Introduction
Septic shockは生命を脅かす疾患で、集中治療室への入院のうち20％が重症敗血症である1． 重症敗血症は、米国では年間約75万件の症例があり、死亡率は平均28％である。2 初期蘇生には、第一選択療法として静脈内輸液が推奨される。 Sakrら4は、敗血症性ショック時に最も頻繁に使用される血管拡張剤はノルエピネフリン（NE、80.2%）であり、次いでドーパミン（DA、35.4%）、エピネフリン（EN、23.3%）の単独または組み合わせであると報告しています。 NEは、体積再活性化した高動性敗血症性ショックの低血圧治療の第一選択薬として推奨されているが5、第二選択薬の血管内圧については依然として議論のあるところである。 これまでの研究で、NE は DA よりも生存率の点で有意に優れている可能性があると報告されている。5-8 しかし、EN、バソプレシン（VP）、テルリプレシン（TP）、フェニレフリン（PE）など、他の血管圧 防御薬と比較して、NE 使用に関する結果に違いはない。 Morelli ら9 は、敗血症性ショックの初期血行動態のサポートに NE の代わりに PE を投与しても、心肺機能、グローバルな酸素輸送、局所血行動態の点で差がないことを報告した。 Russell ら10 は、カテコラミン血管圧制御を行った敗血症性ショック患者において、低用量 VP は NE と対照的に生存率を改善しないことを明らかにした。 最近、単一施設の無作為化比較試験（RCT）で、敗血症性ショック患者の治療において、ドブタミン（DB）を補充したNEが、ENを補充したNEと比較された。 敗血症性ショック患者において、何らかの血管拡張薬または血管拡張薬の組み合わせを使用することが、生存率の向上につながるかどうかは、依然として不明である。 血管拡張薬のメタ解析は、2～3種類の血管拡張薬しか考慮していない、間接比較や直接比較を含んでいない、最近のRCTが省かれているなどの制約がある。 そこで、敗血症性ショック患者の総死亡率減少における血管拡張剤と血管拡張剤の組み合わせの直接・間接比較を考慮したネットワークメタ解析（NMA）を行った。
Materials and methods
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA Statement) ガイドラインを用いて本メタ解析の実行に当たった12。
情報源と適格基準
データベース開設から2014年12月までのPubMed（米国国立医学図書館、ベセスダ市、米国）およびCochrane Libraryデータベース、Embaseの検索を実施した。 適格基準は以下の通り：研究デザインが無作為化比較試験であること，死亡アウトカムを報告していること，18歳以上の成人患者を評価していることである。
検索戦略
テキストワードとMedical subject heading（MeSH）用語をBoolean strategyで使用した。 横断検索は以下の3つのカテゴリーに基づいて行った。 1) 血管拡張剤関連（「vasopressor」、「vasoactive drug」、「catecholamine」、「pressor agent」） 2) 異なる血管拡張剤（「norepinephrine」「dopamine」「epinephrine」「adrenaline」「isuprel」「aleudrin」「vasopressin」「terlipressin」「phylephrine」「dopexamine」） 3)血管拡張剤は、MeSHで検索した。 3) 疾患（「敗血症」または「感染症」または「敗血症性ショック」または「ショック」または「全身性炎症反応症候群」または「SIRS」）。 検索対象は「英語」、「ヒト」に限定した。 また，必要に応じて，会議録や総説の参考文献を手作業で検索した。
研究選択
研究の選択は，独立した2人の研究者（FZとZM）が行った。 2人の研究者間の相違はコンセンサスで解決されるか、第3の研究者（XZ）が裁定を下した。 研究の組み入れに関する二人の審査員の合意は良好であった（k＝1）。 敗血症性ショックの成人患者を対象とし、異なる血管拡張薬または血管拡張薬の組み合わせによる死亡率を評価した研究が選択された。 書式には発表年、研究タイプ、患者数、患者特性、アウトカムの詳細が記載されていた。 主要アウトカムは28日死亡率であった。 死亡率が未確定の時点のみ、または複数の時点で報告されている場合は、それぞれ最も近い時点からの死亡率を使用した。 さらに、心臓の有害事象や血行動態・代謝パラメータについても評価した。
質的評価
