Alai

I. Anemie: Wat elke arts moet weten.

De aanwezigheid van bloedarmoede bij patiënten met hartfalen (HF) wordt geassocieerd met cognitieve stoornissen, een hogere NYHA-klasse (New York Heart Association), een lagere inspanningscapaciteit, een slechtere kwaliteit van leven, meer ziekenhuisopnames en een hogere mortaliteit.

Hoewel de prevalentie en de prognostische rol van bloedarmoede goed zijn gedefinieerd, wordt de pathofysiologie ervan nog steeds onderzocht. Er is een intensieve zoektocht gaande om te bepalen of bloedarmoede bij HF een marker of een mediator van ongunstige prognose is.

II. Diagnostische bevestiging: Weet u zeker dat uw patiënt Anemie heeft?

Anemie wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerd als hemoglobineconcentratie <13,0 g/dl bij mannen en <12,0 g/dl bij premenopauzale vrouwen. Deze definitie heeft echter verschillende beperkingen en was niet bedoeld om te dienen als de gouden standaard om bloedarmoede te definiëren.

Andere definities omvatten de criteria van de National Kidney Foundation van hemoglobine <12,0 g/dl bij mannen en <11,0 g/dl bij premenopauzale vrouwen en de nieuw afgeleide definities op basis van grote steekproeven van de derde U.S. National Health and Nutrition Examination Survey en de Scripps-Kaiser-database van hemoglobine met <13,7 en <12.9 g/dl bij blanke en zwarte mannen, respectievelijk, en <12,2 en <11,5 g/dl bij blanke en zwarte vrouwen, respectievelijk.

Het is belangrijk om het volgende op te merken met betrekking tot definities van anemie.

• De lagere waarden bij vrouwen in vergelijking met mannen zijn opmerkelijk consistent in de verschillende definities.

• De lagere waarden bij Afro-Amerikanen worden niet algemeen erkend.

• Volumestatus kan de diagnose van anemie beïnvloeden. Hemoglobine- en hematocrietwaarden zijn lager in aanwezigheid van een verhoogd plasmavolume en ze nemen omgekeerd toe met diurese.

• Er zijn geen HF-specifieke criteria voor anemie ontwikkeld. (Vergelijkbaar met de herziene criteria van de WHO/National Cancer Institute voor mannen en vrouwen met maligniteit <14,5 g/dl en 12 g/dl, respectievelijk)

A. Geschiedenis Deel I: Patroonherkenning:

Anemie komt vaker voor bij vrouwen, ouderen, Afro-Amerikanen, en bij patiënten met diabetes, chronische nierziekte en een lagere body mass index. Het komt ook vaker voor bij HF-patiënten met een hogere NYHA-classificatie en een hogere linker ventrikel ejectiefractie (tabel 1).

Tabel 1.n

De symptomen van bloedarmoede lijken sterk op die van HF, waaronder dyspneu, vermoeidheid, zwakte, cognitieve stoornissen en slecht inspanningsvermogen, en de superpositie van bloedarmoede bij patiënten met HF kan deze symptomen verergeren (tabel 2).

Tabel 2.n

Daarom kan het ontstaan van anemie leiden tot een eerdere herkenning van de aanwezigheid van HF.

Bij patiënten met ischemische HF kan neerslag of versterking van ischemie optreden wanneer de anemie ernstig is.

B. Geschiedenis Deel 2: Prevalentie:

De prevalentie van anemie bij HF varieert (9% tot 70%), afhankelijk van de gebruikte definitie en de patiëntenpopulatie (klinisch vs poliklinisch, behouden vs verminderde linkerventrikel systolische functie, jong vs oud, mannen vs vrouwen). De totale prevalentie bij patiënten met hartfalen in de gemeenschap nadert de 50%.

De prevalentie van bloedarmoede bij HF lijkt toe te nemen, zoals blijkt uit een onderzoek in Olmsted County in twee periodes (1979-2002, 40%), en (2003-2006, 53%). De reden voor de toenemende prevalentie van anemie wordt toegeschreven aan de toenemende prevalentie van diastolische HF.

