- Abstract
- Role of nitric oxide and arginase in male sexual arousal function
- Regulation of penile tumescence by nitric oxide.
- 勃起機能に対する外因性l-アルギニンの効果
- NOSに対するl-アルギニンの利用性
- 陰茎海綿体におけるアルギナーゼ活性
- アルギナーゼ活性の阻害は平滑筋収縮力と勃起機能を調節する
- 女性の性的興奮機能におけるNOとアルギナーゼの役割
- 女性性器組織におけるアルギナーゼ活性の発現
- アルギナーゼ活性の阻害は女性の性器の血行動態を高める。
- まとめと結論
- LITERATURE CITED
- 脚注
Abstract
男性および女性の生殖器の性的興奮反応にはNO-cGMP経路が重要な役割を演じている． 一酸化窒素合成酵素（NOS）はL-アルギニンと酸素を基質として、一酸化窒素（NO）とシトルリンを産生する。 アルギナーゼは金属酵素で、L-アルギニンの加水分解を触媒し、L-オルニチンと尿素を生成する。 アルギナーゼはL-アルギニンと競合し、生殖器組織におけるNOS活性を低下させ、性機能を調節することが提唱されています。 我々は、アルギナーゼの2つの遷移状態アナログ阻害剤、2(S)-Amino-6-boronohexanoic acid（ABH）とS-(2-boronoethyl)-L-cysteine（BEC）を用いて、陰茎および膣組織におけるアルギナーゼ活性を特徴付けた。 これらの阻害剤はいずれもNOSに対して活性を持たない。 したがって、ABHとBECは、NOS活性に直接影響を与えることなく、生殖器組織の生理学におけるアルギナーゼの役割を検討するために有用な化合物である。 我々は、アルギナーゼが内因性L-アルギニンのプールと競合することによって、NO産生を制御している可能性を示唆するデータを提示した。 このように、アルギナーゼは陰茎および膣の血流を間接的に制御しており、特定のアルギナーゼ阻害剤は性的興奮時に生殖器の血流を改善する可能性がある。 アルギナーゼは、特定の疾患状態における発現量の増加、膣内での分布、性ステロイドホルモンによる調節から明らかなように、この酵素は、組織の成長、線維化、免疫機能など、他の多くの生理学的および病態生理学的プロセスにも関与している可能性があります。 性的機能不全の複数のカテゴリーが定義されているが，本稿では，男性の陰茎勃起不全及び女性の膣及びクリトリス係留不全に関連する「性器覚醒障害」に議論を限定する。
男性の勃起不全は，満足な性的パフォーマンスを行うための勃起ができない又は維持できない持続的な障害と定義される。 勃起不全の有病率は年齢とともに増加し、中程度の勃起不全では40歳から70歳の間に2倍になり、完全な機能不全では同じ3十年の間に3倍になる（4）。 年齢は重要な相関関係ですが、糖尿病、心臓病、高血圧の治療、糖尿病、心血管疾患の治療薬、高密度リポ蛋白の値の減少などの他の要因も勃起不全を予測します(4)。 勃起組織海綿体平滑筋収縮力を制御する生化学的及び生理学的メカニズムに関する研究は、勃起不全の薬学的管理における著しい進歩につながった（5-8）。
女性の性器覚醒反応は、性器の膨張、膨潤及び潤滑につながる十分な性的興奮を達成し維持することによって示される。 性器の血管収縮と膣の潤滑反応は、性器組織への血流増加と膣上皮からの潤滑液の蒸散生成に起因する。 陰茎勃起の生理学とは対照的に、クリトリスおよび膣の平滑筋緊張を調節する局所調節メカニズム、およびこれらのメカニズムがホルモン環境および病状の変化によってどのように変化するかについての理解は限られています。 性的覚醒障害」の女性は、膣潤滑の低下、覚醒時間の増加、膣およびクリトリスの感覚の低下、オーガズムの困難などの性的不満を持ちます。 国民健康・社会生活調査によると、女性の3分の1は性的関心がないことを、4分の1はオーガズムの問題を、5分の1は潤滑の問題を報告し、同じ割合の人がセックスを楽しいと感じないと報告しています(2,3)。 膣の血行動態と潤滑反応の生理は、組織の構造的・機能的完全性に大きく依存し、様々な局所神経伝達物質（9,10）、血管作動物質、性ステロイドホルモン、成長因子によって調節される複雑な神経血管過程が関与しています。
男性および女性の生殖器組織における研究から、一酸化窒素 (NO)4 /グアノシン-3′，5′-環状一リン酸 (cGMP) 経路が、性的興奮の間の血流および充血を調節するのに重要であることが示されています。 また、アルギニンはアルギナーゼによって利用され、オルニチンと尿素に変換されます。 アルギニンは一酸化窒素合成酵素とアルギナーゼの基質として重要な役割を担っており、NO/cGMP経路の制御点として期待されている。 本総説では、男性および女性の生殖器組織におけるアルギナーゼに関する利用可能なデータおよび性的覚醒反応におけるその調節的役割を要約する。
Role of nitric oxide and arginase in male sexual arousal function
Regulation of penile tumescence by nitric oxide.
