Alai

APL (FAB M3) is een uniek type myeloïde leukemie die wordt gekenmerkt door specifieke klinische, morfologische, cytogenetische en moleculaire kenmerken. Een vroege en nauwkeurige diagnose is noodzakelijk om een therapie in te stellen en de levensbedreigende coagulopathie te behandelen die wordt veroorzaakt door het vrijkomen van procoagulantia uit de overvloedige promyelocytische granules. Cytogenetisch wordt de ziekte gekenmerkt door een wederkerige translocatie tussen de lange armen van de chromosomen 15 en 17, t(15;17)(q21;q22), die bij bijna elke patiënt met APL wordt gezien, maar bij geen enkele andere vorm van maligniteit. De aanwezigheid van deze translocatie, vaak als de enige karyotypische verandering, suggereert dat potentieel leukemogene sequenties zich op de breukpunten bevinden en door de herschikking worden geactiveerd. De recente klonering van de breukpunten door drie groepen heeft aangetoond dat het retinoïnezuurreceptor A-gen (KARA) op chromosoom 17 gefuseerd is met een voorheen onbeschreven transcriptie-factorgen, PML, op chromosoom 15. De DNA-bindende motieven van zowel de RARA als de PML eiwitten, samen met het ligand-bindende domein van RARA, zijn gecombineerd in een enkel fusie-eiwit dat ofwel retinoïnezuur ofwel PML-gevoelige routes kan ontregelen. Identificatie van deze ontregelde doelgenen is het volgende moleculaire doel geworden van het onderzoek naar APL. Intrigerend is dat sommige APL’s niet alleen het PML-RARA fusie-eiwit tot expressie brengen, maar ook het reciproke RARA-PML fusie-eiwit, hoewel de bijdrage van dit product onduidelijk is. Het PML-RARA chimaereiwit is vermoedelijk het doelwit tijdens de opvallende differentiatietherapie die wordt bereikt met all-trans retinoïnezuur. Deze therapie zet de kwaadaardige promyelocyten aan tot rijping en afsterven, in plaats van te blijven prolifereren. Bovendien is dit de eerste directe verbinding tussen een genetisch defect en een klinische behandeling. Een nieuw ontwikkelde RT-PCR voor de PML-RARA fusie boodschap toont ook belofte voor de diagnose en monitoring voor minimale residuele ziekte.