C. Anamnese Deel 3: concurrerende diagnoses die bloedarmoede kunnen imiteren.

Verschillende symptomen worden gedeeld door HF en bloedarmoede, en daarom is het vaststellen van de aan- of afwezigheid van bloedarmoede bij patiënten met HF door middel van laboratoriumonderzoek verplicht.

Opgemerkt moet worden dat als de bloedarmoede ernstig is, dit hoge output HF kan veroorzaken.

D. Bevindingen lichamelijk onderzoek.

Bij ernstige anemie zijn tachycardie en bonzende polsslag aanwezig, is er bleekheid van de huid en slijmvliezen, en is er vaak een midsystolisch pulmonaal geruis.

E. Welke diagnostische tests moeten worden uitgevoerd?

• Het volledige bloedbeeld (CBC) wordt routinematig bepaald en omvat hemoglobine, hematocriet, indices voor rode bloedcellen, waaronder de breedte van de verdeling van de rode bloedcellen, en het aantal reticulocyten.

• Een standaardprocedure bij de behandeling van elke vorm van anemie is het onderzoek van een perifeer bloeduitstrijkje.

Welke laboratoriumonderzoeken (indien van toepassing) moeten worden besteld om de diagnose te kunnen stellen? Hoe moeten de resultaten worden geïnterpreteerd?

De mogelijke aanwezigheid van meerdere oorzaken van anemie bij HF dicteert de beoordeling van het ijzerprofiel, de meting van vitamine B12 foliumzuur, en de beoordeling van schildklierfunctietests.

1. Het ijzerprofiel omvat transferrineverzadiging, transferrine (totale ijzerbindingscapaciteit), serumijzer, en ferritine. Een laag serumijzergehalte (<60 mg/dl), een verhoogd transferrinegehalte (>410 mg/dl) en een verlaagde transferrineverzadiging (<15%) definiëren ijzergebreksanemie.

Ferritinewaarden van 30 tot 40 ng/ml worden gebruikt om ijzergebrek te definiëren bij personen die geen ontstekingsziekte hebben. In aanwezigheid van ontsteking zijn ferritinespiegels echter verhoogd omdat het een acute-fase reactant is.

De verhouding tussen serumtransferreceptoren (die de beschikbaarheid van weefselijzer weerspiegelen) en ferritine is voorgesteld om onderscheid te maken tussen anemie als gevolg van ijzertekort versus ontsteking (anemie van chronische ziekte). Een ratio van <1 is gunstig voor de aanwezigheid van ontsteking, en >2 voor de aanwezigheid van ijzertekort met of zonder ontsteking.

2. Serumcreatinine en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid

3. Serumspiegels van vitamine B12 en foliumzuur

4. Schildklierfunctietests

Functioneel ijzertekort wordt gekenmerkt door het onvermogen om de beschikbare ijzervoorraden te gebruiken. Een ferritinegehalte van 100 tot 300 mg/dl in combinatie met een transferrineverzadiging van <20% is voorgesteld om deze aandoening te definiëren.

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) moeten worden besteld om de diagnose te helpen stellen? Hoe moeten de resultaten worden geïnterpreteerd?

Om de aanwezigheid van hemodilutie te verifiëren, kan bloedvolume analyse met de 51-chroom labeling techniek of met I131 – gemerkte albumine worden overwogen; het gebruik hiervan is echter beperkt tot onderzoek.

III. Management.

De etiologie van anemie moet worden geïdentificeerd voor het juiste management van anemie. De oorzaken van anemie bij HF zijn onder meer de volgende (tabel 3): hemodilutie, ontsteking (tabel 4), nierfunctiestoornis, ijzertekort, medicatie (angiotensine-converterende enzymremmers , angiotensinereceptorantagonisten en carvedilol ), vitamine B12- en foliumzuurtekort, en schildklierfunctiestoornissen.

Tabel 3.n

Tabel 4.n

Tabel 5.n

Tabel 6.n

De enige consensus in de behandeling van anemie bij HF is het corrigeren van hematinedeficiënties, waaronder ijzer, vitamine B12 en foliumzuur.

