US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitatie (verhoogde verbale en/of motorische activiteit, evenals rusteloosheid, angst, spanning en vrees) en agressie (zelfbewust verbaal of fysiek gedrag dat voortkomt uit aangeboren driften en/of een reactie op frustratie die zich kan uiten in vloeken/bedreigingen en/of destructief en aanvallend gedrag ten opzichte van voorwerpen of mensen) zijn symptomen die vaak voorkomen bij patiënten met aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
Het kwantificeren en kwantificeren van meldingen van agitatie en agressie kan de clinicus helpen bij de beoordeling, behandeling en monitoring van neuropsychiatrische stoornissen. Dit artikel bespreekt het belang van het individualiseren van therapie en geeft een overzicht van verschillende middelen en gegevens over hun gebruik, specifiek bij ouderen. Let op: Dit artikel bespreekt off-label of onderzoekend gebruik van psychotrope en andere medicijnen die mogelijk niet zijn goedgekeurd door de FDA.
Speciale patiëntenpopulaties
De oudere volwassene: Psychologische verschijnselen kunnen, net als lichamelijke verschijnselen, bij geriatrische patiënten niet-specifiek zijn. Een paranoïde psychose kan bijvoorbeeld de manifestatie zijn van een onderliggende depressie.5 In dit geval kan de behandeling van de onderliggende depressie de agitatie en agressie verminderen die het gevolg zijn van de stemmingsstoornis. Daarnaast kunnen niet herkende of onderbehandelde pijn, delier secundair aan anticholinerge toxiciteit en angst secundair aan medische condities (bijv. hyperthyreoïdie, hartritmestoornissen, hypoglykemie, kortademigheid/pulmonaal oedeem) zich presenteren als agitatie. Een adequate behandeling van deze onderliggende aandoeningen kan leiden tot het verdwijnen van de agitatie.
Het is ook mogelijk dat agitatie of verstorend gedrag bij geriatrische patiënten redelijke reacties zijn op ongepaste situaties of persoonlijke interactie met een verzorger, verplegend personeel, echtgenoot, enz.5 Daarom is het belangrijk om psychofarmaca pas te introduceren nadat een arts de symptomen van de patiënt heeft geïdentificeerd en heeft vastgesteld wat de oorzaak ervan zou kunnen zijn.5
Bij oudere patiënten met traumatisch hersenletsel kan agitatie wijzen op een verergering van een reeds bestaande, aan dementie gerelateerde gedragsstoornis, of het kan verband houden met frontale ontremming of dysforische manie.6
Mental Retardation/Developmental Disabilities: Momenteel is de levensverwachting van iemand met een mentale achterstand 66 jaar, in vergelijking met 19 jaar in de jaren 1930. Gedragsstoornissen zijn de meest voorkomende reden waarom mensen met een verstandelijke handicap in tehuizen worden geplaatst of worden doorverwezen voor psychiatrische zorg.7 Het is belangrijk om in gedachten te houden dat gedragsproblemen vaak situationeel zijn, en dat factoren die een gedragsstoornis veroorzaken gewoonlijk kunnen worden geïdentificeerd. Daarom zijn veranderingen in de omgeving en gedragsverandering (tabel 1) belangrijke componenten in de ontwikkeling van een uitgebreid behandelplan.
Het kiezen van een eerstelijnstherapie voor agressie is afhankelijk van de onderliggende stoornis. Terwijl omgevings- en gedragsinterventies (tabel 1) altijd moeten worden geprobeerd, zijn actuele en evidence-based aanbevelingen nodig om het gebruik van een grote verscheidenheid aan farmacologische middelen te begeleiden bij de behandeling van neuropsychiatrische symptomen.3 Voor patiënten met agressie wordt farmacotherapie beschouwd als primaire behandeling, omdat agitatie en agressie kunnen escaleren tot geweld dat kan leiden tot spoedopname in een ziekenhuis.9
Individuele therapie is een sleutelcomponent in de juiste selectie van een farmacologische therapie. Zorgvuldige beoordeling en behandeling van een onderliggende psychiatrische aandoening en het op maat maken van medicatieschema’s zijn essentieel. Het beoordelen van de werkzaamheid van geneesmiddelen en periodieke medicatietaps en/of medicatievrije perioden in klinische trials zijn ook voorgesteld.
