている。 急性低血糖時には内皮機能が低下している可能性が示唆されている。 低血糖時には、糖尿病罹病期間の長い1型糖尿病患者の血管壁の硬化が、糖尿病罹病期間の短い患者よりも増加することが明らかになった。 したがって、低血糖は、特に糖尿病期間が長い患者のサブセットにおいて、心血管系イベントのリスクを増加させる可能性がある。 特に，既存の心血管疾患，糖尿病，重度の自律神経障害を有する患者のサブセットでは，炎症と内皮機能障害が，重度の低血糖による心血管リスクの上昇に寄与する悪化因子となる可能性がある
血糖値と心臓モニタリングを同時に行うことはほとんどないため，低血糖と致命的な心血管イベントの直接的関係を証明することは困難である。 ACCORD試験では、集中治療群での死亡率の高さが指摘され、試験の中止を余儀なくされた。 2型糖尿病の退役軍人を対象とした小規模の試験であるVeterans Affairs Diabetes Trial（VADT）では、重度の低血糖が有害事象および死亡のリスクを高めることが明らかになった。 狭心症と低血糖を関連付けた複数の症例報告がある。 低血糖症例では、異所性活動、T波の平坦化、ST低下、心室頻拍、心房細動などの心電図変化が報告されている。
1型糖尿病患者では睡眠中の突然死が報告されており、夜間低血糖による著しい心不整脈がそのメカニズムであるとされる。 これらの患者の多くは，剖検時に重度の低血糖による神経細胞障害を認めず，低血糖により心不整脈が誘発され，突然死が生じたことを示唆している。 1型糖尿病の若年者では夜間低血糖の頻度が高いにもかかわらず、夜間突然死（「ベッドで死んだ」症候群）はまれである。
重度の低血糖が心筋虚血や心不整脈などの有害な心血管転帰を引き起こすという証拠が蓄積されている。 重症低血糖のエピソードは，1型および2型糖尿病の集中治療中に，外来患者だけでなく入院患者でもよく見られるものである。 低血糖と心血管イベントの関連を具体的に調べ、さらにそのメカニズムを明らかにするために、より大規模な臨床試験が必要である。 医師にとっての課題は、血糖値を正常値まで下げて長期的な合併症のリスクを減らすと同時に、低血糖や低血糖に関連する罹患率や死亡率を最小限に抑えることである
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