Erection during the penis acts as a capacitor, accumulate blood under pressure (5-8).The formation, in male sexual arousal response. 陰茎の抵抗動脈床の拡張は、勃起体（海綿体）に流れと圧力を提供し、海綿体平滑筋の弛緩は、ラクナ空間の拡張と、排出静脈の伸縮による血液の捕捉を可能にする。 海綿体平滑筋が完全に弛緩すると、海綿体内圧力は海綿体動脈圧に依存する（5-7）
動脈および海綿体平滑筋の弛緩または収縮の状態が、陰茎の勃起または弛緩を決定する。 通常の生理的条件下では、性的刺激により、陰茎の非アドレナリン性、非コリン性（NANC）神経およびラクナ腔を覆う内皮から一酸化窒素の合成および放出が起こると一般に考えられている（11-17）。 陰茎海綿体には3種類の主なNOS（神経型、内皮型、誘導型）が同定されています。 それぞれのタイプは、L-アルギニンを酸素分子と共基質として、NOとシトルリンを生成する。 神経原性および内皮性NO合成酵素の活性化により生成されたNOは、抵抗性動脈や勃起組織の平滑筋細胞に拡散し、可溶性グアニリルシクラーゼのヘム成分に結合してcGMPの合成を促進する（図1）。 cGMPがcGMP依存性プロテインキナーゼ（PKG）やcGMP依存性イオンチャネルに結合すると、カルシウムの隔離・排出を介して細胞内カルシウムが減少し、ミオシン軽鎖ホスファターゼが活性化されて、平滑筋収縮が抑制され陰茎勃起が促進されます。 なお、NOは、cGMPとは無関係に平滑筋の弛緩を媒介することもある。 大動脈平滑筋細胞において、NOはCa2+依存性K+チャネルを直接活性化することが示されている(18)。 ヒト海綿体平滑筋細胞では、NOはナトリウム-カリウムATPaseを直接活性化し、過分極を引き起こすことが示された（19）
NO/cGMP経路の主要反応。 反応1および2は、最終生成物がcGMPであるため、平滑筋の弛緩を促進することが期待される。 反応3、4、5はそれぞれNOの合成を妨げたり、NOをスカベンジしたり、cGMPを加水分解するので、弛緩反応を低下させると予想される。
NO/cGMP 経路の主要反応。 反応1と2は最終生成物がcGMPであるため、平滑筋の弛緩を促進することが期待される。 反応3、4、5はそれぞれ、NOの合成を妨げ、NOを消去し、またはcGMPを加水分解するので、弛緩反応を低下させると予想される。
勃起不全の病理の基礎となる重要な要因は、NO/cGMPシグナル伝達における減衰であると考えられる（17、20、21）。 陰茎組織におけるNO産生は、勃起不全との関連性が高い老化（21-23）及び糖尿病（24-28）において低下している。 また、内皮機能障害や神経損傷によるNO産生の低下が、勃起不全の中心的なメカニズムである可能性を示唆する報告もいくつかあります。 内皮によるNO産生の低下は、NOSタンパク質の発現および活性の低下、NOの消去の増加、NOSの内因性阻害剤の増加、基質（l-アルギニンおよび酸素）および補酵素のレベルの低下の結果である可能性があります。
勃起機能に対する外因性l-アルギニンの効果
ヒトおよび動物を対象としたいくつかの研究で、NOS活性の回復および勃起機能の改善に対する外因性l-アルギニンの効果が検討されています（29～34）。 対照クロスオーバー試験において、500mgの用量の経口l-アルギニンを1日3回投与しても、プラセボと比較して勃起機能は改善されませんでした（32）。 一方、Chenら（31）は、高用量（5g/日）のl-アルギニンの経口投与により、アルギニン補給前にNOxの排泄または生成が減少していた場合に限り、器質性勃起不全の男性において性機能の有意な主観的改善をもたらすと報告しています。 興味深いことに、陰茎血行動態のような客観的な指標は、L-アルギニンの経口投与に影響されませんでした。 Lebretら（30）は、二重盲検プラセボ対照3方向クロスオーバー無作為化臨床試験において、勃起不全の治療におけるl-アルギニングルタミン酸6gと塩酸ヨヒンビン6mgの有効性と安全性を比較検討しました。 これらの試験の結果、オンデマンド（性行為の1～2時間前）経口投与によるl-アルギニン グルタミン酸塩とヨヒンビン併用は、軽度から中等度の勃起不全患者の勃起機能の改善に有効であることが示されました。 動物実験では、Moodyら（33）が、生理量を超えるl-アルギニンの長期経口投与により、老化したラットの勃起機能を改善することを明らかにしました。 