Alai

Introduction

Osteomyelitis is een van de meer voorkomende invasieve bacteriële infecties bij kinderen. Studies uit het midden van de jaren 2000 in de Verenigde Staten suggereren dat osteomyelitis verantwoordelijk is voor ten minste 6 per 1000 ziekenhuisopnames met een stijgende incidentie.1 Acute hematogene osteomyelitis (AHO), de meest frequente vorm van de ziekte in de pediatrie, wordt vaak geassocieerd met de noodzaak van ziekenhuisopname en invasieve diagnostische en chirurgische procedures, evenals een langdurige antimicrobiële kuur. Ondanks de frequentie en de potentiële morbiditeit die met deze infectie gepaard gaan, is er een relatieve schaarste aan gegevens van hoge kwaliteit beschikbaar over de behandeling van deze ziekte. In dit overzicht wordt getracht een evidence-based overzicht te geven van AHO bij kinderen, waarbij de nadruk ligt op klinisch management, met de meest recente bevindingen uit de literatuur en praktijkrichtlijnen.

Clinische vormen van osteomyelitis

Infectie kan zich in botten ontwikkelen via drie primaire mechanismen:2,3 1) directe inoculatie, 2) uitbreiding vanuit aangrenzende haarden en 3) als gevolg van hematogene disseminatie. Directe inoculatie osteomyelitis treedt meestal op door penetrerend trauma of open fracturen; bij dergelijke infecties worden naast de huidflora vaak ook omgevingsmicro-organismen geïsoleerd.4 Osteomyelitis kan ook ontstaan door uitbreiding van de infectie vanuit aangrenzende of naastgelegen plaatsen aan het bot. Deze vorm van osteomyelitis is betrekkelijk ongewoon bij kinderen en komt meestal voor bij mensen met aanzienlijke handicaps (b.v, sacrale osteomyelitis in de setting van quadriplegie en decubiti).3 AHO is overweldigend de meest voorkomende vorm van osteomyelitis bij kinderen3,5 en treft meestal de metafyse van lange beenderen.

Epidemiologie

Hoewel AHO elke leeftijdsgroep kan treffen, wordt deze ziekte-entiteit het meest gezien bij schoolgaande kinderen, met een typische leeftijd van 7-10 jaar.1,6 Jongens kunnen vaker worden getroffen dan meisjes met een ongeveer 1,5-2-voudig verhoogd percentage gemeld in de literatuur, hoewel dit niet consequent wordt waargenomen.1,6,7 Hoewel kinderen met bepaalde onderliggende aandoeningen (bv. hemoglobinopathie) een verhoogd risico op AHO kunnen lopen, heeft de overgrote meerderheid van de patiënten geen belangrijke medische comorbiditeiten.8

Pathogenese van AHO

Hoewel de precieze pathogenese van AHO bij kinderen niet volledig duidelijk is, wordt algemeen aangenomen dat het een gevolg is van de unieke anatomie van groeiende botten gecombineerd met voorbijgaande bacteriëmie. In het algemeen aanvaarde mechanisme van de pathogenese, zoals voor het eerst voorgesteld door Hobo en Trueta,9,10 vormen de bloedvaten in de groeiende metafyse van kinderen strakke haarspeld lussen die een gebied van relatieve vasculaire stasis/slechte doorstroming creëren. Deze gebieden van de metafyse kunnen gevoelig zijn voor microhematomen of microthrombi bij relatief kleine stomp trauma’s, die op hun beurt kunnen dienen als een nidus voor infectie. Tijdelijke bacteriëmie kan dan resulteren in de afzetting van micro-organismen in de metafyse. Andere onderzoekers hebben beweerd dat terminale capillairen in de metafyse via anastomosen met elkaar communiceren tussen gebieden met groeiende/replicerende chondrocyten, wat op zijn beurt bijdraagt tot vasculaire engorgement/stasis.11,12 Ongeacht de precieze micro-anatomie en pathofysiologie is de replicatie van micro-organismen in dit gebied verantwoordelijk voor de ziekte in de meeste gevallen van AHO. De proliferatie van micro-organismen in het bot met abcesvorming kan uiteindelijk de cortex doorbreken, wat leidt tot elevatie van het periost en een subperiostaal abces. Deze abcessen kunnen op hun beurt door het periost in de omringende weke delen of in het aangrenzende gewricht scheuren, vooral in het geval van het proximale femur of de humerus die intracapsulaire metafysen hebben. Bovendien kan de groei van abcessen de intraossale druk verhogen tot het punt waarop de vasculaire toevoer wordt gecompromitteerd, wat botnecrose tot gevolg heeft.

Bij jonge zuigelingen (gewoonlijk <18 maanden oud) kunnen overbruggende vaten die de fysis doorkruisen, uitbreiding van de infectie naar de epifyse en vervolgens de gewrichtsruimte mogelijk maken. In het bijzonder treedt contigue septische artritis niet altijd op als direct gevolg van uitbreiding vanuit de epifyse/metafyse, zoals wordt gesuggereerd door het voorkomen van dit fenomeen bij oudere kinderen.13