IJzertekort komt relatief vaak voor (minstens een derde) bij patiënten met HF en kan worden veroorzaakt door interferentie met ijzerabsorptie door hepcidine, slechte voedselinname, een oedemateus maag-darmkanaal, of bloedverlies secundair aan medicatie (acetylsalicylzuur en warfarine). IJzergebrek moet worden vastgesteld en wordt meestal behandeld met orale suppletie (tabel 7).

Tabel 7.n

Hemoglobine stijgt binnen 2 weken, het tekort is met 4 weken voor de helft gecorrigeerd en met 8 weken volledig gecorrigeerd. Als orale suppletie niet aanslaat, kan ijzer soms intraveneus worden toegediend. Er zijn verschillende preparaten beschikbaar, zoals ijzergluconaatcomplex, ijzersucrose en ijzercarboxymaltose (tabel 8).

Tabel 8.n

Ondanks de symptomatische verbetering die is gemeld met intraveneus ijzer bij patiënten met HF, kan de rol ervan als therapeutische interventie wachten op verdere classificatie van de invloed op morbiditeit en mortaliteit en de veiligheid op lange termijn.

Het beschikbare bewijs ondersteunt niet het gebruik van erytropoëtine stimulerende middelen (ESA) bij de correctie van anemie bij patiënten met anemie en HF, omdat de risico/batenverhouding op dit moment niet bekend is.

A. Onmiddellijke behandeling.

De enige indicatie voor bloedtransfusie is de aanwezigheid van ernstige anemie. Er is geen HF-specifieke cut-off voorgesteld en de algemene aanbeveling om met een transfusie te beginnen wanneer de hemoglobinewaarde <7 gm/dl bedraagt, is van toepassing. Om volumeverlies tot een minimum te beperken, moet worden gekozen voor een rode-celpreparaat en niet voor volbloed, en bij de overgrote meerderheid van patiënten met HF moeten gelijktijdig diuretica worden toegediend om volumeverlies te voorkomen.

C. Laboratoriumtests om de respons op en de aanpassingen in de behandeling te controleren.

Het gebruik van ijzersuppletie voor de correctie van ijzergebreksanemie kan worden gecontroleerd door hemoglobine na 4 weken (halverwege correctie) en na 8 weken te herhalen (tabel 9). Herstel van de ijzervoorraad vereist een behandeling van ten minste 6 maanden. Bij patiënten die niet reageren op orale suppletie, kan een intraveneus preparaat worden overwogen.

Tabel 9.n

D. Langetermijnbeheer.

Erytropoëtine is een pleiotroop cytokine van renale oorsprong dat als reactie op hypoxie wordt geproduceerd om de overleving van rode bloedcellen te bevorderen door de apoptose van erytroblasten te remmen. Verhoging van het hemoglobinegehalte en daardoor van de zuurstoftoevoer zou kunnen worden bereikt door toediening van erytropoëse stimulerende middelen.

Het gebruik ervan bij niet-HF-patiënten is echter in verband gebracht met ongewenste effecten, waaronder verhoogde bloeddruk, trombotische voorvallen waaronder beroerte en een verhoogd risico op overlijden. Hemodynamisch veroorzaken zij een verhoging van de perifere vasculaire weerstand, een verlaging van de cardiale output, en een verlaging van de linker ventrikel ejectiefractie.

Het gebruik van erytropoëse stimulerende middelen voor de behandeling van anemie bij HF zal worden bepaald door de bevindingen van de Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure (RED-HF) trial waarin patiënten met systolische HF en anemie werden gerandomiseerd naar darbepoetin alfa of een placebo.

E. Common Pitfalls and Side-Effects of Management

Oral iron supplementation may be associated with gastrointestinal side effects, including constipation or diarrhea, abdominal discomfort, or nausea and vomiting.

De bijwerkingen van intraveneus ijzer zijn gerelateerd aan het specifieke preparaat. In de Fair-HF-studie waren de bijwerkingen in de groep die ijzercarboxymaltose kreeg, vergelijkbaar met die in de placebogroep.

