In deze lezing zullen we de aandoening Barrett-slokdarm definiëren, kort ingaan op de epidemiologie van Barrett-slokdarm en de relatie met adenocarcinoom. We zullen het kort hebben over de rol van bewaking, de bewakingstechnieken en -strategieën die voor deze aandoening worden gebruikt, en we zullen het hebben over managementopties.
Barrett’s oesofagus wordt gedefinieerd als een aandoening waarbij het normale plaveiselepitheel van de distale oesofagus is vervangen door een metaplastisch cilindrisch epitheel. Wij ontdekten dat dit metaplastisch cilindrisch epitheel in feite een grote verscheidenheid van celtypes bevat, waaronder maag-, dunne darm-, pancreas- en coloncellen. De laatste jaren heeft intensieve aandacht voor de histopathologie van deze aandoening geleid tot de ontdekking dat de darmceltypes, hoofdzakelijk intestinale metaplasie (dat is een epitheel met een vlokkig oppervlak en gobletcellen) het weefseltype van zorg is dat een grotere neiging heeft om te ontaarden in adenocarcinoom. Endoscopisch wordt Barrett’s slokdarm gezien als een verandering in kleur van de weefselbekleding van de distale slokdarm. Het normale squamos epitheel is typisch te zien als een grijsachtige of zilverachtige bekleding, terwijl de Barrett slokdarm een rozere, oranjere of zalmkleurige tint aanneemt. Als biopsieën van deze velden zouden worden genomen, zou men kunnen zien hoe het normale squamos epitheel verschilt van dat van de intestinale metaplasie van Barrett’s. Barrett’s slokdarm is een definitie in evolutie geweest. Het is een bewegend doelwit geweest met meerdere invloeden, voornamelijk anatomische, endoscopische en histologische. Naarmate de anatomische kennis van de GE junctie is toegenomen, zijn de definities en criteria enigszins veranderd. Met het wijdverbreide gebruik van endoscopie en directe videobeoordeling van de distale slokdarm zijn we geconfronteerd met de vraag hoeveel zalmkleurige mucosa te veel is. Anderzijds moet men niet vergeten dat histologisch onderzoek een interpretatief veld is en dat verschillende vorderingen zijn gemaakt met stammen en snijtechnieken, hetgeen ook van invloed is geweest op onze definities.
De geschiedenis van Barrett’s slokdarm gaat terug tot de jaren 1950 toen een Britse chirurg, Norman Barrett, verklaarde dat maagslijmvlies dat zich uitstrekte in de distale slokdarm normaal was en van congenitale oorsprong. In de jaren 1960 werd betwijfeld of dit een verworven aandoening was en in verband kon worden gebracht met gastro-oesofageale refluxziekte. In de jaren 1970 werden meerdere studies gedaan die bevestigden dat Barrett’s slokdarm inderdaad verband hield met gastro-oesofageale refluxziekte. Tegelijkertijd werden histologische verfijningen aangebracht. Men ontdekte dat meerdere cellijnen betrokken waren en dat deze celtypes dysplastisch konden worden en er werd verder een verband gelegd met adenocarcinoom van de distale slokdarm en GE junctie. In de jaren 1980 was er intensieve aandacht voor een bepaald celtype, dat van de darmmetaplasie en de gobletcellen. In de jaren 1990 tot heden is er veel onderzoek gedaan naar de kwesties van screening, toezicht en behandeling van deze aandoening. Barrett’s slokdarm is een klinisch raadsel. Zoals eerder beschreven spelen anatomische, endoscopische en histolgische kwesties een rol. Anatomisch is het onderscheid tussen het einde van de distale slokdarm en het begin van de proximale maag misschien niet helemaal duidelijk. De belangrijkste onderdelen van de gastro-oesofageale (GE) junctie zijn de diafragmatische crura, onderste oesofageale sluitspier, en squamocolumnaire junctie. Bij wijze van definitie wordt de gastro-oesofageale junctie gedefinieerd als het meest proximale aspect van de maagplooien waar de tubulaire oesofagus uitwaaiert in de maagholte. Deze anatomische herkenningspunten kunnen vervormd zijn door hiatale herniatie (die vrij vaak voorkomt bij patiënten met ernstige refluxziekte), ontsteking zoals oesofagitis en ulceratie die de squamocolumnaire junctie versluieren, alsook door beweging op het ogenblik van de biopsie. Men mag niet vergeten dat endoscopie een dynamische procedure is. Er is beweging van de patiënt, van de endoscopist, en het hele veld is beweeglijk.