Clinische manifestaties en lichamelijke onderzoeksbevindingen

AHO bij kinderen presenteert zich meestal met een combinatie van koorts, pijn, zwelling, erytheem en warmte van het betrokken gebied. Patiënten hebben meestal al 6-8 dagen symptomen voordat ze zich presenteren, hoewel dit varieert met de microbiële etiologie.14,15 Patiënten melden ook vaak een voorgeschiedenis van licht stomp trauma op het getroffen gebied. Hoewel AHO elk deel van het skelet kan treffen, worden de lange beenderen van de onderste ledematen het vaakst getroffen, gevolgd door het bekken. In een onderzoek in één centrum waren de meest aangetaste botten de tibia, fibula, bekken en femur, in afnemende volgorde.6 De bovenste ledematen worden minder vaak aangetast, waarbij infectie van het opperarmbeen in 10-14% van de gevallen optreedt en het spaakbeen of de ellepijp in ongeveer 5% van de gevallen.6,16 Als de botten van de onderste ledematen zijn aangetast, kunnen kinderen meestal geen gewicht dragen of kunnen ze duidelijk mank lopen. Infectie van het bekken kan subtieler zijn en gaat vaak gepaard met een vertraagde diagnose. Kinderen met bekkenontsteking zijn vaak (maar niet altijd) in staat om gewicht te dragen, maar kunnen waggelend lopen als ze hun gewicht proberen te verplaatsen van het aangetaste gebied. Infectie waarbij de wervels betrokken zijn, kan gepaard gaan met rugpijn, pijnlijke punten, beperkte flexie of extensie of soms verandering in de kromming van de wervelkolom.

Zwelling, erytheem, pijn en beperkte functie van het geïnfecteerde gebied zijn vrij normaal. Patiënten zijn vaak matig tot zelfs ernstig ziek17 op het moment van presentatie. Tot 75% van de patiënten is koortsig op het moment van opname.6 Er moet een zo grondig mogelijk onderzoek van het bewegingsapparaat worden verricht, afhankelijk van de toestand van het kind en de mate van angst; dit is belangrijk omdat 5-10% van de patiënten multifocale AHO kan hebben.18 Bovendien is in tot 35% van de gevallen contigente septische artritis gerapporteerd.6 Belangrijk is dat infecties veroorzaakt door minder virulente organismen zich met subtielere symptomen kunnen presenteren en de diagnose moeilijker kunnen stellen.

Algemene laboratoriumonderzoeken

Hematologisch onderzoek en meting van ontstekingsindices worden vaak uitgevoerd bij de evaluatie van ernstige infecties. Het aantal witte bloedcellen (WBC) kan normaal zijn bij kinderen met AHO; de gevoeligheid van leukocytose voor de diagnose van AHO is slechts ongeveer 35%.19 Een volledig bloedbeeld (CBC) kan echter nuttig zijn bij de evaluatie van andere oorzaken van botpijn zoals leukemie, neuroblastoom of andere maligniteit. Daarentegen is C-reactief proteïne (CRP) verhoogd bij tot 98% van de kinderen met AHO en, hoewel het niet-specifiek is, is het een zeer gevoelig instrument.19,20 In het algemeen is het verkrijgen van een CBC, CRP en erytrocytensedimentatie (ESR) aan te bevelen bij de eerste evaluatie van alle patiënten met verdenking op AHO.21

Microbiologisch diagnostisch onderzoek

Er moet altijd worden getracht de microbiologische oorzaak van AHO vast te stellen. Identificatie van een pathogeen kan een gerichte antimicrobiële therapie mogelijk maken en kan een gevoel van afsluiting geven aan de families van patiënten door een “naam” te geven aan de infectie. Bij alle patiënten bij wie AHO wordt vermoed, moeten ten minste bloedkweken van voldoende volume worden afgenomen. Bij 20-46% van de patiënten leveren bloedkweken een ziekteverwekker op.1,6,22 Kweken van botexsudaat, abcessen of aspiraten van aangrenzende gewrichten of weke delen leveren in 65-82% van de monsters ziekteverwekkers op;6,23 bij bijna de helft van deze patiënten zijn chirurgische monsters de enige manier om een microbiologische diagnose te verkrijgen.6 De recuperatie van bepaalde snelle organismen (bv. Kingella kingae) kan worden bevorderd door bot- of synoviaalvochtmonsters in bloedkweekflessen te enten; dit wordt aanbevolen bij jonge kinderen (<5 jaar) of wanneer er anderszins verdenking bestaat.24 Met name anaerobe, schimmel- en/of mycobacteriële kweken verkregen uit bot- of gewrichtsmonsters hebben een relatief laag rendement (1-3%)22 bij pediatrische AHO, maar moeten worden gebruikt bij kinderen met een voorgeschiedenis van immunocompromise, atypische symptomen, subacute/chronische ziekte,5,25 voorgeschiedenis van penetrerend/open trauma4 en/of falen van eerstelijnstherapie.3 Als dergelijke monsters worden verkregen, moet erop worden gelet dat zij op de juiste wijze worden verzameld en verwerkt.25 Bij jonge zuigelingen die een infectie oplopen met pathogenen die ook bekend staan als veelvoorkomende oorzaken van meningitis (bijv. pneumokokken, Streptokokken van groep B of Haemophilus influenzae), kan overwogen worden een lumbaalpunctie uit te voeren om een liquorkweek te verkrijgen; meningitis is bij dergelijke patiënten tegelijkertijd beschreven, zij het zelden.26-28

Naast de traditionele kweekmethoden is er toenemende belangstelling voor moleculaire diagnostiek van AHO. Er bestaan een aantal multiplex PCR-gebaseerde panels om de belangrijkste verwekkers van AHO te identificeren, hetzij uit bot exsudaat, purulente collecties of synoviale vloeistof; in sommige gevallen zijn deze studies in staat om geselecteerde genen voor antibioticaresistentie te identificeren.29 Een aantal studies heeft aangetoond dat het gebruik van PCR-gebaseerde testen het percentage K. kingae-identificaties met een factor 2-4 verhoogt.30,31 In één serie werd 89% van de gevallen van K. kingae musculoskeletale infectie gediagnosticeerd door moleculaire methoden alleen.31