このメタ解析のために選択した各研究の質を、無作為化、治療割り付けの隠蔽、臨床医の盲検、群間のベースラインのバランス、脱落・中止の記述などの基準であるJadadスコアを用いて評価した13。
統計解析
メタ解析を行い、血管拡張剤または血管拡張剤の組み合わせの各組について治療効果の直接推定値を算出した。 I2統計量を用いた試験間の治療効果の異質性14により，固定効果モデル（P≧0.1）またはランダム効果モデル（P＜5249＞0.1）が用いられた。 二項対立の結果についてはオッズ比（OR）で、連続的なデータについては標準化平均差（SMD）で、平均値と95％信頼区間（CI）で表現された。 直接メタ解析はReview Manager, version 5.1.2（RevMan; The Cochrane Collaboration, Oxford, UK）を用いて行った。
ベイズの枠組みを用いて，各脈圧剤や血管圧剤の組み合わせについてランダム効果NMAを実施した。 NMAは，一対一の比較でなくとも，可能性のあるすべての比較の効果量を評価するために用いられる最近の新しいアプローチである15。 NMAからのこれらのCIは、95％CIをベイズで表現したものである15。モデルは80,000回の反復を行い、40,000のバーンインと10のシンが使われた16。曖昧なプライヤが使われた16。Brooks-Gelman-Rubinプロットに基づくすべての収束が評価された16累積確率プロットが示される（累積確率対順位曲線）。 R-project 3.1.1 を用いて、三角ループの不整合を評価するために Z 検定を行った17。累積確率曲線の下の面積は確率のランクを表す。 NMAの解析はWinBUGS1.4.3（Medical Research Council Biostatistics Unit; www.mrc-bsu.cam.ac.uk/software/bugs/）とR-project 3.1.1（http://cran.r-project.org/）を用いて行われた。 出版バイアスは可能な限りファネルプロットで検証した。
Results
Study selection
潜在的に関連する研究は4280件あり，詳細評価のために49件の論文が検索された。 死亡率比較（n=20）、敗血症患者なし（n=2）、他の敗血症性ショック調査（n=3）、ポストホック解析（n=3）がなかったため28件の論文が除外された。 このメタ解析には21の研究が含まれた（図1）。血行動態の結果を評価するために、Russellら10とGordonら30による研究から心拍数（HR）、平均動脈圧（MAP）、全身血管抵抗指数（SVRI）、心臓指数、死亡率データを抽出した。
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Figure 1 Quorum chart of study cohort. |
研究の特徴
14件の単施設研究9,11,18-24,26,29,31,32,34および7件の多施設研究10,25,27,28,30,33,35が確認された。 選択したRCTの特徴と組み入れ基準を表1にまとめた。 これらの論文は1993年から2012年の間に報告され、合計3,819人の患者が本研究に含まれた。 平均年齢は18歳～70歳で、男性患者の割合は46％～77.3％であった。 平均のAcute Physiology and Chronic Health Evaluation II（APACHE II）スコアは23.8であった。
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表1 対象とした無作為化試験の特徴 |
すべての研究は，生存率，血行動態，APACHE IIスコアなどの主要評価項目を用いて敗血症性ショック患者における血管抑制効果を評価している（表2）。 血管抑制剤にはNE,9,10,18-20,23,25,26,28-35 EN,21,22,24,27,28 VP,10,25,30,31,33 DA,18-20,26,34,35 TP,23,31 PE,9,32 NE+DB,11,21,22 NE+EN,11 TP+NE,9 TP+DB,9 及び NE+dopexamine（DX）（表 2，図 2）であった。24 De BackerらによるRCT7,35の死亡率データはそのメタ解析から抽出した。
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Table 2 含まれるランダム化試験における異なる血管圧の介入 |