IV. Beheer bij co-morbiditeiten

Er zijn geen gegevens die richting geven aan het beheer van bloedarmoede bij patiënten met HF met bijkomende comorbiditeiten zoals nierinsufficiëntie en diabetes mellitus.

Het zou echter nuttig zijn om de beschikbare ervaring in de overwegend niet-HF-populatie te evalueren.

Chronische nierziekte met anemie

Twee studies hebben gesuggereerd dat het bereiken van een hoger hematocriet- of hemoglobinedoel geassocieerd was met een hoger cardiovasculair risico. In de Normal Hematocrit trial in de Verenigde Staten werden hemodialysepatiënten (n = 1.233) met een hematocriet van 27% tot 33% op de uitgangswaarde willekeurig toegewezen om epoëtine te krijgen tot een streefwaarde voor hematocriet van 30% of 42%.

De studie werd voortijdig beëindigd vanwege een tendens naar hogere mortaliteit en myocardinfarct in de hogere hematocrietgroep. In de CHOIR-studie (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) werden patiënten (n = 1.432) met chronisch nierfalen (GFR 27,2 ml/min/1,77 m2) en anemie (hemoglobine 10,1 ± 0,9 g/dl) willekeurig toegewezen om epoëtine alfa te krijgen om een streefcijfer voor hemoglobine van 13,5 g/dl of 11,3 g/dl te bereiken.5 g/dl of 11,3 g/dl.

De hogere hemoglobine-streefgroep had een verhoogde incidentie van het samengestelde eindpunt (overlijden, myocardinfarct, ziekenhuisopname voor HF en beroerte). Slechts 23% van de patiënten in CHOIR had een voorgeschiedenis van HF.

Een derde studie, de Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) in een vergelijkbare patiëntenpopulatie (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2, en hemoglobine 11,06, correctie van hemoglobine tot een streefwaarde van 13,0 tot 15.0 g/dl in vergelijking met een subnormaal bereik (10,5 tot 11,5 g/dl) niet geassocieerd met een verhoogde incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen (plotseling overlijden, myocardinfarct, acute HF, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), ziekenhuisopname voor angina pectoris of aritmie, en complicaties van perifere vaatziekten). Minder dan een derde (32%) van de patiënten had een voorgeschiedenis van HF.

Op basis van deze studies heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) haar aanbevelingen voor het overwegen van het starten van ESA’s herzien naar hemoglobine <10 g/dl en het eerder aanbevolen streefbereik van 10 tot 12 g/dl verwijderd. In plaats daarvan voegde zij een verklaring toe die wijst op een toenemend risico van ernstige cardiovasculaire voorvallen wanneer ESA’s werden gedoseerd tot een hemoglobine >11 g/dl.

Chronische nierziekte, diabetes mellitus, en bloedarmoede

In de Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy (TREAT), waarin 4.044 patiënten met type 2 diabetes mellitus, chronische nierziekte, en bloedarmoede (hemoglobine ≤ 11.0 g/dl) werden gerandomiseerd naar een placebo of darbepoetine alfa met een streefcijfer hemoglobine van 13,0 g/dl, werd een verhoogd risico op beroerte geassocieerd met de behandeling met darbepoetine alfa. Er werd echter geen buitensporig risico vastgesteld bij patiënten (n = 1.345) met een voorgeschiedenis van HF.

Een latere analyse van TREAT toonde aan dat een slechte initiële respons op darbepoetine alfa die escalerende doses vereiste, geassocieerd was met een verhoogd risico op overlijden of cardiovasculaire voorvallen, wat bezorgdheid deed ontstaan over de geschiktheid en veiligheid van het richten van een hoger hemoglobinegehalte, evenals over de noodzaak om de respons op ESA’s te beoordelen.

Daarom ondersteunen de beschikbare gegevens, die voornamelijk afkomstig zijn van niet-HF-patiënten, niet het streven naar een hoger hemoglobinegehalte bij het gebruik van ESA’s.