Diagnostische beeldvorming

Beeldvormingsonderzoek wordt vaak ondernomen om de diagnose van AHO te helpen stellen. Röntgenfoto’s zijn niet goed in staat om AHO vroeg in het ziektebeloop vast te stellen; de meeste deskundigen blijven echter het gebruik ervan aanbevelen om alternatieve oorzaken van spier- en skeletpijn te kunnen opsporen (b.v. fractuur, bottumor, enz.).21 Magnetic resonance imaging (MRI) is de gouden standaard geworden voor de beeldvormende diagnose van AHO en kan nuttig zijn bij het lokaliseren van geassocieerde purulente verzamelingen. In één studie van S. aureus osteomyelitis werden met MRI bij 68% van de patiënten extraosseuze infectieplaatsen ontdekt.32

Microbiële etiologie

In 66-76% van de gevallen van AHO wordt een microbiologische etiologie vastgesteld.1,6 De relatieve frequentie van het voorkomen van veel voorkomende organismen bij AHO is samengevat in tabel 1. Hoewel AHO kan worden veroorzaakt door een verscheidenheid van micro-organismen, is de overgrote meerderheid van de gevallen een gevolg van S. aureus, die bijdraagt aan ongeveer 60% van alle AHO bij kinderen.6

Tabel 1 Relatieve frequentie van organisme-identificatie in pediatrische acute hematogene osteomyelitis

Het relatieve aandeel van gevallen van stafylokokken-AHO die te wijten zijn aan methicillineresistente S. aureus (MRSA) zal naar verwachting variëren naar gelang van de prevalentie van MRSA in de plaatselijke gemeenschap. Gevallen veroorzaakt door MRSA worden meestal geassocieerd met een ernstiger verloop, inclusief hogere en langere koorts, een grotere verhoging van ontstekingsmarkers, grote purulente collecties, de noodzaak voor meerdere chirurgische ingrepen en een langere verblijfsduur.1,33-35 Deze bevindingen worden in Noord-Amerika grotendeels gedreven door het overwicht van het USA300 pulsotype onder de in de gemeenschap verworven MRSA. Complicaties geassocieerd met USA300 S. aureus AHO omvatten veneuze tromboses, septische emboli met/zonder necrotiserende pneumonie en pathologische fracturen.36,37 Het is onwaarschijnlijk dat de negatieve uitkomsten geassocieerd met MRSA AHO het resultaat zijn van methicilline-resistentie op zich, maar eerder van de algemene genetische achtergrond van het organisme.38 De invloed van stamtype in plaats van antibioticaresistentie op het resultaat wordt indirect ondersteund door observationele studies die wijzen op een ernstiger klinisch beloop en gevolgen van USA300 methicilline-gevoelige S. aureus (MSSA) in vergelijking met niet-USA300 MSSA.39 Belangrijk is dat S. aureus AHO als geheel vaker geassocieerd is met de aanwezigheid van subperiosteale/intraosseuze abcessen en de noodzaak van chirurgisch ingrijpen dan osteomyelitis ten gevolge van andere etiologieën, ongeacht de gevoeligheid voor antibiotica.1,6

Groep A Streptokokken (S. pyogenes) wordt algemeen gerapporteerd als het op één na meest frequent geïsoleerde organisme bij acute musculoskeletale infecties bij kinderen, en komt in 2-9% van de gevallen voor.1,6,13 Invasieve S. pyogenes-infecties gaan vaak gepaard met regionale myositis die kan worden waargenomen op MRI of CT. S. pyogenes blijft universeel vatbaar voor β-lactamines, die de geneesmiddelen van keuze zijn. Vancomycine en clindamycine zijn redelijke vervangingsmiddelen in geval van β-lactam intolerantie of allergie; met name vertonen isolaten in vitro resistentie tegen trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX). Interessant is dat in recente studies van huid- en zachte-weefselinfecties van elke etiologie (inclusief S. pyogenes), patiënten die werden behandeld met TMP-SMX vergelijkbare resultaten hadden als patiënten die werden behandeld met alternatieve middelen.40,41 Er zijn echter geen gegevens beschikbaar over het mogelijke gebruik van TMP-SMX voor invasieve S. pyogenes-infectie.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. worden niet zelden geïdentificeerd bij kinderen met AHO, en maken ongeveer 5% van de gevallen uit.1,6 In vergelijking met gevallen veroorzaakt door grampositieve pathogenen, hebben kinderen met NTS vaker een voorgeschiedenis van blootstelling aan reptielen en/of voorafgaande gastro-intestinale symptomen (tabel 2).42 Bovendien lopen patiënten met immunodeficiënties, vooral hemoglobinopathieën, een bijzonder risico op invasieve salmonellose; in case series van hemoglobinopathiepatiënten met AHO wordt Salmonella met ten minste dezelfde frequentie teruggevonden als S. aureus en in sommige studies overtreft de frequentie van S. aureus in deze populatie ruimschoots.43-46 Belangrijk is dat Salmonella AHO geassocieerd kan worden met lange koortsperioden, met een mediane koortsduur na ziekenhuisopname van 8,5 dagen in één studie.42