Acute farmacologische interventie: Wanneer een acute dreiging agressie of geweld inhoudt, zijn een kortwerkend benzodiazepine (bijv. lorazepam; t 1/2 = 10 tot 16 uur en geen actieve metabolieten) en een antipsychoticum (d.w.z., conventioneel of tweede generatie ) effectief en aanbevolen voor kortdurende interventie.7,9-11
Farmacologische benaderingen op de lange termijn: Hoewel er meer goed gecontroleerde studies in het agressieonderzoek nodig zijn, zijn er veel gegevens uit klinische trials, case reports, brieven, en overzichtsartikelen gerapporteerd over de etiologie en farmacotherapie van agressie.9 Middelen zoals clozapine, bètablokkers, carbamazepine, valproïnezuur, buspiron, trazodon en serotonineheropnameremmers zijn gebruikt voor de behandeling van agressie.9
Het is belangrijk op te merken dat sedatie als langetermijnmaatregel het niveau van functioneren van een individu niet zal verbeteren en de therapietrouw aan medicatie negatief kan beïnvloeden.10 Omdat paradoxale reacties – waaronder hyperactief en agressief gedrag, met name bij psychiatrische patiënten – zijn gemeld bij benzodiazepinen, moeten deze middelen bij senioren zo mogelijk worden vermeden.11 Ook wordt voortgezet gebruik van lorazepam aanbevolen bij patiënten met schizofrenie die symptomen van agitatie vertonen, maar gemiste doses kunnen resulteren in onttrekkingsverschijnselen die kunnen leiden tot verhoogde agitatie, prikkelbaarheid en prikkelbaarheid.10 Andere behandelingen betreffen middelen die aanvullend worden gebruikt of voor personen zonder comorbide psychiatrische stoornissen.
Tweede-generatie antipsychotica: Een dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek door Brodaty e.a. toonde aan dat behandeling met een lage dosis risperidon (gemiddelde dosis 0,95 mg/dag) resulteerde in een significante verbetering van agressie, agitatie en psychose bij oudere verpleeghuispatiënten met dementie.12 Vierennegentig procent van de risperidongroep en 92% van de placebogroep rapporteerden ten minste één bijwerking, waarbij slaperigheid en urineweginfectie vaker werden gerapporteerd bij patiënten die risperidon gebruikten en agitatie vaker bij degenen die placebo gebruikten. Het percentage patiënten dat extrapiramidale symptomen rapporteerde, verschilde niet significant tussen de risperidon- (23%) en placebogroepen (16%).12
Daarnaast werd in een recente studie van Onor et al. gekeken naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van risperidon voor de behandeling van dementie-geassocieerde psychologische en gedragsstoornissen bij 135 patiënten met de ziekte van Alzheimer in de leeftijd van 60 tot 85 jaar.1 Deelnemers werden behandeld met risperidon in een initiële dosis van 0,5 mg eenmaal daags voor het slapengaan. De dosering werd verhoogd tot 1 mg in twee doses (ochtend en avond) na de eerste drie dagen van de therapie en verder tot 1,5 mg om de drie dagen (afwisselend ’s ochtends en ’s avonds) totdat de psychiatrische symptomen afnamen.1 De resultaten gaven aan dat er een statistisch significante verbetering was na vier en twaalf weken (P <.0001; resultaten beter na twaalf dan na vier weken). De onderzoekers merkten op dat interventie met lage-dosis risperidon goed werd verdragen bij patiënten met dementie en duidelijk geassocieerd was met reducties in agitatie en agressie, evenals in prikkelbaarheid, wanen, slaapstoornissen, angst en fobieën.1
Aan de andere kant vonden Sink e.a. dat farmacologische therapieën niet bijzonder effectief zijn voor de behandeling van neuropsychiatrische symptomen van dementie.3 Van de middelen die zij onderzochten, hadden de atypische antipsychotica risperidon en olanzapine het beste bewijs voor werkzaamheid, hoewel de effecten bescheiden waren en verder werden gecompliceerd door een verhoogd risico op beroerte.3 Zij stelden voor dat extra onderzoek naar het gebruik van cholinesteraseremmers bij patiënten met veel neuropsychiatrische symptomen gerechtvaardigd zou kunnen zijn.3
