Alai

Het is een erfenis van de oorlog die niemand wilde: de aanhoudende effecten van het tactische onkruidverdelgingsmiddel Agent Orange. Dit was “verschroeide aarde”-oorlogvoering – het vernietigen van vegetatie om het platteland vrij te maken van schuilplaatsen voor de vijand – op een hoger niveau, met 20 miljoen liter chemische ontbladeringsmiddelen die tussen 1962 en 1971 door het Amerikaanse leger in Zuidoost-Azië werden gespoten.

Niemand wist hoe slecht dit idee was tot na de oorlog, toen de meer dan 2,5 miljoen Amerikaanse soldaten (en naar schatting 4 miljoen soldaten en burgers in Vietnam) die werden blootgesteld aan Agent Orange – degenen die het op het slagveld sproeiden, en degenen die vaten met het op vrachtwagens en treinen laadden in bevoorradingsdepots hier in de VS – grote gezondheidsproblemen begonnen te melden, waaronder kanker.

Velen hebben prostaatkanker ontwikkeld, en elk jaar worden meer Vietnam-veteranen gediagnosticeerd met de ziekte. Erger nog, “de mannen die werden blootgesteld aan Agent Orange en andere slagveldchemicaliën presenteren zich vaak met agressievere prostaatkanker,” zegt Jeffrey Jones, M.D., hoofd van de urologie in het Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

Waar komt dit door? Niemand kent de precieze aard van de genetische herprogrammering die mensen die zijn blootgesteld aan Agent Orange vatbaarder maakt voor kanker. Als onderdeel van een samenwerkingsverband tussen de VA en de Prostate Cancer Foundation (PCF), hebben Jones en collega’s een subsidie gekregen om enkele langverwachte antwoorden te vinden, met behulp van een enorme database van medische monsters van duizenden veteranen. “Het MEDVAMC is een van de grootste primaire en tertiaire zorgcentra voor veteranen,” merkt Jones op. “We behandelen elk jaar honderden mannen met gelokaliseerde en uitgezaaide prostaatkanker.” Van hen is tussen de 5 en 10 procent blootgesteld aan chemische stoffen uit de strijd zoals Agent Orange. In tegenstelling tot veel studies, waarin Afro-Amerikaanse mannen ondervertegenwoordigd zijn – ondanks het feit dat deze mannen, samen met mannen die een familiegeschiedenis van prostaatkanker hebben, een hoger risico lopen om het te krijgen – zijn zwarte en Kaukasische mannen “gelijk vertegenwoordigd in ons patiëntencohort.”

Wat zat er in dit spul? Er waren verschillende van deze “regenboog herbiciden” gebruikt tijdens de oorlog als onderdeel van Operation Ranch Hand – met inbegrip van blauw, groen, roze, wit, en paars agenten – maar oranje was de biggie. Het ergste ingrediënt was TCDD (tetrachloordibenzo-P-dioxine), een bijzonder walgelijk lid van een nare familie van chemische verbindingen die dioxines worden genoemd. Er is geen ontkomen aan: dioxines zijn zeer giftig, zelfs in kleine hoeveelheden.

Hoewel het waarom – het verband tussen prostaatkanker en Agent Orange – duidelijk is, is het hoe – wat er op moleculair niveau gebeurt om mannen niet alleen vatbaarder te maken voor het krijgen van de ziekte, maar ook voor het ontwikkelen van een hogere graad van kanker die moeilijker te behandelen is – nog niet begrepen, zegt Jones. Hij is vooral geïnteresseerd in epigenetische veranderingen die door de omgeving worden veroorzaakt: microveranderingen in het DNA die ervoor kunnen zorgen dat een gen niet meer goed functioneert of, wanneer dergelijke veranderingen zich voordoen terwijl de kanker voortschrijdt, werken als een brandversneller, waardoor de vlammen sneller groeien en zich verspreiden. Een van deze veranderingen is methylering, de ophoping van extra bagage op het DNA, zoals zeepokken op een walvis. Het zijn kleine veranderingen, maar – denk aan roest op een sleutel, waardoor hij niet meer in het slot past – ze kunnen zich opstapelen. Deze veranderingen kunnen versneld optreden bij mannen die al een hoger risico hebben op het ontwikkelen van prostaatkanker. Als wetenschappers weten waar ze op moeten letten, kunnen ze voorspellen hoe groot het risico is dat een man agressieve kanker ontwikkelt en hoe groot het risico is dat de kanker na behandeling terugkomt. Het kan ook nieuwe doelen identificeren voor de behandeling van kanker met een hoog risico of in een vergevorderd stadium.