Tabel 2 Te overwegen ziekteverwekkers bij unieke populaties

K. kingae is een ziekteverwekker die vaak in verband is gebracht met osteoarticulaire infecties bij kinderen in de peuterleeftijd. Hoewel deze ziekteverwekker vaker in verband wordt gebracht met septische artritis, is hij ook vaak geïdentificeerd bij osteomyelitis.47 In een Israëlisch onderzoek naar osteoarticulaire infecties bij kinderen <2 jaar oud, was K. kingae het meest frequent geïdentificeerde organisme.24 Evenzo was K. kingae in een Zwitserse studie verantwoordelijk voor 87% van de bevestigde osteoarticulaire infecties bij kinderen <4 jaar, terwijl S. aureus 78% veroorzaakte bij oudere kinderen.48 K. kingae wordt vaak geassocieerd met een minder ernstige ziektepresentatie dan stafylokokken-AHO. In een Franse studie waarin K. kingae en S. aureus AHO werden vergeleken, werden K. kingae-infecties geassocieerd met een kortere koortsduur en een korter verblijf in het ziekenhuis.49 Anderen hebben gemeld dat invasieve K. kingae-infecties in bijna 25% van de gevallen gepaard gingen met normale ontstekingsmarkers.47 K. kingae werd ook opgemerkt als een belangrijke oorzaak van hematogene osteomyelitis van de calcaneus en het sternum en heeft mogelijk een voorkeur voor deze plaatsen.47,50 Hoewel het een notoir snel organisme is, kan identificatie worden vergemakkelijkt door inoculatie van botexsudaat of synoviaal vocht rechtstreeks in bloedkweekflessen51 en/of het gebruik van moleculaire diagnostiek.30,31 In veel studies in Europa en Israël is K. kingae de voornaamste oorzaak van AHO bij kinderen, zelfs meer dan S. aureus.48 Daarentegen suggereren de meeste studies in Noord-Amerika dat K. kingae verantwoordelijk is voor <5% van de gevallen van AHO in het algemeen.6,34 Deze discrepantie weerspiegelt waarschijnlijk een combinatie van geografische variabiliteit in prevalentie en inconsistent gebruik van moleculaire diagnostiek in verschillende centra.

De respiratoire pathogenen Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae kunnen zelden AHO veroorzaken, vooral bij mensen met antecedente respiratoire symptomen of mensen met immunodeficiëntie of onderimmunisatie.1,6,16 Het wijdverspreide gebruik van pneumokokkenconjugaatvaccins en H. influenzae type b vaccin heeft een belangrijke invloed gehad op deze infecties.52

Bartonella henselae kan zelden osteomyelitis veroorzaken als een manifestatie van kattenkrabziekte met een voorkeur voor het axiale skelet.53 Moleculaire methoden kunnen worden gebruikt om B. henselae in weefsel op te sporen, hoewel serologie ook kan worden gebruikt voor een vermoedelijke diagnose. Hoewel patiënten met kattenkrabziekte meestal blootgesteld zijn aan katten of kittens, is dit niet altijd het geval.54,55

Neonaten en jonge zuigelingen vormen een unieke groep voor AHO. Groep B Streptokokken (GBS, S. agalactiae) is een goed beschreven oorzaak van AHO bij pasgeborenen en moet hoog in de differentiaaldiagnose staan; in sommige oudere series is GBS de meest frequente etiologie in deze leeftijdsgroep.28 Gram-negatieve enterica moeten ook overwogen worden bij AHO bij pasgeborenen, vooral de premature. S. aureus blijft echter een belangrijke oorzaak van osteoarticulaire infectie bij pasgeborenen en jonge zuigelingen;56 rekening houden met deze pathogenen is belangrijk bij het plannen van empirische antibiotica.

Management

Supportive Care

Al vroeg in de evaluatie van kinderen met vermoedelijke AHO, moet aandacht worden besteed aan de hemodynamische toestand van de patiënt, met snelle vloeistofreanimatie indien geïndiceerd. Met name 5-11% van de kinderen met S. aureus AHO vereisen opname op een intensive care afdeling.8,18,38 Bovendien moeten analgetica en antipyretica worden toegediend indien nodig.

Empirische antimicrobiële therapie en specifieke middelen

Intraveneuze antibiotica worden typisch empirisch gestart bij patiënten met bekende of vermoedelijke AHO (tabel 3, figuur 1). Gezien de predominantie van S. aureus, is empirische parenterale therapie gericht op grampositieve pathogenen in de meeste situaties aangewezen. De European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID) heeft richtlijnen gepubliceerd voor de behandeling van osteoarticulaire infecties. In regio’s met een lage prevalentie van MRSA wordt het empirisch gebruik van antistaphylococcen penicillines (ASPs, bv. nafcilline, flucloxacilline) of cefalosporines van de eerste generatie (1GCs) aanbevolen.21 Een aantal studies heeft aangetoond dat ASP’s en 1GC’s vergelijkbare resultaten hebben bij de behandeling van invasieve MSSA-infecties.57,58 In een recente studie verhoogde definitieve behandeling met een 1GC ten opzichte van alternatieve middelen niet de kans op behandelingsfalen bij kinderen met MSSA AHO.8 Cefazoline kan als bijkomend voordeel hebben dat het dekking biedt tegen K. kingae bij kinderen in de peuterleeftijd; K. kingae hebben relatief hoge MIC’s voor oxacilline (MIC90= 6 µg/mL).59

Tabel 3 Mogelijke antimicrobiële agentia voor de behandeling van AHO

Figuur 1 Voorgestelde beslissingsboom voor de selectie van empirische therapie bij acute hematogene osteomyelitis. Disclaimer: Dit is bedoeld als een denkkader en is geen vervanging voor klinisch oordeel, het verkrijgen van een grondige anamnese van de patiënt en kennis van de lokale microbiologie/epidemiologie. *De gegevens over het gebruik van ceftaroline en daptomycine bij de behandeling van osteoarticulaire infecties bij kinderen zijn beperkt. **Clindamycine wordt niet aanbevolen als de patiënten kritiek ziek zijn of als er bezorgdheid bestaat over endovasculaire ziekte of infectie waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.