De epidemiologie van deze aandoening, Barrett’s oesofagus, is vrij interessant. Als men autopsiestudies bekijkt, schat men dat één op 57-105 patiënten de aandoening van Barrett’s slokdarm heeft. Anders uitgedrukt zou dit neerkomen op 376 gevallen van Barrett op elke 100.000 patiënten in de bevolking, zodat het duidelijk is dat er veel meer mensen rondlopen met Barrett-slokdarm die nooit klinisch worden gediagnosticeerd. Geschat wordt dat bij routine endoscopie van het bovenste deel van de endeldarm Barrett in 1 op de 100 gevallen voorkomt. Als u uw zoekopdracht verfijnt tot endoscopie van het bovenste deel van de endoscopie bij patiënten met symptomen van GERD, wordt het aangetroffen bij 10-15 van de 100 patiënten. Het komt naar schatting voor bij 8%-12% van de patiënten met GERD-symptomen, en dit komt neer op een geschatte 700.000 volwassenen in de Verenigde Staten. Demografisch gezien komt het veel vaker voor bij blanken dan bij zwarten, en vaker bij mannen dan bij vrouwen. Als men kijkt naar de geassocieerde aandoening adenocarcinoom, blijkt uit een overzicht van de epidemiologische literatuur dat adenocarcinoom van de distale slokdarm en GE junctie sinds de eeuwwisseling snel is toegenomen in incidentie en prevalentie. Prevalentiegegevens verkregen uit 1926-1976 stellen dat adenocarcinoom slechts 0,8%-3,7% van alle oesofaguskankers uitmaakte. Gegevens verkregen van 1979-1992 suggereren echter dat adenocarcinoom 54%-68% van alle slokdarmkankers uitmaakt. Zoals u kunt zien, is dit een tamelijk dramatische stijging, die voor een deel verband houdt met de ontwikkeling van een verfijnde gegevensverzameling, alsmede met de verbetering van de diagnose, voornamelijk door de rol van endoscopie. Als men naar de incidentiegegevens kijkt, blijkt dat de diagnose van adenocarcinoom in de distale slokdarm sinds de jaren zeventig bijna driemaal zo hoog is geworden. Dit wordt beschouwd als een werkelijke toename en niet alleen als een herziening van de gegevensverzameling. De risicofactoren voor adenocarcinoom komen overeen met die van Barrett-slokdarm. Adenocarcinomen komen in 95% van de gevallen voor bij Kaukasiërs, meer bij mannen dan bij vrouwen in een 5:1 verhouding, en bijna 80% van de adenocarcinomen van de slokdarm komen voor in de distale slokdarm over een veld van Barrett’s mucosa. Er zijn verschillende studies verricht naar de incidentie van adenocarcinoom in de omgeving van Barrett-slokdarm, en men is van mening dat een patiënt met Barrett-slokdarm een 40-voudig verhoogd risico heeft op adenocarcinoom van de distale slokdarm in vergelijking met de algemene bevolking. Bovendien is adenocarcinoom aangetroffen bij patiënten met lange segmenten Barrett-slokdarm met omringende dysplasie op het moment van de slokdarmectomie. De theorie is dat patiënten met langere segmenten van Barrett’s slokdarm meer oppervlakte voor dysplasie hebben, en daardoor een verhoogd risico op adenocarcinoom. Zoals we weten, ontstaan tumoren niet de novo van de ene dag op de andere. De overgang naar een open neoplasie gebeurt na verloop van tijd en door een opeenvolging van histologische veranderingen. Geleidelijk ontstaat