A. Passende profylaxe en andere maatregelen om heropname te voorkomen.

Totdat de rol van bloedarmoede als een marker of een mediator van ongewenste voorvallen is opgehelderd, kan er geen duidelijke aanbeveling worden gedaan. Eén relatief groot gerandomiseerd onderzoek documenteerde verbetering in NYHA functionele klasse, zelfgerapporteerde patiënt globale beoordeling, en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven met intraveneus ijzer; het effect op morbiditeit en veiligheid op lange termijn is echter niet beoordeeld.

B. Wat is het bewijs voor specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?

Geen van de huidige HF-richtlijnen geeft aanbevelingen. De richtlijnen van de European Society of Cardiology uit 2008 stellen dat correctie van bloedarmoede niet is vastgesteld als routinetherapie.

Beutler, E, Waalen, J. “The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration?”. Blood. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (Een must read review van de beperkingen van de WHO-definitie van anemie en de voorgestelde nieuwere criteria gestratificeerd naar geslacht en ras/etniciteit en afgeleid van twee grote databases.)

Weiss, G, Goodnough, LT. “Anemia of chronic disease”. N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (A comprehensive review of anemia of chronic disease).

Jelkmann, W. “Erythropoietin after a century of research: younger than ever”. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (Een uitstekende samenvatting van erytropoëtine biologie, met inbegrip van zijn cardioprotectief potentieel.)

Lindenfeld, J. “Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure”. Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (Een uitgebreid overzicht van de prevalentie van bloedarmoede bij HF in de klinische en poliklinische setting, evenals het verband met mortaliteit.)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. “Anemia and heart failure: a community study”. Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (Een onderzoek in twee cohorten in de gemeenschap waaruit blijkt dat de prevalentie van bloedarmoede bij HF overuren toeneemt met een hogere prevalentie bij patiënten met bewaarde linker ventrikel ejectiefractie.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. “Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis”. J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. pp. 818-27. (Een systematisch literatuuroverzicht waarbij 153.180 patiënten met HF zijn betrokken en dat een onafhankelijk verband aantoont van bloedarmoede, met mortaliteit bij patiënten met zowel behouden als verminderde linker ventrikel ejectiefractie.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. “Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulatory patients with chronic heart failure”. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Deze studie toont het dynamische karakter aan van anemie bij HF en de relevantie van zowel persisterende als de ontwikkeling van nieuwe anemie voor de prognose op lange termijn.)

Handelman, GJ, Levin, NW. “Iron and anemia in human biology: a review of mechanisms”. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. pp. 393-404. (Een uitstekend overzicht van de biologie van ijzer in anemie.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. “The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance”. Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (Een uitstekend overzicht van intraveneuze ijzersuppletie.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. “Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an updated, post-TREAT meta-analysis”. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (Een systemische review en meta-analyse van negen placebogecontroleerde studies waaraan 2.039 patiënten met HF deelnamen. Het gebruik van ESA’s werd geassocieerd met een neutraal effect op mortaliteit en HF-hospitalisatie.)

C. DRG Codes and Expected Length of Stay.

Verschillende onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen bloedarmoede en een langere verblijfsduur bij patiënten met HF die in het ziekenhuis worden opgenomen. Het is echter niet duidelijk of bloedarmoede een marker of een mediator is.

Bruikbare definities

Erytropoëtine (EPO): Een peptide hormoon, voornamelijk gemaakt in de nieren, dat de rijping van erytrocyt precursors tot rijpe RBC bevordert door het blokkeren van apoptose in de blast cell lineage.

Ferritine: Het eiwit in de RES dat dient om extra lichaamsijzer op te slaan.

Transferrine: Het belangrijkste plasma-transporteiwit dat ijzer vervoert van de opslagplaats in het reticulo-endotheliale systeem (RES) naar het beenmerg.

Transferrine-receptor (TFR): Een receptor op het oppervlak van erytroblasten in het beenmerg, die het ijzer-transferrine complex internaliseert om de cel van ijzer te voorzien.

Ferroportin (Fp): Een transmembraaneiwit op het oppervlak van de RES-cel dat opslagijzer aan het plasma levert.

Hepcidine: Een peptide in het plasma dat Fp internaliseert, waardoor het vrijkomen van opslagijzer uit de RES wordt geblokkeerd en de absorptie van voedingsijzer wordt beperkt.