Yildirimら（34）は、糖尿病ウサギにl-アルギニンを経口投与すると、ウサギ海綿体の内皮依存性弛緩が増加するが、糖尿病動物の神経原性弛緩には影響を及ぼさないことを示しました。 Anguloら（35）は、フェントラミンとl-アルギニンが健常ウサギ海綿体の神経原性弛緩に及ぼす影響を、オルガンバス試験で検討した。 著者らは、αアドレナリン遮断とNO/cGMP経路の増強との相乗的相互作用が、in vitroでの海綿体の神経原性弛緩を増加させると結論付けた。l-アルギニン単独では、神経媒介性の弛緩を増強する効果はなかった。 その後、Anguloら（36）は、l-アルギニンおよびNG-ヒドロキシ-l-アルギニンの海綿体弛緩に対する効果を、若齢および老齢動物で検討した。 l-アルギニンの添加はフェニレフリンで収縮した海綿体組織片を弛緩させることができなかったが、NG-ヒドロキシ-L-アルギニンの添加は組織片を効果的に弛緩させ、組織中のcGMPレベルを上昇させた。 著者らは、NG-ヒドロキシ-L-アルギニンの添加はNOS活性を改善するが、外因性L-アルギニンの投与は改善しないと結論づけた。 ヒドロキシアルギニンはNOSの基質であり、アルギナーゼの阻害剤でもあるため、観察された効果がNOS活性化のみによるものか、NOS活性化とアルギナーゼ阻害の組み合わせによるものかは不明です。
非生殖器血管組織では、L-アルギニンは、NO産生の増強およびスーパーオキシドによる早期分解からのNO保護によって高コレステロール症動物の内皮機能を回復させました。 さらに、食餌性l-アルギニンは、コレステロールを摂取したウサギにおいて、動脈硬化の進行や血管の酸化ストレスを軽減し、内皮機能を維持することがわかりました（37-44）。 これらのデータから、高コレステロール血症による内皮機能障害は、l-アルギニン投与により回復することが示唆される。 同様に、糖尿病ラットの大動脈輪標本においても、l-アルギニンはアセチルコリンによる弛緩を促進します（45）。
NOSに対するl-アルギニンの利用性
Boberら（39）は、血中を循環するl-アルギニン濃度はおよそ100μmol/Lと推定しています。 また、内皮細胞におけるl-アルギニンの細胞内濃度は100～800μmol/Lであることが示されています（46～49）。 NOSへのl-アルギニン結合のミカエリス-メンテン定数（Km）は、2-10μmol/Lの範囲である（50-52）。 このことから、種々のNOSアイソフォームは生理的な濃度ではl-アルギニンで飽和し、外因性のl-アルギニン投与やアルギナーゼ阻害はNOS活性にほとんど影響を与えないことが予想される。 しかし、in vivoおよびin vitroの実験で、細胞内濃度が高いにもかかわらず、外因性l-アルギニンによってNOS活性が上昇することが多数報告されている（42,44,53-57)。 一方、Muggi & Harrison (58) や Angulo ら (36) の研究では、外因性 l-アルギニンはアセチルコリンやEFSを介した反応に影響を及ぼさないことが示されている。 外因性l-アルギニンの効果に関する様々な臨床的および実験的研究間の不一致の潜在的理由と代替メカニズムについては、Loscalzo（59）によりエレガントに議論されている。 また、様々な細胞内プールへのl-アルギニンのコンパートメント化を含む代替メカニズムも議論されている(60)。 この仮説は多くの研究室で検討されており、アルギナーゼとNOSによる細胞内l-アルギニンの競合が、l-アルギニンの細胞内レベル全体よりもNOS活性の調節に重要である可能性を示唆するデータもある (56,57,61-64). 生殖器組織では、NO合成酵素へのl-アルギニンの供給が減少し、NOの産生が減少すると、血管や海綿体平滑筋の弛緩が減弱し、勃起不全になると考えられる（図1）。
陰茎海綿体におけるアルギナーゼ活性
我々の研究では、ヒト陰茎海綿体の組織試料においてアルギナーゼIとIIの両方のアイソフォームのメッセンジャーRNA（mRNA）がRT-PCRによって検出できることが示されている（65）。 また、ウサギとヒトの陰茎海綿体の組織抽出物には、アルギナーゼ酵素活性が存在することが、l-アルギニンの尿素とオルニチンへの変換によって評価され、証明されている（65,66）。 アルギナーゼレベルの変化が様々な病的状態に関与していることを示唆する証拠は限られている。 Bivalacquaら（26,27）は、糖尿病および正常ヒト海綿体組織におけるアルギナーゼmRNA、タンパク質および酵素活性の変化を調査している。 勃起不全を有する糖尿病患者の海綿体は、非糖尿病患者よりもアルギナーゼII mRNA、タンパク質、酵素活性が高値であった。 