metaplasie, en naarmate de weefseleigenschappen degenereren, komt men in de buurt van een dysplastisch celtype dat verder degenereert tot openlijke neoplasie of kanker. In verschillende studies is gekeken naar de snelheid waarmee de ziekte evolueert tot openlijke neoplasie. In 1992 werd in Gastroenterology een studie gepubliceerd waaruit bleek dat het gemiddeld 29 maanden duurde om van laaggradige dysplasie over te gaan naar hooggradige dysplasie, en nog eens 14 maanden om van hooggradige dysplasie over te gaan naar openlijk adenocarcinoom. Een aanvullende studie, gepubliceerd in 1996, suggereerde dat de progressie van dysplasie naar adenocarcinoom zich in de loop van 18-48 maanden voordeed. Ook zijn er in de literatuur verschillende series gerapporteerd die stellen dat occult adenocarcinoom aanwezig is bij veel patiënten van wie gedacht werd dat zij alleen dysplasie van hoge graad hadden. Naar schatting komt dit voor bij 30%-40% van de patiënten met dysplasie van hoge graad.
Gezien deze epidemiologische statistieken en het verband met edenocarcinoom pleiten velen voor het bewaken van patiënten met Barrett’s slokdarm met biopsies die om de 1-3 jaar worden genomen om te zoeken naar vroege veranderingen van dysplasie en neoplasie. Voorstanders hiervan stellen dat, hoewel Barrett’s slokdarm geassocieerd wordt met gastro-oesofageale refluxziekte, en er naar schatting 26 miljoen Amerikanen zijn met refluxziekte, er naar schatting 700.000 patiënten met Barrett’s slokdarm zijn in de Verenigde Staten. Barrett’s wordt nu aanvaard als een premaligne aandoening van de slokdarm. Er is voldoende tijd om in te grijpen, want een carcinoom of adenocarcinoom ontstaat niet van de ene dag op de andere, en tijdens deze jaren van dysplasie heeft men de kans om in te grijpen. Het is aangetoond dat vroege opsporing van kanker de overleving verbetert, en omgekeerd vertraagde opsporing de ziekteverloop en de ontwikkeling van comorbide aandoeningen mogelijk maakt en de overleving vermindert. Er zijn verschillende studies uitgevoerd waarin patiënten met Barrett-slokdarm die werden gescreend werden vergeleken met patiënten die niet werden gescreend, en er is gebleken dat patiënten die werden gescreend meestal kanker in een lager stadium of van een vroegere graad vertoonden en een grotere 5-jaarsoverleving hadden dan patiënten die niet werden gescreend. Degenen die tegen screening of toezicht op Barrett-slokdarm zijn, stellen dat de prevalentie van Barrett-slokdarm 20 keer hoger is in autopsiestudies dan in klinische diagnoses, wat suggereert dat veel mensen Barrett-slokdarm hebben, maar nooit kanker krijgen. In de literatuur is in meerdere studies vastgesteld dat van de patiënten die daadwerkelijk een adenocarcinoom ontwikkelen slechts een zeer klein aantal overlijdt aan complicaties van het adenocarcinoom zelf. Geschat wordt dat van alle Barrett-patiënten slechts ongeveer 10% daadwerkelijk een adenocarcinoom ontwikkelt. Naar schatting ontwikkelt 90% van de patiënten met Barrett-slokdarm geen adenocarcinoom. Bovendien zijn de kosten van bewaking niet te verwaarlozen en zijn er procedurele risico’s aan verbonden.
