今回，敗血症・敗血症性ショックを克服した患者の人工呼吸器長期化のリスク因子を明らかにした． これらは，脳卒中の既往，7日目に収集したデータ（血小板減少，アシドーシス，高吸気酸素分率）であった。 人工呼吸器依存リスクスコアを用いることで、機械的人工呼吸の長期化を容易に予測することができる。 我々は、それぞれ利点と欠点があるであろう1日目や21日目とは対照的に、7日目の生化学的・生理学的変数をスコアに組み込むために選択した。 例えば、21日目のデータを使って人工呼吸器依存症を予測するのは遅すぎる。 一方、複数の要因や治療効果の違いから、1日目のデータから人工呼吸器依存度を予測することは困難である。 最初の1週間の積極的な治療により、7日目のデータは、どの患者が長期的な人工呼吸器依存になるかなりのリスクに直面しているかを特定するのに役立つ。
過去に脳卒中を患った患者は、呼吸駆動障害による呼吸機能障害を持つことが多い。 以前の研究によると、呼吸機能は大脳皮質から髄質に及ぶ多数の神経構造に依存しており、呼吸中枢の損傷後の合併症は機械換気の延長につながる可能性がある20,21。 したがって、脳卒中の既往は人工呼吸器の長期使用を予測する独立した危険因子である。
敗血症は感染に対する不釣り合いな宿主反応によって起こる生命を脅かす臓器機能障害であり、複雑なメカニズムが関与している22。 敗血症の間、血小板破壊の増加により、血小板数は減少する。 敗血症は、フィブリンの沈着と血小板の活性化により、凝固亢進を引き起こすことがあります。 これは、病原体に対する宿主の防御機構としての微小血栓の形成につながり、血小板はその中で重要な役割を担っています。 極端な場合には、重度の血小板減少や凝固系障害を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）へと進展することもあります23,24,25。 敗血症時の血小板機能不全は、より悪い予後と相関しています。 したがって、血小板の形態、数および機能は、敗血症患者のリスク層別化のためのバイオマーカーとして使用することができる25。 血小板数が減少し、21日以内に死亡した重症患者（我々のシリーズでは、平均152*103/μL）は除外したが、7日目の血小板数により、21日目の人工呼吸器依存群と自立群を区別することが可能であった。 入院7日目の血小板数が比較的少ないということは、敗血症患者が完全に回復しておらず、人工呼吸器依存のリスクが高い可能性があることを示唆している。 人工呼吸器依存群ではヘモグロビン値が有意に低かったが、血小板減少による出血が離床不全を引き起こしているとは考えにくい。 両群ともヘモグロビン値は10g/dl以上であった＜402＞＜2837＞アシドーシスとは、血液やその他の体内組織で酸性度（水素イオン濃度）が上昇することである。 動脈血のpHが7.35以下になると起こります。 敗血症は、組織の低灌流と乳酸の蓄積を引き起こし、代謝性アシドーシスを引き起こす26。 生存者におけるアシドーシスの解消は、強イオンギャップと乳酸値の減少に起因していた26。 さらに、呼吸性アシドーシスは、肺の機能低下を示す二酸化炭素の肺への蓄積に起因することがある27。 我々のデータでは、7日目の動脈血ガスアシドーシスは、人工呼吸器依存を予測する独立した危険因子の一つであることが明らかになった。 人工呼吸器依存症患者における乳酸値の高値やバソプレッサーの使用傾向については、群間の統計的な差は見出せなかった。 アシドーシスは高クロロ血症や体液過多によるノンギャップ代謝性アシドーシスである可能性がある。 さらに、敗血症の進行または肺機能の低下のいずれかが、結果としてアシドーシスを引き起こしている可能性がある。 吸入酸素分率（FiO2）とは、測定対象の体積に占める酸素の割合または百分率のことです。 ガス交換に関与する酸素の割合を表すために使用されます。 Dinizらの研究によると、SpO2≧92％を確保するのに十分なFiO2レベルは、離床患者の呼吸パターンを変えたり、臨床的変化を誘発することはない28。 FiO2レベルは、人工呼吸患者の酸素状態を表すのに十分であった。 我々のデータから、敗血症または敗血症性ショックの患者では、吸入酸素要求量の割合が高いほど人工呼吸器依存のリスクが高いことが明らかになった。