Bèta-blokkers: Een verhoogde gedragsreactie op noradrenaline in het CZS bij de ziekte van Alzheimer kan bijdragen aan de pathofysiologie van storend gedrag zoals agressie, onwilligheid om de noodzakelijke zorg te verlenen, prikkelbaarheid en druk uitoefenen.13 Deze theorie wordt verder onderbouwd door aanwijzingen dat bètablokkers effectief zijn bij het verminderen van de frequentie en intensiteit van agressieve uitbarstingen die gepaard gaan met een grote verscheidenheid aan aandoeningen zoals dementie, ernstige mentale retardatie, hersenletsel, posttraumatische stressstoornis, en schizofrenie. Bètablokkers (bijv. propranolol, metoprolol, pindolol) zijn gebruikt om agressief, impulsief, zelfverwondend en gewelddadig gedrag te behandelen bij sommige patiënten met mentale retardatie en psychiatrische ziekten.14,15 Propranolol is ook gebruikt om woede-uitbarstingen aan te pakken bij patiënten met aandachtstekortstoornis en intermitterende explosieve stoornis.16
Het is belangrijk op te merken dat bètablokkers gecontra-indiceerd zijn voor patiënten met hartgeleidingsstoornissen, openlijk hartfalen, brady-aritmie, reactieve luchtwegaandoeningen, perifere vaataandoeningen en diabetes die met insuline wordt behandeld.5 Verder kan propranolol vermoeidheid, slaperigheid of depressie veroorzaken.5 Bij verminderde cardiale output kan het gebruik van een bètablokker leiden tot een daling van de renale bloedstroom en de glomerulaire filtratiesnelheid.5 Deze middelen moeten bij patiënten met coronaire hartziekte langzaam worden afgebouwd.5
Stemmingsstabilisatoren: Empirisch kan bij patiënten met schizofrenie die gepaard gaat met aanhoudend agressief gedrag een proef met aanvullend divalproex-natrium, lithium of carbamazepine worden overwogen.10 Voor patiënten met schizofrenie die agitatie, opwinding, agressie of geweld vertonen, suggereren consensusrichtlijnen van deskundigen het gebruik van stemmingsstabilisatoren als aanvulling op antipsychoticatherapie.19 Stemmingsstabilisatoren reguleren de stemming en verminderen mogelijk impulsiviteit en worden daarom in toenemende mate gebruikt bij patiënten met schizofrenie of andere stoornissen (bijv, mentale retardatie gepaard gaande met impulscontrolestoornis).10 Parameters die tijdens de eerste zes maanden van de therapie moeten worden gecontroleerd zijn onder meer de leverfunctie en het volledige bloedbeeld (CBC), hoewel serumconcentraties niet gecorreleerd zijn met gedragsrespons.11
Een aantal studies heeft het voordeel aangetoond van divalproex-natrium bij de behandeling van agitatie en dementie.11 In een recente gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van Tariot e.a. kregen verpleeghuisbewoners met vermoedelijke of mogelijke ziekte van Alzheimer gecompliceerd door agitatie gedurende zes weken divalproex-natrium (streefdosis, 750 mg/dag) of placebo toegediend. In tegenstelling tot bevindingen uit eerdere studies bleek divalproex-natrium (gemiddelde dosis, 800 mg/dag) geen gunstig effect te hebben op de behandeling van agitatie bij dementie.20
De gegevens over het gebruik van lithium bij schizofreniepatiënten zijn gemengd.10 Lithium wordt aanvullend gebruikt bij agressief gedrag en wordt zelfs aanbevolen als eerstelijns anti-agressiemiddel bij patiënten zonder comorbide psychiatrische stoornissen.9 Bij sommige oudere volwassenen kan echter een extreme gevoeligheid voor de effecten van lithium optreden.11 Hoewel de aanvangsdoses moeten worden aangepast aan de nierfunctie, moeten de doses daarna worden aangepast op basis van de serumconcentraties en de respons. Senioren kunnen meestal aan de onderkant van het therapeutische bereik (0,6 tot 0,8 mEq/L) worden gehouden; lithiumserumconcentraties worden 12 uur na de dosis bepaald.11 Controleparameters zijn onder andere nier-, schildklier- en cardiovasculaire functie; vochtstatus, serumelektrolyten, CBC met differentiaal, en urineonderzoek; en tekenen van toxiciteit (bijv, sedatie, verwardheid, tremoren, gewrichtspijn, visuele veranderingen, toevallen, coma).11 Het gebruik van lithium bij ouderen wordt beperkt door talrijke interacties met geneesmiddelen, aanpassingen van de nierdosering, gevoeligheid voor effecten en moeilijkheden bij het controleren op tekenen van toxiciteit.