一方、アルギナーゼIアイソフォームのmRNAおよびタンパク質レベルは、糖尿病と非糖尿病の海綿体組織で有意な差はなかった。 従って、糖尿病性海綿体組織におけるアルギナーゼIIの発現増加は、糖尿病に伴う勃起不全に寄与している可能性がある。 平滑筋の緊張の乱れに加えて、アルギナーゼは陰茎組織内の栄養過程を直接的あるいは間接的に制御している可能性がある。 例えば、ラットの陰茎にTGF-βを注射すると局所の線維化が起こり、アルギナーゼIIタンパクの発現が有意に増加する（26,27）。 このようなアルギナーゼIIの上昇は、eNOSによるNOの合成を抑制し、この疾患状態におけるeNOSのダウンレギュレーションをもたらすと著者らは推測している。
アルギナーゼ活性の阻害は平滑筋収縮力と勃起機能を調節する
アルギナーゼ阻害剤の使用は、特にアルギナーゼの調節機能の解明に有用であった。 このような阻害剤には、NOSに対して阻害活性を持たない（S）-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸（ABH）とS-（2-ボロノエチル）-L-システイン（BEC）がある（65,66）。 ABHとBECはともに、l-アルギニンの三角形の平面グアニジニウム基と等価な三角形の平面ボロン酸の側鎖を持つ。 ボロン酸は親電子性が高いため、アルギナーゼ活性部位に存在する2つのマンガンイオンを橋渡しする水酸化物イオンによって求核攻撃を受ける。 この反応により、アルギナーゼ機構における四面体中間体およびその近傍の遷移状態を模倣した四面体ボロン酸アニオンが形成される。 ABHとBECは基質類似体として設計されているため、アルギナーゼ活性部位で反応して遷移状態類似体として結合し、これがこれらの阻害剤の高い親和性の起源となる。 ABHは現在までに知られている最も強力なアルギナーゼ阻害剤であり、ラットアルギナーゼIに対してKi = 0.1 μmol/L (67-69) 、ヒトアルギナーゼIIに対してKi = 8.5 nmol/L (70) である。
NO依存プロセスを調節するために結合性の強いボロン酸ベースのアルギナーゼ阻害剤が初めて用いられたのは、成獣オポッサムの内肛門括約筋の研究である (69)（That was the Study of the Internal Anal Sphinincter Musc. アルギナーゼはNANC-神経刺激によって引き起こされる内肛門括約筋の弛緩を減弱し、この効果はアルギナーゼ阻害剤ABHによって逆転された。 さらに、ABHを単独で使用すると、NANC神経を介した内肛門括約筋の弛緩が増大し、この増大はN-hydroxy-l-arginine（NOHA）を用いた場合の約250倍であった。 これらの結果は、アルギナーゼの役割と平滑筋緊張の調節におけるアルギナーゼ阻害剤の潜在的有用性を示した。 また、陰茎海綿体の平滑筋弛緩に関する研究においても、同様の結果が得られた。 平滑筋弛緩の増強は、低周波数でより顕著であった。 これらの研究から、NOを介することが知られている陰茎勃起組織の神経原性弛緩は、アルギナーゼの阻害により増強されることが示唆された。 内皮依存性弛緩もまた、アルギナーゼによって制御されることが示されている。 アルギナーゼ阻害剤であるNω-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA) を用いて、増田ら (71) は 0.1 mmol/L の nor-NOHA の添加が内皮依存性の緩和を促進し、これは NOS阻害剤の l-NAME の添加により逆転することを示している
In vivo におけるアルギナーゼ阻害剤の研究は、in vitro の研究との一致を証明しており、NO合成を調節するアルギナーゼの生理的役割を確認するものであった。 麻酔下のウサギにABHを投与すると、骨盤神経刺激による陰茎の勃起が促進された（図2）(72)。 このことから、アルギナーゼを阻害することにより、神経および内皮NOSの基質となるアルギニンの区画プールを増加させ、勃起を促進させたと考えられる。 麻酔をかけた雄のNew Zealand Whiteウサギの骨盤神経刺激に反応して、陰茎内圧の変化を記録した。 ビヒクル（コントロール；40％プロピレングリコール）または150μgのABHを陰茎内に注射した10分後に骨盤神経を電気的に刺激した。 代表的な圧力の記録を上のパネルに示す。 振幅、持続時間、曲線下面積（AUC）を各反応について測定し、平均値±SEMを2つ下のグラフに示した（n = 4; *P < 0.05 対コントロール比）。 Camaら(72), Copyright 2003, American Chemical Society.より許可を得て転載