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図2 死亡率に関する複数治療メタ解析の適格比較のネットワーク 死亡率に対する異なる血管圧迫剤の影響 これら21試験での死亡率は50.1％（1,915/3,819）であった。 NEと比較した場合，DAが死亡率の上昇と関連していた（OR：1.24，95％CI：1.01，1.53）。 しかし，他の異なる血管鎮痛剤と血管鎮痛剤の組み合わせの直接・間接比較では，死亡率に有意差はなかった（P>0.05）（図3）。 死亡確率について，低い方から高い方へと考えられる順位は，NE+DB（曲線下面積：0.2648），EN（AUC：0.3473），TP（AUC：0.379），NE+EN（AUC：0.2648），NE+DB（AUC：0.2648），TP（AUC：0.374）であった．3943）、TP+NE（AUC：0.3967）、VP（AUC：0.4212）、TP+DB（AUC：0.5423）、NE（AUC：0.5752）、PE（AUC：0.6796）、NE+DX（AUC：0.7279）およびDA（AUC：0.7718）（図 4および5）。 2つの三角形の閉ループに対する無矛盾性の検定は有意ではなかった（図6）。 つまり，直接推定と間接推定は閉ループにおいて同様の効果を発揮していた15,17
Effect of different vasopressor agents on cardiac adverse events 含まれる研究はNE vs DA, NE vs VP, NE vs TP, NE vs PE, TP+NE vs TP+DB, TP+DB vs ENを直接比較したもの。 不整脈や頻脈を中心とした心臓の有害事象について直接メタ解析を行った。 NEはDAと比較して有意に心有害事象を減少させた（表3）。 他の血管拡張薬および血管拡張薬の併用療法では，心臓の有害事象に有意な差はみられなかった．
血行動態・代謝パラメータに対する血管圧薬の違いによる影響 血行動態に対する影響に有意差があったと報告した研究は13件、血管圧薬と血管圧薬の併用で代謝パラメータや臓器機能に対する有意差があったと報告した研究は11件だった（表2）。11,18-22,24-26,29,31,33 データが揃った4つの試験でNEとDAを比較した18-20,26 その結果、NEはHR（SMD: -2.10; 95% CI: -3.95, -0.25; P=0.03）、心拍数（SMD: -0.73; 95% CI: -1.14, -0.03; P=0.004）減少しSVR（SMD： 1.03; 95% CI: 0.61, 1.45; P<0.0001) 増加したが、MAP、酸素投与量 (DO2) 、酸素消費 (VO2) および乳酸には有意差がなかった。 一方，VPはNEと比較して，HRを有意に低下させた（SMD: 0.21；95% CI: 0.07, 0.34；P=0.003）＜184＞＜2772＞ NE+DB併用と比較して，ENはHR，MAP，心臓指数，肺部MAP，DO2，VO2，およびラクテートにおいて有意差を認めなかった（表4）． しかし，NE+EN併用はNE+DB併用よりも心血管パラメータの異常の回復に有効であり，NE+EN群はMAP，HR，CVP，心係数，SVRI，駆出率，左室拡張末期容量，DO2，乳酸，尿量が有意に高かった11)．
考察 敗血症性ショックにおいて、患者数3,819人、異なるバソプレッサー薬またはバソプレッサー併用薬を比較した21件の臨床試験を特定し、RCTの系統的レビューおよびNMAに組み込んだ。 試験の平均Jadadスコアは3.3であり、これは質が高いことを意味する。 主な結果は、直接比較でNEがDAより優れていることを除いて、他の血管拡張剤または血管拡張剤の組み合わせで治療された患者の死亡率に有意差はないことが示された。 メタ解析の結果、11種類の血管拡張剤または血管拡張剤併用療法における死亡率の順位は、低い方からNE+DB、EN、TP、NE+EN、TP+NE、VP、TP+DB、NE、PE、NE+DX、DAであった。 しかし，各RCTの組み入れ基準のばらつきが死亡の確率に影響している可能性がある。 我々のNMAでは，直接比較と間接比較の両方から，血管拡張薬または血管拡張薬の組み合わせを評価した。 このアプローチは、従来のヘッド・トゥ・ヘッドのメタ解析とは異なる。 従来のRCTのメタアナリシスでは、NE、DA、VPといった2～3種類の血管拡張剤のみを比較しているものもある10,35が、それ以外のタイプの比較は行われてこなかった。 