人工呼吸器依存リスクスコアを適用して人工呼吸器依存の長期化を予測すれば、家族とのコミュニケーション、治療戦略の迅速な調整、医療資源のより効率的な配分を可能にすることができる。 さらに，臨床的にも適用可能である。 このスコアは2つの要素を含んでいます。 一つは脳卒中の既往など修正不可能な要素、もう一つは血小板減少、アシドーシス、吸入酸素量など治療が成功すれば修正可能な要素である。 血小板減少症やアシドーシスを輸血や重炭酸塩の使用で改善することは、血小板輸血や重炭酸塩注入に固有のリスクがあるため、我々は推奨しない。 しかし、臨床医は、人工呼吸器の長期使用を避けるために、基礎にある進行性敗血症の是正に最善の努力を払う必要がある。 台湾では、深部静脈血栓症や肺塞栓症の予防にヘパリンの皮下投与を日常的に行っていない。 そのため、ヘパリンによる血小板減少症の患者はめったにいない。 我々の研究グループでは、敗血症と肺塞栓症を併発した患者はいなかった。 しかし、その可能性を念頭に置く必要がある。
我々の人工呼吸器依存リスクスコアのいくつかの構成要素はSOFA値と類似しているため、SOFAスコアによる人工呼吸器依存の予測を試みた。 その結果，入院1日目と7日目において，人工呼吸器依存リスクスコアの曲線下面積（AUC）はSOFAスコアよりも良好であった（0.725）． しかし，入院7日目のSOFAスコアの2要素（肺サブスコア：PaO2/FiO2，GCSサブスコア）は単変量解析で人工呼吸器依存度の予測に有意であった（p＜3301＞0.001）． これらの知見にもかかわらず，PaO2/FiO2およびGCSのAUCは，人工呼吸器依存リスクスコアのAUCよりも優れていなかった（図3）． 実は，我々は以前，敗血症患者の28日死亡率を予測するための免疫機能障害スコアリングシステムについて，SOFAスコアよりも優れた識別性を示したことがある；このシステムは有効で再現性があった． 上記の症例は、現在の敗血症コホートの一部であり、免疫機能評価に同意したものである29。 しかし、本研究では、敗血症から21日以上生存している患者のうち、人工呼吸器依存症に着目している。 402>
人工呼吸器依存リスクスコアの曲線下面積(AUC)は、我々の研究グループで0.725、検証グループで0.658であった。 さらに検証群の解析を行った結果，人工呼吸器依存リスクスコアのAUCは，癌を伴う敗血症群では0.745，慢性腎臓病を伴う敗血症群では0.723であることが判明した． 本研究の範囲外ではあるが，併存疾患が敗血症患者の転帰に及ぼす影響について積極的に研究している． 我々の以前の研究では、敗血症でICUに入院した患者のうち、活動性癌の基礎疾患を持つ患者は、活動性癌でない患者よりも血漿IL-10のベースラインレベルが高く、G-CSFの傾向が強く、死亡率が高いことが明らかになった30。 私たちの人工呼吸器依存リスクスコアは、長期間の人工呼吸が必要となる患者を予測するのに役立つ可能性がある。 結核や重度の免疫抑制状態（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、腫瘍、固形臓器または骨髄移植）の患者を除外していない。 402>
病院や集中治療室に入院した敗血症患者は、通常、多剤耐性菌に汚染されていないかスクリーニングされ、血液培養と呼吸器分泌物の採取が行われる。 我々の以前の研究31と同様に、多剤耐性菌や特定の病原体は、人工呼吸器関連肺炎患者の生存に影響を与える。 この現象は、人工呼吸器依存症では示されなかった14。 我々の患者のほとんどはER出身（69.3％）であり、血液培養のほとんどは増殖を示さなかった。 我々は、多剤耐性菌が機械的換気の延長の予測に影響を与えない可能性を示唆した。 しかし、その影響を判断するためにはさらなる研究が必要かもしれない。
腎代替療法は危険因子である可能性がある。 しかし、単変量解析では統計的有意差はなかった。 また、SOFA腎サブスコアは、人工呼吸器依存患者と自立患者との間に差はなかった。 2011年、Sellares Jら32は、COPD、心拍数の増加、自発呼吸試験中のPaCO2が離脱の延長を独立して予測することを報告した。 しかし、我々の研究グループはCOPDの割合が少なかった（人工呼吸器依存群9.7％、人工呼吸器非依存群12.8％）（表2）。 さらに、我々は自発呼吸試験中の心拍数とPaCO2をルーチンに記録していない。 したがって、自発呼吸試験中のPaCO2と心拍数はスコアリングモデルに含まれていない。 7日目までの抜管不全は、人工呼吸器依存の追加的な予後予測パラメータとなる可能性がある。 しかし、本研究では7日目以前の抜管不全は認められなかった