Effects of ABH administration on penile erection.（陰茎勃起におけるABH投与の効果）。 麻酔した雄のNew Zealand Whiteウサギの骨盤神経刺激に応答して、陰茎内圧の変化を記録した。 ビヒクル（コントロール；40％プロピレングリコール）または150μgのABHを陰茎内に注射した10分後に骨盤神経を電気的に刺激した。 代表的な圧力の記録を上のパネルに示す。 振幅、持続時間、曲線下面積（AUC）を各反応について測定し、平均値±SEMを2つ下のグラフに示した（n = 4; *P < 0.05 対コントロール比）。 Camaら（72）、Copyright 2003、American Chemical Societyからの許可を得て転載する。
特定のアルギナーゼ阻害剤の有益な効果は、アルギナーゼレベルが著しく増加する可能性のある病的状態で使用すると、さらに顕著になり得る。 例えば、糖尿病男性の陰茎勃起組織で観察された NOS 活性の低下は、アルギナーゼ阻害剤 ABH で処理すると正常化しました (26,27) 。 生殖器の疾患モデルにおけるアルギナーゼに関する研究は不足しているが、生殖器以外の血管組織からのデータは文献に蓄積されつつある。 長内ら (73) と Shukla ら (74) は、年齢がアミノ酸プールの大きさと l-アルギニンの利用可能性を変化させることを示唆している。 若年および成人ラットにおける研究（56）では、BEC、N-ヒドロキシ-ノル-アルギニン（nor-NOHA）またはジフルオロメチルオルニチン（DFMO）によるアルギナーゼ活性の阻害が、大動脈輪の血管拡張を引き起こすことが示された。 老齢ラットの大動脈組織では、若いラットの大動脈組織と比較して、アルギナーゼ活性と発現が増加し、BECとDFMOはNOS活性とcGMPレベルを回復させた。 ブタの冠状動脈微小血管では、Zhangら（75）が、内皮がアルギナーゼを発現しており、DFMOでアルギナーゼ活性を阻害するとNO産生が促進されて血管拡張が促進されることを示しています。
女性の性的興奮機能におけるNOとアルギナーゼの役割
発展中の仮説は、性的刺激後、不十分なクリトリスおよび/または膣の充血によって示される「性器興奮」の障害は、動脈流入の減少と一部関連があるということである。 雌の動物モデルでは、腸腰筋-下仙骨動脈床のアテローム性動脈硬化症は、健康な対照動物と比較して、骨盤神経刺激後の膣およびクリトリスの動脈血流入の減少、ならびに膣およびクリトリスの組織圧反応の減少をもたらした(76)。 さらに、NO/cGMP経路は、動物モデルにおいて膣平滑筋収縮力（77,78）および血流の重要な調節因子である（79,80）。
女性性器組織におけるアルギナーゼ活性の発現
我々は、NOSおよびアルギナーゼがウサギ膣の解剖学的領域間で異なる分布を示すことを報告している(81)。 一酸化窒素合成酵素（nNOS & eNOS）の総活性は遠位膣より近位膣の方が高かった。 しかし、アルギナーゼ活性は近位膣より遠位膣の方が高かった(81)。 この動物モデルにおけるこれらの酵素のユニークな局所的解剖学的分布の生理的意義は、現在のところ不明である。 ヒトの膣におけるNOSおよびアルギナーゼの分布は、まだ十分に明らかにされていない。 また、卵巣摘出により近位膣のNOS活性が上昇し、同時に近位および遠位膣のアルギナーゼ活性が低下したことから、ウサギ膣の様々な解剖学的領域で性ステロイドホルモンによるこれらの酵素の制御が異なることが示唆されたと報告している(81)。
興味深いことに、膣とクリトリスのアルギナーゼ活性は卵巣摘出により低下し、遠位膣のエストロゲン補充により上昇したことから、アルギナーゼはエストロゲンホルモンによる制御下にあることが示唆された(81,82)。 卵巣摘出動物にDHEA、Δ5-アンドロステンジオール、または5α-DHTを投与しても、ビヒクルで処理した卵巣摘出動物に対して膣内のアルギナーゼ活性は有意に変化しなかった。 卵巣摘出動物にエストラジオールとテストステロンまたはプロゲステロンを併用投与すると、クリトリスと膣遠位部におけるアルギナーゼ活性が上昇した。
膣やクリトリスにおける性ステロイドホルモンによるアルギナーゼ制御の生理的意義は、代謝的・機能的な役割を持つと考えられるが、膣やクリトリスの組織におけるアルギナーゼの役割についてはまだ調べられていない。 我々は、アルギナーゼが、内皮細胞で報告された経路と同様の経路でポリアミンを合成し、ステロイドホルモンに応答して膣上皮の成長に重要な役割を果たすことを示唆している（83,84）。 アルギナーゼがクリトリスの血管床の内皮増殖に調節的な役割を担っている可能性がある。 しかし、この仮説はまだin vitroまたはin vivoの膣上皮またはクリトリス組織で検証されていない。