このNMAは、任意の血管圧制御薬または血管圧制御薬の組み合わせを他と比較し、死亡確率の順位を明らかにした15 3つの要因が我々の分析の内部妥当性を裏付けている。 まず、厳密かつ広範な文献検索が行われ、選択された研究の数は、敗血症性ショックの治療に対する血管拡張薬および血管拡張薬の併用に焦点を当てた過去のメタ解析のどれよりも多かった。 第二に、選択された試験は、平均Jadadスコアが3.3点であり、高品質な試験であると考えられる。 第三に、三角ループの無矛盾性の検定は有意ではなく、言い換えれば、直接推定と間接推定は同様の効果を有していた。 この知見は，我々のNMAが十分な均質性を持っていることを支持し，結果の支持に対する信頼性を高めることにつながる。 血管圧迫療法は，水分蘇生が適切な血圧と臓器灌流を維持できない場合に，すべての主要臨床実践ガイドラインで推奨される。 NEは、敗血症性ショック（グレード1B）5の治療に使用される第一選択血管内圧調整薬であり、DAと比較して死亡率が低いことと関連している6,7。 このメタ分析では、NE+EN vs NE+DBを報告した研究は1件のみであった11。死亡確率の順位から、NE+ENはNEよりもリスクが低いことが明らかになった。 PEは、純粋にα-1受容体を刺激するために使用され、心拍出量が多く、目標血圧に達しない場合に推奨されます（グレード1C）5。PEと他の血管拡張薬または血管拡張薬の併用との間に有意差は認められませんでした。 また、他の血管拡張剤または血管拡張剤の併用療法との比較でも同様の結果が得られています。 最近、敗血症性ショック患者の心血管サポートにおけるNE+DBとNE+ENの血管内圧効果を比較する試験が行われた。11 最初に使用する血管内圧剤による死亡率への効果をよりよく評価するため、NE+DB、TP+NE、TP+DB、NE+EN、NE+DXの血管内圧剤の組み合わせも比較検討した。 その結果，血管拡張薬の組み合わせであるNE+DBが最も死亡率が低く，この知見は，胃動脈間差（PCO2ギャップ）と胃粘膜内pHの両方が速やかに正常化することによって裏付けられていると思われる22。心有害事象と血行動態および代謝パラメーターについては，研究数が少なく効果的なネットワーク分析ループを形成できないため直接比較のみを行った． 直接メタ解析の結果、DA投与に比べ、NE投与では心有害事象、HR、心指数が減少し、SVRIが増加した。 敗血症性ショック時に適切なMAPを維持するために、NEをより有効な血管内圧調整薬として支持する研究もあったが、これら2つの血管内圧調整薬間のMAPへの影響という点では、これまで有意差は検出されていない20,40。 全体として、敗血症性ショック患者の血行動態のサポートには、おそらくNEはDAよりも有効である。 以前の試験では、VPはベースラインと比較してSVRIを増加し心指数を減少させるかもしれないが、NEはそうではないと報告している。25 2つの試験を含むメタアナリシスでは、NEとVPの間で、血行動態および代謝パラメータだけでなく、心臓の有害事象にも有意差を見つけることができなかった。 統計的に、80%の検出力と0.04の両側アルファレベルで、28日死亡率の15%の相対差を検出するには、少なくとも各群で765人の被験者が必要だった35。 今回のメタ解析では、「NE vs VP」（n=1,799）、「NE vs DA」（n=1,408）の比較のみが十分なサンプルサイズを有している可能性があった。 まず，本研究では英語の論文のみを対象としたため，選択バイアスにより知見に影響を与えた可能性がある。 第二に，本研究には21の試験が含まれているが，特定の比較における実際のサンプルサイズの集団は小さく，小さな試験のプールから正の効果を誤って帰属させるリスクはよく知られている。 さらに，各RCTの組み入れ基準の違いが死亡率の確率に影響した可能性もある。 さらに、出版バイアスの解析は実施できなかった。 したがって，今回の結果は臨床実践を変える理由にはならず，むしろさらなる調査の必要性を支持するものであると考える。＜184＞＜2772＞結論 生存率に関しては，NEはDAより優れているかもしれない。 それ以外では、他の血管拡張剤または血管拡張剤の組み合わせが他より優れていることを示唆するエビデンスは不十分である。 DAと比較した場合，NEは心臓の有害事象，HR，心指数が減少し，SVRIが増加することと関連している。 敗血症性ショック患者に対する血管拡張薬または血管拡張薬の組み合わせの効果については，より大規模なRCTによる更なる調査が必要である。 情報開示 著者は，この仕事に関して利害の対立がないことを報告した。
Eur J Anaesthesiol. |
