Alai

Abstract

Valacyclovir neurotoxicity is commonly seen in elderly and those with impaired renal function.The Valacyclovir神経毒性は、高齢者や腎機能低下者によく見られる。 帯状疱疹ウイルス関連脳炎を含む無数の疾患が類似の症状を呈することがあり，鑑別診断が困難な場合がある。 今回われわれは，帯状疱疹の発疹に伴って精神状態の変化を呈した71歳男性の症例を報告する． 本症例はバラシクロビルの神経毒性に起因すると考えられ，適切な支持療法を開始したところ，症状は完全に消失し，認知機能も正常化した

1. はじめに

バラシクロビルは一般に忍容性が高いが，処方者は特に急性または慢性の腎機能障害時には，その神経毒性の可能性に注意する必要がある。 1998年のLinssen-Schuurmansらによる最初の症例報告以来，さまざまな症例報告，症例シリーズ，レビューが発表されているが，バラシクロビルの神経毒性は，重大な罹患率と患者の有害事象につながる可能性があり，依然として見過ごされがちな問題だ

2. 症例紹介

71歳のアフリカ系アメリカ人男性で、過去に同所肝移植後のC型慢性肝炎感染による肝硬変、高血圧性腎症による末期腎不全、右膝上切断後の末梢血管疾患、発作性疾患などの病歴があり、精神状態の変化を訴えて救急部を受診されました。 精神状態の変化の前に、患者は完全に覚醒し、方向感覚を有していた。 精神状態の変化は、精神運動遅延と質問に対する言語反応の欠如と説明された。 介護施設の記録によると，患者は最近帯状疱疹を発症し，来院の3日前に主治医によりバラシクロビルの投与が開始されていた． 来院当日は、精神状態の変化を考慮し、いつもの血液透析を欠席した。 発熱，頭痛，けいれんの報告はなかった． 違法薬物やアルコールの使用歴はなかった。 入院時，血圧が176/85mmHgと高値であったが，バイタルサインは正常であり，発熱はなかった． 神経学的検査では、患者は注意力と方向感覚を失っているように見えた。 髄膜徴候や局所的な神経学的障害は認められなかった． 皮膚所見では、腰部のS1皮膚分布に紅斑上に痂皮性小水疱を認め、報告された帯状疱疹の病歴と一致していた（図1）。 図1

全血球計算ではヘモグロビン濃度10.0g/dL、白血球数2,770/μL、血小板数201,000/μLであった。 肝機能検査は正常範囲内であり、血清血中尿素窒素は37mg/dL、クレアチニンは6.3mg/dLであった。 血清アンモニア30.8μmol/L（正常範囲：18.0〜72.0μmol/L）。 有意な電解質異常や代謝性アシドーシスは認めなかった（表1）。 頭部CT（造影あり・なし）およびMRI脳では急性頭蓋内異常は認められなかった．

さらに介護施設の記録を調べたところ、患者はバラシクロビルを1日3回1g処方されていたが、これは末期腎臓病がある場合の推奨量である1日500mgよりかなり多い量であることがわかった。 この時点で、バラシクロビルは中止された。 脳波検査が行われ、中毒代謝性障害に一致する全身性の遅滞を示した（図2）。 腰椎穿刺は，臨床症状や画像所見から中枢神経系感染の疑いが低いため，延期された． 患者は2回連続で血液透析を受け、入院後3日で精神状態はベースラインまで回復した。 図2

3.考察

バラシクロビルは肝臓でアシクロビルに代謝されるプロドラッグで、その90%はその後尿中に排泄される 。 そのため、アシクロビルの薬物動態は腎障害によって大きく影響を受け、薬物濃度が高くなり、毒性を示す可能性があります。 実際、バラシクロビルまたはアシクロビルの神経毒性の85％以上は、透析依存性の末期腎不全を含むさまざまな程度の腎障害に関連しています。 また、年齢も危険因子とされており、80％以上が60歳以上の患者さんで報告されています。 神経毒性は腎機能が保たれている患者でも報告されていますが、アシクロビルは尿細管沈殿や急性尿細管間質性腎炎による腎機能のデノボ障害によって、神経毒性を悪化させたり誘発する性質を持っています。 意識レベルの障害と混乱が最も頻繁に報告される症状であり、次いで幻覚を含む知覚の障害である 。 神経毒性は、運動失調、構音障害、ミオクローヌス、横紋筋融解などとして現れ、最も深刻なケースでは、発作、昏睡、死亡となることがある。 バラシクロビルとアシクロビルの神経毒性のメカニズムとして、DNAポリメラーゼの阻害が提案されており、ミトコンドリアDNA合成に二次的に影響を与え、細胞機能障害とそれに続く神経毒性を引き起こすとされています。

バラシクロビル神経毒性は、正確な病歴と身体検査、および関連する危険因子を慎重に検討した上で、高い疑い指数で臨床診断する必要があります。 アシクロビルの濃度は、入手可能性に応じて、血液、血清、脳脊髄液、または尿から得ることができる；しかし、濃度と臨床症状との相関は示されていない。 重要なことは、非けいれん性発作や中枢神経系感染症など、精神状態の変化の他の重要な原因を除外することである。 特に，バラシクロビルの神経毒性と帯状疱疹ウイルス関連脳炎を区別する必要があり，そうしないと，特に我々の事例のような免疫不全の宿主では，壊滅的な影響を与える可能性があります． 帯状疱疹ウイルス性脳炎も同様に、小水疱性皮膚発疹の発症から1〜2週間以内に、頭痛と発熱がより一般的ですが、傾眠と錯乱の症状を呈します。 三叉神経や眼神経の侵襲や播種性帯状疱疹感染も、帯状疱疹ウイルス関連脳炎の可能性を示唆します。 画像所見、特異的なウイルス力価、脳波は診断に有用ですが、どの検査も一貫して陽性ではなく、結果は臨床症状との関連で解釈する必要があります。 これらの事実を考慮すると，我々の症例は診断上のジレンマを抱えている．なぜなら，経験的に帯状疱疹ウイルス性脳炎を治療すると，バラシクロビルの神経毒性を悪化させる可能性があるからだ． 一方、免疫不全者における帯状疱疹ウイルス性脳炎を未治療のまま放置すると、悲惨な結果につながる可能性が高い。

バラシクロビル神経毒性の治療は、原因となる薬剤の中止など支持的なものである。 さらに、4時間の血液透析で約40～50％の薬剤が除去されるため、血液透析は症状の期間を短縮する可能性がある。 神経症状の緩和のために腹膜透析を強化することを支持するデータは限られている。 注意すべきは、数回の血液透析で改善しない場合、通常、治癒に時間がかかるウイルス性脳炎など、他の潜在的な病因を探す必要があることです。 結論

このケースは、特に高齢者や急性または慢性腎機能障害を持つ患者などリスクが高い患者のサブセットで、バラシクロビル神経毒性の認識を高める必要性を再び示している。 鑑別診断としては、発作、他の中枢神経抑制剤、ウイルス性脳炎などを考慮する必要があります。 また、現在の外来処方実務において、患者安全のための改善されたチェックポイントを導入する必要がある。

利益相反

著者らは、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言している。