De noodzaak om een empirische therapie gericht op MRSA te geven, moet worden bepaald op basis van de lokale prevalentie van MRSA en de individuele klinische risicofactoren van de patiënt (bv. voorgeschiedenis van eerdere MRSA-infecties). De ESPID-richtlijnen bevelen empirische behandeling van MRSA aan als de lokale prevalentie van meticillineresistentie onder S. aureus hoger is dan 10-15% (figuur 1).21 Vancomycine is een van de belangrijkste middelen voor de behandeling van MRSA bij kinderen en wordt aanbevolen voor patiënten met ernstige ziekte.21,60 De huidige richtlijnen bevelen aan om vancomycine te gebruiken in doses van 60-80 mg/kg/dag, verdeeld over 6 uur, bij kinderen van 3-12 jaar met ernstige MRSA-infecties.61 Vancomycine brengt, afhankelijk van het doseringsschema en de comorbiditeit, een niet te verwaarlozen risico van nefrotoxiciteit met zich mee.62-64 Bovendien zijn de juiste farmacokinetische/farmacodynamische parameters voor de monitoring van vancomycine bij kinderen enigszins controversieel.61,62,65-67 Nauwlettende aandacht voor de nierfunctie wordt ten zeerste aanbevolen bij kinderen die vancomycine krijgen.

Clindamycine is een goed verdraagbaar alternatief voor vancomycine waarvan is aangetoond dat het doeltreffend is bij ernstige S. aureus (en MRSA) musculoskeletale infecties, inclusief die met bacteriëmie.66,68,69 De ESPID-richtlijnen bevelen het empirisch gebruik van clindamycine aan in regio’s met een relatief hoge prevalentie van MRSA maar met clindamycineresistentie in <10-15% van de S. aureus, op voorwaarde dat de patiënten niet ernstig ziek zijn. In regio’s met een hoge prevalentie van zowel meticilline- als clindamycineresistentie, zoals in sommige gebieden van de VS voorkomt, kan empirische therapie echter een hele uitdaging zijn.70 Clindamycine wordt niet aanbevolen voor endovasculaire infecties of wanneer penetratie in het centrale zenuwstelsel nodig is; clindamycine is daarom mogelijk niet ideaal voor patiënten met een ernstige gedissemineerde MRSA-infectie. Over het algemeen is het belangrijk om het potentieel voor clindamycineresistentie evenals andere gelijktijdige plaatsen van besmetting te overwegen wanneer het selecteren van empirische therapie in gebieden met hoge percentages van MRSA.

Andere middelen om voor empirische dekking van bekende of verdachte ernstige MRSA besmettingen te overwegen omvatten linezolid, daptomycine, en ceftaroline. Linezolid heeft een uitstekende activiteit tegen grampositieve agentia en is effectief gebruikt in de setting van AHO bij kinderen.71 De potentiële toxiciteit van dit middel (myelosuppressie, perifere neuropathie, neuritis optica, etc.) en de kosten beperken echter het gebruik ervan. Een aantal casusrapporten en series beschrijven het gebruik van daptomycine voor de succesvolle behandeling van MRSA AHO bij kinderen.72,73 In een recente multicenter gerandomiseerde gecontroleerde trial bij kinderen waren er geen statistisch significante verschillen in uitkomsten tussen kinderen met AHO behandeld met daptomycine in vergelijking met vergelijkbare middelen; non-inferioriteitseindpunten werden echter niet bereikt.74 Ceftaroline, een anti-MRSA cefalosporine heeft het theoretische voordeel dat het aanvullende dekking biedt voor streptokokken, K. kingae en sommige Enterobacteriaceae. Gegevens over het gebruik van dit middel bij kinderen met AHO zijn momenteel echter beperkt tot case reports.75

Hoewel erkend wordt dat stafylokokken en streptokokken de predominante oorzaken van ziekte zijn, kunnen bepaalde klinische situaties een uitbreiding van empirische antibioticadekking noodzakelijk maken (tabel 2). Bij patiënten met hemoglobinopathieën of wanneer Salmonella spp. of H. influenzae anderszins klinisch worden vermoed, moeten antimicrobiële stoffen die actief zijn tegen deze pathogenen (bv. cefalosporines van de derde generatie) worden toegevoegd aan de typische anti-stafylokokkenbehandeling.21 Bij kinderen <5 jaar kan dekking voor Kingella nodig zijn.21 Andere situaties die een uitbreiding van de antimicrobiële dekking rechtvaardigen, zijn onder meer immuungecompromitteerde gastheren, die met een voorgeschiedenis van multidrugresistente ziekteverwekkers of die een eerstelijnstherapie hebben gefaald.

Vragen rijzen vaak over de optimale duur, route en keuze van de therapie, alsook over de timing van antimicrobiële therapie in relatie tot het verkrijgen van diepe kweken; dergelijke klinische dilemma’s worden hieronder besproken.