Antidepressiva: Impulsieve agressie en geweld kunnen in verband worden gebracht met effecten op serotoninereceptoren.10,21,22 Daarnaast is een verstoring van het serotonerge systeem geïmpliceerd door lage niveaus van het 5-hydroxyindoleazijnzuur in de cerebrospinale vloeistof of door een afgestompte reactie op neuro-endocriene uitdagingen.23-27 Deze conclusies zijn getrokken uit studies waarin agressieve patiënten met persoonlijkheidsstoornissen en stoornissen in het middelengebruik werden beoordeeld.10
Gegevens wijzen erop dat behandeling met selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI’s) gunstig is bij patiënten met agressie; van fluoxetine is aangetoond dat het gewelddadige incidenten vermindert bij patiënten met chronische schizofrenie; fluvoxamine (gestopt in de Verenigde Staten) toegevoegd aan risperidon is werkzaam gebleken bij het beheersen van agressie bij patiënten met schizofrenie; en aanvullend citalopram is effectief geweest bij het verminderen van agressieve incidenten bij patiënten met gewelddadige schizofrenie.10
Eén onderzoek waarin de werkzaamheid van sertraline augmentatie (50 tot 200 mg) werd beoordeeld bij poliklinische patiënten met de ziekte van Alzheimer die werden behandeld met donepezil, vond een bescheiden maar statistisch significant voordeel van sertraline boven placebo augmentatie en een klinisch en statistisch significant voordeel in een subgroep van patiënten met matige tot ernstige gedragsmatige en psychologische symptomen van dementie.28
Nonfarmacologische interventie: Aanvullende elektroconvulsietherapie (ECT) is gebruikt bij agressieve schizofrene patiënten die niet reageren op farmacologische therapie.10 ECT is een effectieve behandeling voor ernstige psychische stoornissen (bijv. depressie, waandepressie, kwaadaardige katatonie, bipolaire stoornis, manisch delirium, schizofrenie en neuroleptisch kwaadaardig syndroom) en is effectief gebleken bij patiënten die niet reageren op andere behandelingen.30 ECT vermindert agressie, opwinding, suïcidaliteit, melancholie en katatonie.30 Een succesvolle behandeling bij kinderen, adolescenten en ouderen heeft aangetoond dat leeftijd geen belemmering vormt voor ECT.
Hoewel dit buiten het bestek van dit artikel valt, is informatie over het gebruik van, contra-indicaties voor en voordelen van fysieke dwangmaatregelen bij agressieve, gewelddadige patiënten, evenals informatie over de richtlijnen van de Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, te vinden in de Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18e editie.
Conclusie
Terwijl omgevings- en gedragsinterventies in eerste instantie moeten worden geprobeerd voor neuropsychiatrische symptomen zoals agitatie en agressie bij patiënten met dementie, moeten actuele en evidence-based aanbevelingen richting geven aan het gebruik van een grote verscheidenheid aan farmacologische middelen. Behandeling van de onderliggende comorbide psychiatrische stoornis wordt aanbevolen, en geïndividualiseerde, op maat gemaakte therapie wordt voorgesteld op basis van het totale klinische scenario. Bij langdurige behandeling van persisterende symptomen is periodieke herbeoordeling en herevaluatie van het behandelplan aan te bevelen.
1. Onor ML, Saina M, Trevisiol M, et al. Klinische ervaring met risperidon bij de behandeling van gedragsmatige en psychologische symptomen van dementie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Oct 2; .
2. Cummings JL, Koumaras B, Chen M, Mirski D; Rivastigmine Nursing Home Study Team. Effecten van rivastigmine behandeling op de neuropsychiatrische en gedragsstoornissen van verpleeghuisbewoners met matige tot ernstige waarschijnlijke ziekte van Alzheimer: een 26 weken durende, multicenter, open-label studie. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3:137-148.
3. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA. 2005;293:596-608.
4. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003476.
5. Kane RL, Ouslander JG, Abrass IB. Essentials of Clinical Geriatrics. 4e ed. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1999:402-411.
6. Kim E. Elderly. In: Silver JM, McAllister TW, Yudofsky SC, eds. Textbook of Traumatic Brain Injury. American Psychiatric Publishing, Inc; 2005:495-508.
7. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18e ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2006:1669-1670, 1718, 1724-1725, 2245, 2482-2483, 2491-2495.
8. Tsiouris JA, Cohen IL, Patti PJ, Korosh WM. Treatment of previously undiagnosed psychiatric disorders in persons with developmental disabilities decreased or eliminated self-injurious behavior. J Clin Psychiatry. 2003;64:1081-1090.
9. Pabis DJ, Stanislav SW. Farmacotherapie van agressief gedrag. Ann Pharmacother. 1996;30:278-287.
10. Citrome L. Current Treatments of Agitation and Aggression. WebMD CME. 28 mei 2002. Beschikbaar op: www.medscape.com/viewarticle/433701. Geraadpleegd op 3 oktober 2006.
11. Semla TP, Beizer JL, Higbee MD. Geriatric Dosage Handbook. 10e ed. Cleveland, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2005.
12. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003;64:134-143.
13. Peskind ER, Tsuang DW, Bonner LT, et al. Propranolol for disruptive behaviors in nursing home residents with probable or possible Alzheimer disease: a placebo-controlled study. Alzheimer Dis Disord Assoc. 2005;19:23-28.
14. Kastner T, Burlingham K, Friedman DL. Metoprolol voor agressief gedrag bij personen met mentale retardatie. Am Fam Physician. 1990;42:1585-1588.
15. Silver JM, Yudofsky SC, Slater JA, et al. Propranolol behandeling van chronisch gehospitaliseerde agressieve patiënten. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999;11:328-335.
16. Mattes JA. Comparative effectiveness of carbamazepine and propranolol for rage outbursts. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1990;2:159-164.
17. Shankle WR, Nielson KA, Cotman CW. Low-dose propranolol reduces aggression and agitation resembling that associated with orbitofrontal dysfunction in elderly demented patients. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9:233-237.
18. Herrmann N, Lanctot KL, Eryavec G, Khan LR. Noradrenerge activiteit is geassocieerd met respons op pindolol bij agressieve patiënten met de ziekte van Alzheimer. J Psychopharmacol. 2004;18:215-220.
19. Behandeling van schizofrenie 1999. De expert consensus richtlijnenserie. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 11:3-80.
20. Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al. Divalproex sodium in nursing home residents with possible or probable Alzheimer disease complicated by agitation: a randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:942-949.
21. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, et al. Interrelations among anxiety, aggression, impulsivity, and mood: a serotonergically linked cluster? Psychiatry Res. 1990;32:191-199.
22. Roy A, Linnoila M. Suicidaal gedrag, impulsiviteit en serotonine. Acta Psychiatr Scand. 1988;78:529-535.
23. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, et al. Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates impulsive from nonimpulsive violent behavior. Life Sci. 1983;33:2609-2614.
24. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin in early onset, male alcoholics with violent behavior. Ann Med. 1990;22:327-331.
25. Virkkunen M, De Jong J, Bartko J, Linnoila M. Psychobiological concomitants of history of suicide attempts among violent offenders and impulsive fire setters. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:604-606.
26. Virkkunen M, Goldman D, Nielsen DA, Linnoila M. Low brain serotonin turnover rate (low CSF 5-HIAA) and impulsive violence. J Psychiatry Neurosci. 1995;20:271-275.
27. Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM, et al. Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Correlaties met suïcidaal en impulsief agressief gedrag. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:587-599.
28. Finkel SI, Mintzer JE, Dysken M, et al. A randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of sertraline in the treatment of the behavioral manifestations of Alzheimer’s disease in outpatients treated with donepezil. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:9-18.
29. Cummings JL, McRae T, Zhang R; Donepezil-Sertraline Study Group. Effecten van donepezil op neuropsychiatrische symptomen bij patiënten met dementie en ernstige gedragsstoornissen. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:605-612.