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心臓のシグナル伝達ターゲット

心筋細胞では、カテコールアミンがG結合βアドレナリン（β-AR）受容体に結合すると、細胞間の環状ヌクレオチドとキナーゼ濃度を高めるシグナル・カスケードを起こし、それがサルコレンマや細胞内のイオンチャンネルの機能を変化させている。 環状ヌクレオチド自体がいくつかのチャネルに結合してその機能を変化させる一方、他のイオンチャネルやその付属タンパク質のPKAリン酸化は、多様なAキナーゼ・アンカリングプロテイン（AKAP）により調節され、心臓電気生理学上の標的の大部分に機能変化をもたらす1。

まず、心拍数の劇的な増加は、部分的には、結節組織の拡張期脱分極に寄与する「おかしな」電流を流す過分極活性化環状ヌクレオチドゲート (HCN) チャネルへの環状ヌクレオチドの直接結合により達成されます2。 サイクリックヌクレオチド結合は、拡張期にIHCNを増加させ、活性化曲線の正のシフトの結果、膜をより急速に脱分極させ、閾値に達して活動電位を開始するまでの時間を減少させる。 この反応は心臓の他の主要なイオンチャンネルとは異なり、セリンやスレオニンのリン酸化とは関係なく、環状ヌクレオチドの結合によって直接媒介される。

β-ARシグナルが影響を与えるもう一つの主要な経路は、細胞間Ca2+とその後の収縮力の制御である。 これは、心筋細胞のCa2+処理経路の多くの構成要素をアップレギュレートすることによって達成される。 まず、L型Ca2+チャネルはプロテインキナーゼA（PKA）によりリン酸化され、チャネル活性化の電圧依存性が変化し、ピーク電流が増加し、1拍ごとに多くのCa2+が細胞内に取り込まれるようになります3。 このリン酸化は、A-kinase anchoring protein (AKAP)、AKAP15/18がチャネルの細胞間ドメインと相互作用して、PKAをその部位に運ぶことによって行われる。 同様に、筋小胞体からのCa2+放出の増加は、ライアノジン受容体複合体のリン酸化を介して達成され、細胞間Ca2+をさらに増加させる。 この場合も、AKAPであるAKAP6（mAKAP）がライアノジン受容体と相互作用し、PKAをその部位にリクルートし、Ca2+放出の増加をもたらす。 Ca2+の放出とPKAによるその制御は、心房細動のペースメーカー制御にも関与している2。 収縮期のCa2+流入量の増大に伴い、拡張期のCa2+をより速やかに除去し、次の収縮の前に筋肉を弛緩させる必要がある。 これは、βアドレナリン刺激によりSR Ca2+ ATPase (SERCA)活性が上昇することで達成される。 分子レベルでは、ホスホランバン（PLB）によるATPアーゼの正常な阻害が緩和された結果である。 PLBがリン酸化されると、ポンプ活性を低下させる能力がなくなる。

より速い速度で適切な拡張期充填時間を可能にし、Ca2+チャネルを通じて増加する内向き電流に対抗するために、遅い内向き整流カリウム電流IKsもβ-ARシグナル伝達によってアップレギュレーションされている。 IKSチャネルは強いアドレナリン応答を示し、アドレナリン刺激に対するリン酸化と最終的な機能応答を支配する高分子複合体の最もよく知られた例の1つである。 IKSチャネルの応答には、α（KCNQ1）サブユニットとβ（KCNE1）サブユニットの共集合と、孔形成サブユニットのカルボキシ末端（C-T）ドメインのロイシンジッパーモチーフへのAKAP9（Yotiao）の結合が必要である（図2）4。 これら3つのタンパク質のいずれかに変異があると、QT延長症候群（KCNQ1は1型、KCNE1は5型、AKAP9は11型）とアドレナリン反応の低下が起こり、これらの患者は運動中に不整脈を起こしやすくなることが分かっている。 AKAP9のIKS複合体への関与は、チャネルの制御において受動的および能動的な役割を持つことが示されている点でユニークである。 発現系研究では、孔形成α-サブユニットのリン酸化とは無関係に、生体内で観察される特徴的な機能的反応を見るためには、AKAP9の存在が必要であることが示された。 AKAP9の存在だけでなく、そのアミノ末端（N-T）にある重要な残基（S43）のリン酸化が、cAMPに対するチャネルの完全な機能反応に不可欠である。 PKA、PP1、PP2a、PDE4と直接結合することで、このAKAPは自分だけでなく、結合相手のリン酸化状態も厳密に制御することができるようになった。 3526>