Gliacellen vervullen een verscheidenheid aan ondersteunende en onderhoudsfuncties, en één type in het bijzonder – de astrocytische gliacel – heeft het unieke vermogen om littekenweefsel te vormen rond beschadigde neuronen. De aanwezigheid van littekenweefsel wordt in verband gebracht met remmende effecten op de hergroei van volwassen neuronen die beschadigd zijn door ruggenmergletsel. Recent bewijs suggereert echter dat deze remmende effecten omkeerbaar zijn, en in nieuw werk tonen wetenschappers van de Lewis Katz School of Medicine aan de Temple University (LKSOM) en de Universiteit van Pennsylvania aan dat astrocytische gliacellen in feite een belangrijke rol kunnen spelen bij het vergemakkelijken van het herstel van neuronen.
“We ontdekten dat glia een metabole schakelaar hebben die geassocieerd is met glucosemetabolisme dat, wanneer geactiveerd, remmende effecten op groei omkeert en axonregeneratie bevordert,” verklaarde Shuxin Li, MD, PhD, hoogleraar Anatomie en Celbiologie aan het Shriners Hospital’s Pediatric Research Center aan LKSOM, en een senior onderzoeker bij de nieuwe studie.
Het onderzoek, gepubliceerd 16 september in het tijdschrift Cell Metabolism, is het eerste dat een verband legt tussen glucosemetabolisme in gliacellen en functionele regeneratie van beschadigde neuronen in het centrale zenuwstelsel.
In samenwerking met senior onderzoeker Yuanquan Song, PhD, assistent-professor in de pathologie en laboratoriumgeneeskunde aan de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania, onderzochten Dr. Li en collega’s hoe de vorming van littekenweefsel, veroorzaakt door gliacellen, de regeneratie van axonen beïnvloedt, met behulp van zowel vlieg- als muismodellen van axonletsel. In de eerste experimenten bevestigden ze wat eerdere studies hadden aangetoond, namelijk dat de negatieve effecten van gliacel activiteit op axon regeneratie inderdaad omkeerbaar zijn. Maar de onderzoekers ontdekten ook dat de omschakeling tussen positieve en negatieve effecten op axon-regeneratie direct gerelateerd is aan de metabolische status van de gliacellen.
In vervolgexperimenten in vliegen, richtten de onderzoekers zich specifiek op glycolyse — de metabolische route die verantwoordelijk is voor de afbraak van glucose — en ontdekten dat het opreguleren van deze route alleen in gliacellen voldoende was om axon-regeneratie te bevorderen. Ditzelfde resultaat werd waargenomen bij muizen. Verder onderzoek in vlieg- en muismodellen leidde tot de identificatie van twee glucosemetabolieten, lactaat en hydroxyglutaraat, die fungeren als belangrijke mediatoren van de gliale switch van een remmende reactie naar een stimulerende respons.
“In het vliegmodel zagen we axonregeneratie en dramatische verbeteringen in functioneel herstel wanneer we lactaat toepasten op beschadigd neuronaal weefsel,” zei Dr. Li. “We ontdekten ook dat bij gewonde muizen, behandeling met lactaat het bewegingsvermogen aanzienlijk verbeterde, waardoor een deel van het loopvermogen werd hersteld, ten opzichte van onbehandelde dieren.”
Dr. Li en collega’s onderzochten de specifieke route via welke lactaat en hydroxyglutaraat werken om axonregeneratie te verbeteren. Experimenten toonden aan dat wanneer gliacellen worden geactiveerd, zij glucosemetabolieten vrijgeven, die zich vervolgens hechten aan moleculen die bekend staan als GABAB-receptoren op het neuronoppervlak en daardoor paden in neuronen activeren die axongroei stimuleren.
“Onze bevindingen geven aan dat GABAB-receptoractivering geïnduceerd door lactaat een kritieke rol kan hebben in neuronaal herstel na ruggenmergletsel,” zei Dr. Li. “Bovendien wordt dit proces aangedreven door een metabole overschakeling naar aerobe glycolyse, die specifiek leidt tot de productie van lactaat en andere glucosemetabolieten.”
De onderzoekers zijn vervolgens van plan om de regeneratieve capaciteiten van lactaat en verwante moleculen te testen in grotere dieren en om te bepalen welke moleculen het meest effectief zijn voor het bevorderen van regeneratie. “De volgende fasen van ons werk kunnen de weg bereiden voor toekomstige translationele studies bij menselijke patiënten die zijn getroffen door ruggenmergletsel,” voegde dr. Li toe.
Andere onderzoekers die bijdragen aan het werk zijn Feng Li en Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves, en Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) en het Department of Anatomy and Cell Biology, LKSOM; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales, en Ye He, The City College of New York; en Paula Haynes en Amita Sehgal, HHMI, Chronobiology and Sleep institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.