Duration of Total Antimicrobial Therapy

Een van de meest geciteerde studies betreffende de juiste duur van de therapie is de studie van Dich et al. uit 1979. Deze onderzoekers bekeken retrospectief 163 gevallen van osteomyelitis bij Noord-Amerikaanse kinderen. Bij kinderen met S. aureus osteomyelitis vertoonden degenen die ≤3 weken therapie kregen een hoger percentage progressie naar chronische infectie (19%) dan degenen die >3 weken werden behandeld (2%).16 Dit vormde een groot deel van de basis voor de algemeen aanbevolen therapieduur van 4-6 weken in Noord-Amerika. Een retrospectieve studie uit het Verenigd Koninkrijk, eveneens uitgevoerd in de jaren zeventig, toonde een vergelijkbaar percentage mislukte behandelingen met <3 weken therapie; in de subgroep die >3 weken werd behandeld, hadden degenen bij wie de behandeling mislukte een hogere ESR en/of aanhoudende symptomen in vergelijking met degenen bij wie de behandeling aansloeg.76 Meer recent voerde Peltola in Finland een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit van 20 versus 30 dagen behandeling voor AHO; er werd ook CRP-monitoring uitgevoerd waarbij een CRP < 2,0 mg/dl werd beschouwd als een potentiële drempel voor het staken van de behandeling. Deze onderzoekers vonden geen significant verschil in het percentage van het ontwikkelen van sequelae in de lange versus korte therapie armen.14 Het is echter belangrijk op te merken dat deze studie 20 jaar van inschrijving overspande en een verscheidenheid van pathogenen (met inbegrip van H. influenzae type b) omvatte, maar geen gevallen van infectie door MRSA. Bovendien hadden relatief weinig patiënten in deze studiepopulatie ziekte die chirurgische interventie vereiste. Dus, hoewel zeer selecte patiënten succesvol behandeld kunnen worden met ≤20 dagen therapie, moet het toepassen van deze bevindingen op populaties met hoge percentages MRSA of patiënten met een grote ziektelast met voorzichtigheid worden uitgevoerd. De huidige ESPID-richtlijnen bevelen een minimum van 3-4 weken therapie aan voor AHO.21 In Noord-Amerika is het gebruikelijk om AHO te behandelen gedurende ten minste 4 weken therapie of totdat de ontstekingsmarkers (ESR en CRP) genormaliseerd zijn (of bijna genormaliseerd zijn) en de symptomen verdwenen zijn.3,77 De ESPID-richtlijnen erkennen dat een langere kuur nodig kan zijn voor ziekte veroorzaakt door MRSA of Salmonella, infectie van het bekken of de wervelkolom, ernstige/gecompliceerde infectie of patiënten met een trage respons op de therapie. Ongeacht de precieze duur van de kuur moeten, alvorens stopzetting van de therapie te overwegen, vrijwel alle symptomen van de patiënt zijn verdwenen en moet het CRP bijna genormaliseerd zijn.

Oral Step-Down Therapy vs Prolonged Intravenous Therapy

De overgang van intraveneuze antibiotica naar orale therapie bij AHO was ooit een controversiële klinische kwestie, maar is een veel meer geaccepteerde praktijk geworden.78 In principe kunnen aanzienlijk hogere serumconcentraties van antibiotica worden bereikt met de intraveneuze route in vergelijking met orale toediening. Dit is echter waarschijnlijk niet nodig bij de meerderheid van de patiënten. In een groot multicenter observationeel onderzoek werd de overgang naar orale antibioticatherapie geassocieerd met vergelijkbare percentages mislukte behandelingen in vergelijking met langdurige intraveneuze therapie.79 Bovendien werd het gebruik van ambulante parenterale antimicrobiële therapie (OPAT) in plaats van ontslag met orale antibiotica in verband gebracht met een hoger percentage bezoeken aan de spoedafdeling en heropnames in het ziekenhuis, waardoor de risico’s die inherent zijn aan het hebben van een veneuze katheter nog groter worden.80-82 In veel situaties kan het potentiële risico van bijwerkingen dus opwegen tegen de theoretische voordelen van verlengde intraveneuze boven orale antibiotica.

Met name de aanwezigheid van bacteriëmie in verband met osteomyelitis rechtvaardigt op zichzelf geen verlengde parenterale antibioticatherapie. In een retrospectieve studie in één centrum werden patiënten met S. aureus osteomyelitis en positieve bloedkweken die werden ontslagen met OPAT vergeleken met degenen die werden ontslagen met orale antibiotica en bleken vergelijkbare resultaten te hebben. Opmerkelijk was dat de overgang naar orale antibiotica plaatsvond na een mediaan van 7 dagen intraveneuze antibiotica (interkwartiel van 5-10 dagen).66 Evenzo waren in een subanalyse van gegevens van een gerandomiseerde gecontroleerde studie in Finland kinderen met AHO die gepaard gingen met bacteriëmie vergelijkbaar met kinderen zonder bacteriëmie wat betreft de tijd tot normalisatie van ESR en CRP en orthopedische resultaten op lange termijn.83

De optimale duur van de intraveneuze therapie die moet worden toegediend voorafgaand aan de overgang naar orale therapie is niet precies gedefinieerd met definities van vroege overgang variërend van 2 tot 14 dagen in de literatuur.14,45,66 In de praktijk kunnen de meeste patiënten veilig worden overgezet van intraveneuze naar orale antibiotica zodra de bloedkweken zijn gesteriliseerd, ze klinische verbetering hebben aangetoond, de pijn goed onder controle is en de patiënt goed eet/drinkt en in staat is om orale medicatie te verdragen. Sommige deskundigen bevelen ook aan om de CRP te controleren en een neerwaartse trend aan te tonen alvorens orale step-down te overwegen.84

Er moet worden erkend dat er situaties kunnen ontstaan waarin het gebruik van langdurige intraveneuze therapie gerechtvaardigd kan zijn. De ESPID-richtlijnen suggereren dat een langere duur van zowel totale als intraveneuze therapie nodig kan zijn voor ernstige multifocale ziekte, immuungecompromitteerde gastheren, mensen van zeer jonge leeftijd of infecties veroorzaakt door MRSA- of Salmonella-soorten,21 hoewel er geen robuust bewijs is voor dergelijke praktijken. In een klein onderzoek in één centrum naar osteoarticulaire infecties bij kinderen met sikkelhemoglobinopathie, kwam 61% (n=14) van de gevallen voor rekening van Salmonella, waarbij velen na ≤14 dagen intraveneuze therapie met goede resultaten snel konden overgaan op orale therapie.45 Gezien de kleine steekproef in deze studie is voorzichtigheid niettemin geboden.