In biopsieweefsel, pathologiemonsters, opgespaard bloed, urine en andere monsters, zoeken Jones en collega’s naar door de omgeving veroorzaakte epigenetische veranderingen in de genen. Het zoeken naar dergelijk bewijs is niet eenvoudig, merkt hij op. “Het is niet iets dat je gewoon een test bestelt en je krijgt de antwoorden; het vergt nogal wat vindingrijkheid om de resultaten te krijgen die we zoeken.”

Met behulp van zeer geavanceerde technologie zullen de onderzoekers ook kijken naar metabolomics, de kenmerkende metabolische vingerafdruk binnen prostaat- en prostaatkankercellen, en transcriptomics, de genen die tot expressie komen in deze cellen. Zij zullen epigenetische factoren bestuderen met behulp van DNA microarrays, chips waarmee duizenden genen tegelijk kunnen worden geanalyseerd. Omdat wetenschappers belangrijke verschillen hebben gevonden in hoe prostaatkanker zich presenteert en ontwikkelt op basis van ras – kanker heeft bijvoorbeeld de neiging te beginnen in een ander gebied van de prostaat bij Afro-Amerikaanse mannen, en heeft de neiging agressiever te zijn – zullen Jones en collega’s kijken naar raciale verschillen, waaronder mogelijke mutaties in androgeenreceptoren (mannelijke hormonen).

Studies waarbij omgevingsfactoren een rol spelen, beginnen altijd met epidemiologie, merkt Jones op. “We hebben niet meteen mechanistische antwoorden voor veel gezondheidsgerelateerde problemen. We beginnen verschillen te zien in het optreden van een specifieke gebeurtenis, en dan gaan we op zoek naar de oorzaak.” Als bijvoorbeeld een groep mensen in het ziekenhuis opduikt met voedselvergiftiging, is het eerste wat onderzoekers moeten doen, teruggaan in de tijd: “Wat heb je gegeten? Waar heb je het gegeten? Vervolgens isoleer je waar de voedselvergiftiging vandaan komt. Er is een duidelijke clustering van kanker bij mannen die blootgesteld werden aan Agent Orange. We weten niet hoe het gebeurt. We weten wie er in de blootstellingszones waren. We kunnen tot op zekere hoogte de relatieve blootstelling schatten. We proberen de dosis van blootstelling te begrijpen om de genexpressie te veranderen,” en gaan dan verder met het begrijpen van de “zorgvuldig georkestreerde cellulaire processen” die de kanker aansturen.

Jones wil dat veteranen dit weten: “We zijn bezorgd over jullie gezondheid. Als u werd blootgesteld aan Agent Orange, willen we de factoren begrijpen die u voorbestemmen om prostaatkanker te ontwikkelen, en we willen voorkomen dat toekomstige veteranen ziek worden. We willen ook degenen behandelen die de ziekte hebben, en we hopen dat dit onderzoek ons betere doelen voor therapie zal geven, en betere middelen om prostaatkanker te diagnosticeren en te behandelen.”

Ondanks dat de mannen die aan Agent Orange zijn blootgesteld dezelfde oorzaak van prostaatkanker kunnen hebben, merkt Jones op, “ziet het er niet naar uit dat er een ‘one-size-fits-all’ behandeling zal zijn die voor alle veteranen zal werken. We zullen de therapie moeten individualiseren op basis van het patroon van hun tumor. Daarom proberen we het individuele gedrag van deze tumorcellen te begrijpen, zodat we betere therapeutica kunnen ontwikkelen om de groei van de kankers te stoppen.”