本研究の限界は、レトロスペクティブな研究デザインと選択バイアスの可能性である。 しかし、第一に、我々はプロスペクティブに収集されたデータを使用し、連続した患者をスクリーニングした。 第二に，21日以内に死亡した患者を除外したため，死亡率と人工呼吸器依存の両方に関連するいくつかの予測因子が覆い隠された可能性がある。 しかし、死亡率の予測はこの研究の範囲外であった。 スコアの適用は、入院7日目に急性呼吸不全を伴う敗血症／敗血症性ショックから生還した患者に焦点を当てた。 この患者群は完全に回復しておらず，さらなる治療と戦略的な意思決定が必要であった． 我々の結果から、スコアの算出には7日目のデータで十分であり、人工呼吸器依存度の予測に使用することは可能であると考えられる。 患者が人工呼吸器を必要とするのは、肺機能の問題か神経機能の問題のどちらかである。 敗血症の患者では、両方の要素が共存している可能性があります。 長期間の人工呼吸を必要とする患者のうち、どの程度の割合が肺や神経の問題に起因しているのかを明確にすることは困難です。 我々は、機械的換気からの離脱時に通常調査される患者の肺系力学または呼吸筋力に関するデータ（呼吸系コンプライアンスまたは抵抗、最大呼気量、吸気負圧、急速浅呼吸指数）を取り込んでいない33。 これは、この研究がレトロスペクティブであるため、データの欠損があり、解析が困難であることが一因である。 最も重要なことは、静的コンプライアンスのようなパラメータを得るには、麻痺や筋弛緩剤のような追加の手順が必要であり、不安定な重症敗血症の患者にはリスクが増す可能性があることです。 敗血症や敗血症性ショックの患者に適用しやすいように、臨床で確認しやすいデータを取り入れることにした。
敗血症や多臓器不全は、重症神経障害やミオパシー（＝ICU後天性脱力）により神経機能障害を起こし、横隔膜脱力のために機械換気からの離脱困難となることがよく知られるようになってきている。 敗血症と多臓器不全は、ICU後天性脱力症の最も一般的でよく知られた危険因子です。 ARDS、神経筋遮断、グルコースコントロール、ステロイド使用などの他の危険因子は、レトロスペクティブな研究デザインのため、分析から漏れている。 これらの特殊な要因には注意が必要である。 ICU後天性脱力症の診断は、しばしば筋電図によるサポートで臨床的に行われるが、日常臨床ではあまり行われていない。
神経機能に関しては、脳卒中既往のある群に有意差があることに注目したい。 出血性脳卒中と虚血性脳卒中を完全に区別するデータはなかった。 また，機能状態やせん妄のデータも不足していた。 GCS（APACHEスコアやSOFAスコアの中に必要なデータがすでに存在する）を使用することを試みたが、結果は識別性に乏しいものであった。 402>
どの敗血症患者が長期の人工呼吸を必要とするかを予測する貴重なツールは、治療上の意義だけでなく、経済的・社会的にも大きな意味を持つ可能性がある。 表1に示すように、長期の機械的換気を必要とする患者は、ICU滞在期間と院内死亡率が有意に長くなる。 これは主に医学的急性期によるものである。 しかし、一部では、人工呼吸器の離脱設備の少なさにも起因している。 長期の人工呼吸を必要とする患者は、しばしば配置が難しく、与えられた病気に対して予想されるよりも長い入院期間となる。
この研究ではARDSの診断については触れなかった。 PaO2/FiO2は2群間で同等であった。 同時期に我々の同僚は、ARDSと体液バランスが転帰に及ぼす影響を示す多施設共同研究に参加した。 過剰な蘇生は体液過剰と肺水腫、低酸素症を引き起こし、人工呼吸器依存に影響を与える可能性がある。 我々は、1-4日目の累積体液バランスがマイナスであることが、インフルエンザの重症患者の死亡率の低下と関連していることを発見した34。 我々は現在、累積体液バランスが人工呼吸器依存度を予測するかどうかを調査しているところである。 今後、過剰な蘇生と人工呼吸器依存の関連をさらに評価する必要がある。
脳卒中の既往と7日目のデータ（血小板減少、アシドーシス、吸入酸素分率の高い方）を含む人工呼吸器依存リスクスコアは、敗血症と敗血症性ショックを乗り越えた患者の人工呼吸延長の予測に応用できる
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