Geneesmiddelen voor orale therapie

Als algemene regel geldt dat antimicrobiële therapie moet worden afgestemd op de gevoeligheid van het geïsoleerde organisme. Methicillinegevoelige S. aureus (MSSA) moet worden behandeld met een oraal antistaphylococcen β-lactam (bijv. dicloxacilline, cefalexine, enz.).21 Zoals hierboven vermeld, kan clindamycine doeltreffend worden gebruikt voor de behandeling van MRSA-isolaten die gevoelig zijn voor dit middel, zelfs in de setting van een ernstige infectie en/of bacteriëmie, op voorwaarde dat de patiënt niet kritiek ziek is.66 Clindamycine heeft een uitstekende orale biologische beschikbaarheid en wordt over het algemeen goed verdragen bij kinderen, hoewel diarree een vaak voorkomende bijwerking is. Een verhoogd risico op het ontwikkelen van Clostridium difficile-geassocieerde diarree is gemeld met dit middel, hoewel het absolute risico relatief laag is.85 Vloeibare formuleringen van clindamycine zijn vaak vies smakend, wat problemen kan opleveren voor de adherentie bij jonge kinderen. Zoals hierboven vermeld, kan linezolid worden overwogen bij patiënten met MRSA die resistent is tegen clindamycine of bij patiënten die andere therapieën niet verdragen; nauwlettend toezicht op de ontwikkeling van bijwerkingen is aanbevolen. TMP-SMX heeft een uitstekende in vitro activiteit tegen stafylokokken. Hoewel er klinische ervaring is met dit middel, zijn er weinig gepubliceerde gegevens over de werkzaamheid van TMP-SMX in de setting van pediatrische AHO.86 Ook tetracyclines hebben een goede in vitro activiteit tegen stafylokokken, maar gegevens over hun werkzaamheid bij kinderen met AHO ontbreken.87 Bovendien beperkt de typische behandelingskuur van meerdere weken voor AHO effectief het gebruik van tetracyclines tot kinderen >8 jaar.

K. kingae-infectie is vaak een probleem bij jonge kinderen met AHO, zelfs als dit niet wordt bevestigd door kweek of moleculaire methoden. Deze isolaten zijn universeel resistent tegen vancomycine en vaak clindamycine, maar zijn doorgaans gevoelig voor β-lactam antimicrobiële stoffen; K. kingae kan in 26% van de gevallen een β-lactamase produceren.59,88,89 Aangezien antimicrobiële gevoeligheidstests in de klinische setting vaak niet kunnen worden uitgevoerd, wordt vaak het gebruik van een cefalosporine aanbevolen.21 Veel stammen van K. kingae zijn ook gevoelig voor TMP-SMX,59,89 waardoor dit mogelijk een aantrekkelijk alternatief is voor β-lactamines.

Er zijn een aantal orale β-lactamines beschikbaar voor de behandeling van AHO door andere organismen, waaronder Salmonella, H. influenza en pneumokokken, hoewel de keuze van specifieke middelen moet worden geleid door gevoeligheidstests. Fluoroquinolonen zijn met succes gebruikt als stapsgewijze therapie voor Salmonella osteomyelitis90,91 hoewel het ontstaan van resistentie tijdens de therapie is gemeld.92

Behandeling van kweeknegatieve AHO

In het geval dat een pathogeen niet definitief is geïdentificeerd (kweeknegatieve AHO), is de therapie gewoonlijk gericht tegen grampositieve pathogenen, tenzij er risicofactoren voor andere organismen bestaan om de therapie anders te sturen. Dergelijke patiënten vertonen doorgaans een mildere ziekte dan patiënten bij wie wel een ziekteverwekker is geïdentificeerd.93 Een aantal series heeft aangetoond dat patiënten met kweeknegatieve AHO op dezelfde manier kunnen worden behandeld als grampositieve AHO wat betreft antibioticakeuze, route en duur, met een hoog succespercentage (>95%).94,95

Should Antibiotics Be Held Pending Surgical Intervention, Percutaneous Aspiration or Bone Biopsy?

Gezien de relatief lange kuur die nodig is voor AHO en het feit dat >50% van de patiënten negatieve bloedkweken heeft, bevelen sommige deskundigen aan te wachten met het starten van systemische antibiotica totdat diepe kweken (van bot, synoviale vloeistof of aangrenzende purulente collecties) zijn verkregen om de kweekopbrengst te maximaliseren, op voorwaarde dat de patiënten klinisch stabiel zijn.96,97 In de setting van osteomyelitis zal het gebruik van een actief antimicrobieel middel logischerwijs op een bepaald moment resulteren in sterilisatie van het bot. Dit gezegd zijnde, is het moeilijk om te weten in welke mate een korte periode van antibiotische voorbehandeling de kweekopbrengst kan beïnvloeden. In een pediatrische serie met één centrum was de duur van de antibiotische voorbehandeling bij patiënten die vóór de botbiopsie een antibioticumkuur kregen, langer bij patiënten met een negatieve kweek dan bij patiënten met een positieve kweek (gemiddeld 79 uur tegenover 40 uur).23 De omvang van de ziekte beïnvloedt waarschijnlijk het effect van de antibiotische voorbehandeling. Onderzoekers van één centrum meldden dat bij patiënten die een open chirurgische drainage/ontsmetting moesten ondergaan, de kweekopbrengst >80% bleef met een antibiotische voorbehandeling tot 72 uur; bij de subgroep van patiënten die alleen een percutane botbiopsie ondergingen, daalde de kweekopbrengst daarentegen al na 24 uur voorbehandeling.6 In het algemeen moet de wens om een definitieve microbiologische diagnose te verkrijgen zorgvuldig worden afgewogen tegen het potentiële risico van klinische decompensatie bij een kind met een onbehandelde ernstige infectie.