アルギナーゼ活性の阻害は女性の性器の血行動態を高める。
雌ウサギにおける以前の研究では、NO-cGMP経路は膣血管伸縮の調節因子であることが指摘されており、性器の性的覚醒に関与する可能性がある (80). また、遠位膣にはABHおよびBECによって阻害されるアルギナーゼ活性が発現していることが明らかにされている。 アルギナーゼ阻害剤ABHの静脈内投与は、近赤外分光法によるオキシヘモグロビン量の増加で評価したように、膣の充血を促進した（図3）（72、80）。 クリトリスと膣におけるアルギナーゼの発現とアルギナーゼ阻害剤ABH投与後に観察された血流量の増加は、この酵素が女性の生殖器組織におけるNO経路の調節に役割を果たし、生殖器の血行動態を調節している可能性を示唆している＜8373＞＜6540＞図3＜4858＞ABH投与の膣とクリトリスのengorgementに対する効果。 骨盤神経刺激に対する生殖器の充血を、麻酔した雌のニュージーランド白ウサギで近赤外光学分光法により評価した。 ビヒクル（コントロール；40％プロピレングリコール）またはABH4-6mg/kgを静脈内注射した10分後に骨盤神経を電気的に刺激した。 代表的な記録を上図に示す。 各反応の振幅、時間、曲線下面積（AUC）を測定し、下段の2つのグラフに関連パラメータの平均値±SEMを示した（n = 8; *P < 0.05 対コントロール比）。 Camaら(72), Copyright 2003, American Chemical Society.より許可を得て転載
Effects of ABH administration on vaginal and clitoral engorgement.（膣およびクリトリスの充血に対するABH投与の効果）。 骨盤神経刺激に対する生殖器の充血を、麻酔した雌のニュージーランド白ウサギで近赤外光分光法により評価した。 ビヒクル（コントロール；40％プロピレングリコール）またはABH4-6mg/kgを静脈内注射した10分後に骨盤神経を電気的に刺激した。 代表的な記録を上図に示す。 各反応の振幅、時間、曲線下面積（AUC）を測定し、下段の2つのグラフに関連パラメータの平均値±SEMを示した（n = 8; *P < 0.05 対コントロール比）。 Camaら(72), Copyright 2003, American Chemical Society.より許可を得て転載
まとめと結論
一酸化窒素/cGMP経路は男性の勃起機能にとって重要であると考えられている(11-15,18)。 我々や他の研究者は、最近、NO/cGMP経路が膣やクリトリスの血行動態を調節する役割も担っていることを示した(77,78,80,85)。 加齢、動脈硬化、糖尿病、高コレステロール血症、生殖器の損傷や外傷に伴うNO/cGMP経路の変化は、男女ともに性機能障害を引き起こす可能性が高い。 男性および女性の生殖器における性機能障害の病態生理学的メカニズムは、a）NOSの発現および活性の低下、b）NO消去の増加、c）内因性NOS阻害剤の合成の増加、またはd）神経および内皮一酸化窒素合成酵素の基質としてのl-アルギニンの利用率の減少が関与すると思われます。
現在までに、男性および女性の性器興奮反応の調節におけるアルギナーゼ活性の役割に関する研究は非常に限られている（26, 27, 65, 66, 71, 72）。 このレビューでは、in vitroおよびin vivoにおける勃起機能と膣の充血に対するアルギナーゼの潜在的な制御的役割に関して、我々の研究室で得られたデータと文献で報告されたデータを要約した。 生殖器組織のNANC神経および内皮における一酸化窒素合成酵素の基質としてのl-アルギニンの利用可能性は、疾患または損傷に応じたアルギナーゼ活性の上昇によって低下する可能性がある。 これらの競合する酵素が共有する区画されたプール内に l-アルギニンが存在する場合、基質である l-アルギニンに対する競合が顕著になる可能性があります。 加齢、糖尿病、動脈硬化では、細胞内のアルギニンの利用率がさらに低下する可能性がある。 もしそうであれば、様々な疾患状態におけるアルギナーゼの変化が、性的刺激に対するNO産生の減少を引き起こすと予想される。 このような病的変化は、生殖器組織の灌流不足や充血を引き起こし、男女ともに性的興奮反応の機能不全を引き起こすと思われる。 特定の疾患状態におけるアルギナーゼのアップレギュレーション、膣内での分布の違い、性ステロイドホルモンによる調節から明らかなように、この酵素は、組織の成長、線維化、免疫機能など、他の多くの生理学的および病態生理学的プロセスにも関与している可能性がある。