chirurgische ingreep

chirurgische ingreep kan zowel specimens voor kweek en microbiologische diagnose als een therapeutisch voordeel opleveren. Drainage van purulente verzamelingen kan pijnverlichting bevorderen en een snellere reactie op medische therapie vergemakkelijken. In het algemeen zijn de indicaties voor chirurgisch ingrijpen onder meer (maar niet uitsluitend) de aanwezigheid van subperiosteale, intraosseuze of aangrenzende weke delen abcessen of het uitblijven van verbetering met alleen medische therapie. Botbiopsie louter met het oog op het verkrijgen van diagnostische specimens, hetzij via open chirurgische procedures of percutane technieken, moet ook worden overwogen en kan relatief veilig worden uitgevoerd.6 Dit kan met name belangrijk zijn in regio’s met hoge percentages antibioticaresistentie waar de selectie van empirische therapie een uitdaging kan zijn.6

Er zijn steeds meer gegevens dat vroeg chirurgisch ingrijpen bij AHO goede resultaten op lange termijn kan bevorderen. In een single-center studie van kweekbevestigde S. aureus AHO, werd vroege chirurgische broncontrole (<3 dagen na presentatie in de zorg) geassocieerd met een lagere kans op het ontwikkelen van late complicaties van AHO;18 met name had deze studiepopulatie een hoger percentage botabcessen en MRSA dan die in andere studies, wat de resultaten kan hebben vertekend. Een ander onderzoek naar AHO door S. aureus toonde aan dat patiënten die een geplande “second look” operatieve ingreep met irrigatie en debridement ondergingen, minder lang koorts hadden en korter in het ziekenhuis verbleven dan patiënten die een enkele operatieve ingreep met primaire sluiting ondergingen.98 Aangezien beide onderzoeken zich richtten op door kweek bevestigde ziekte van S. aureus, is het onduidelijk hoe groot de invloed van een chirurgische ingreep zou zijn als alle oorzaken van AHO in aanmerking worden genomen. Specifieke chirurgische technieken die gebruikt worden zijn boren, corticotomie, incisie/drainage van abcessen en curettage; robuuste klinische gegevens die de superioriteit van de ene techniek boven de andere aantonen ontbreken.

Verder moet er altijd een hoge verdenkingsindex bestaan voor gelijktijdige infectie van het aangrenzende gewricht. Het is bijzonder belangrijk om aangrenzende septische artritis met infectie van de beenderen van de bekken- of schoudergordel in overweging te nemen, zodat tijdige artrocentese/arthrotomie in de heup of schouder kan worden uitgevoerd om een goede functie te behouden.99

Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat veel gevallen van AHO die minder ernstig zijn en zonder purulente verzamelingen of aangrenzende septische gewrichten kunnen worden beheerd zonder chirurgische interventie en goede resultaten bereiken.7 Dergelijke patiënten hebben doorgaans minder en kleinere abcessen, lagere ontstekingsmarkers en zijn over het algemeen minder ziek dan hun tegenhangers die een gecombineerde medische en chirurgische behandeling ondergaan, waardoor directe vergelijkingen tussen behandelingsgroepen een uitdaging vormen.18 Een multidisciplinaire aanpak wordt sterk aanbevolen met nauw overleg tussen algemeen kinderartsen, infectieziektespecialisten en orthopeden bij de beoordeling en behandeling van kinderen met AHO.100

Prognose

In het algemeen is de prognose voor de meerderheid van de kinderen met AHO uitstekend.14,18 Lange-termijn complicaties van AHO zijn gemeld bij <1-10% van de patiënten.1,8,16,18,37,101 De meest voorkomende sequelae zijn recidief infectie/ontwikkeling van chronische osteomyelitis gevolgd door pathologische fracturen.18 Algemeen wordt aangenomen dat inadequate of inadequate behandeling van acute infectie de grootste risicofactoren voor sequelae zijn.2,3 In één serie werd de ontwikkeling van chronische infectie geassocieerd met vertraagde bronbestrijding en langdurige koorts, evenals infectie met bepaalde specifieke stammen van S. aureus;18 veel van deze patiënten hadden ziekenhuisheropnames en aanhoudende functionele beperkingen. Bij AHO met S. aureus zijn pathologische fracturen in verband gebracht met S. aureus USA300, grote abcessen en de noodzaak van meerdere chirurgische debridementen.18,37 Andere mogelijke complicaties zijn groeistilstand/lengteverschil van het ledemaat (vooral bij ziekte van de physis/epiphysis), angulaire misvorming en avasculaire necrose, die allemaal gepaard kunnen gaan met een aanzienlijke morbiditeit. Een kleine groep patiënten kan vage musculoskeletale symptomen of soms artritische symptomen (bv. ochtendstijfheid, pijn/zwelling bij verandering van weer, enz.) melden na een musculoskeletale infectie,18 hoewel er geen gecontroleerde studies bestaan over deze bevindingen. Belangrijk is dat, hoewel het een uitdaging kan zijn om te voorspellen welke patiënten sequelae kunnen ontwikkelen, de meerderheid van de patiënten uiteindelijk terugkeert naar normale activiteiten zonder gevolgen op lange termijn.

Conclusie

AHO is een relatief vaak voorkomende ernstige bacteriële infectie bij kinderen. Hoewel deze ziekte door een grote verscheidenheid van ziekteverwekkers kan worden veroorzaakt, is S. aureus de overheersende etiologie. Bij deze patiënten moet een multidisciplinaire aanpak worden overwogen, met een combinatie van medische en chirurgische behandeling. Hoewel er kans is op lange termijn gevolgen, kan de meerderheid van de kinderen met AHO worden overgezet op orale antibiotica zodra klinisch verbeterd en hun behandeling als poliklinische patiënten afmaken. Verdere studies zijn nodig om het optimale beheer van deze kinderen te helpen sturen.