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of Endothelial dysfunction correction of internal and the ecology in the coronary microcirculation.
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.The Hypoxia inhibits l-arginine uptake by pulmonary artery endothelial cells .Herra,
,Am. J. Physiol.
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の連続放出にもかかわらずl-アルギニンレベルを維持することを明らかにした。
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(インプレス). E-pub available at: http://ajplung.physiology.org/cgi/reprint/00194.2003v1.pdf.
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.This case is focused in the microvascular endothelial cell is focused focused focused focused focused focused in microvascular endothelial cell is counterduces nitric oxide/medical vasodilatory function.
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2(S)-amino-6-…ボロノヘキサン酸
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S-(2-boronoethyl)-L-cysteine
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guanosine-3′,5′-環状一リン酸
-
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ジフルオロメチルオルニチン
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デヒドロエピアンドロステロン
-
DHT
ジヒドロテストステロン
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mRNA
messenger RNA
-
NANC
ノナードレネルジック.NN(Non-Adrenalic.NANC)
DHTDHTNO一酸化窒素
NOHAN-ヒドロキシ-N-HDP
NON-Hydroxy-
NOS一酸化窒素合成酵素
PKGcGMP-」とある。依存性プロテインキナーゼ
TGF-betatransforming growth factor beta
脚注
14/5-6 開催の学会「アルギニンについてのシンポジウム」に向けて作成されたもの。 2004年バミューダにて。 この会議は、Ajinomoto USA, Inc.の教育助成金によって一部支援された。 会議録は、The Journal of Nutritionの付録として発行されています。 付録のゲストエディターは、Sidney M. Morris, Jr.です。 Joseph Loscalzo、Dennis Bier、Wiley W. Soubaです。
2This work was supported by NIH grants DK56846 (AMT), DK02696 (NNK) and GM49758 (DWC) from the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases and the National Institute of General Medical Sciences.
は、国立糖尿病消化器・腎疾患研究所および国立総合医科学研究所の助成を受けています。