Er zijn verschillende bewakingstechnieken gebruikt. Vóór de jaren negentig werden verschillende abrasieve ballonnen gebruikt, cytologieborstels werden via NG-slangen geplaatst en willekeurige biopsieën werden verkregen. In het begin van de jaren negentig kwamen geregelde biopsieprotocollen in zwang, en aan het eind van de jaren negentig werden verschillende verfijningen van biopsieprotocollen met gebruikmaking van jumbo- of standaardformaat tangen toegepast. Momenteel, in het nieuwe millennium, wordt er gediscussieerd over de rol van endoscopische echografie in verschillende experimentele technieken om de diagnose en het toezicht te verbeteren. Het endoscopisch vinden van een haard van dysplasie en adenocarcinoom kan vrij moeilijk zijn. Het gebied van zorg kan een microscopisch gebied of een clustering van abnormale cellen zijn op een volledig veld van Barrett’s slokdarm. Dit gebied van zorg is zeker niet gemakkelijk endoscopisch zichtbaar en heeft veel weg van het zoeken naar een naald in een hooiberg. Er is een mooie studie uitgevoerd door Cameron, et al, in 1997 waarin hij 30 oesofagectomie specimens in kaart bracht die waren weggenomen bij patiënten met bewezen dysplasie van hoge graad. In deze studie was de gemiddelde oppervlakte voor Barrett’s slokdarm, dat is intestinale metaplasie, 32 centimeter. De oppervlakte van laaggradige dysplasie was veel kleiner met 1,3 centimeter. Het gebied van adenocarcinomen was enorm gereduceerd tot 1,1 centimeter. Hij verklaarde verder dat drie kleinste adenocarcinomen een oppervlakte hebben van 0,02, 0,3, en 0,4 cm vierkant. Men ziet dus dat de identificatie van dergelijke kleine probleemgebieden in een breed veld vrij moeilijk is wanneer er met het blote oog geen waarneembare verschillen zijn. Gezien deze bevindingen zijn er gereguleerde biopsieprotocollen opgesteld waarbij de endoscopist wordt gevraagd om de 2 cm vier kwadrantbiopsies te nemen over de gehele lengte van de slokdarm van Barrett. Er wordt onderzoek verricht naar verschillende breedveldtechnologieën, waaronder chromoendoscopie en optische coherentietomografie. Bovendien wordt geëxperimenteerd met het gebruik van endoscopische echografie, waarmee de verschillende cellagen van de slokdarm kunnen worden uitgezet. Chromoendoscopie is eenvoudigweg het gebruik van vitale kleurstoffen om slijmvliesafwijkingen te markeren. Verschillende kleurstoffen worden selectief opgenomen en geaccumuleerd door verschillende soorten epitheel. Lugol’s jodium kleurt squamos epthelium zwart. Methyleenblauw kleurt intestinale metaplasie blauw, en indigokarmijn brengt verschillende mucosale oppervlakken aan het licht. Nadat de kleurstoffen zijn gebruikt en selectief worden opgenomen door de gebieden van dusplasie, is men van mening dat meer geselecteerde biopsieën kunnen worden genomen en gericht zijn op het gebied van zorg. Er zijn verschillende studies verricht om de rol van chromoendoscopie te evalueren, en op dit ogenblik zijn er 16 studies in de literatuur. Zeven zijn voorstander van deze techniek en negen zijn er tegen. Endoscopische echografie maakt het mogelijk microscopische lagen van de slokdarmwand te onderzoeken, en wanneer zorgvuldig toegepast kunnen vroege kankerhaarden worden opgespoord. Dit vereist speciale apparatuur en is voorbehouden aan centra voor tertiaire zorg met actieve onderzoeksprogramma’s op dit gebied.
Herzien van de behandelingsopties roept een aantal interessante vragen op met betrekking tot Barrett’s slokdarm. Als bij een patiënt intestinale metaplasie of Barrett’s slokdarm wordt vastgesteld, bestaat de aanbevolen behandeling erin de onderliggende gastro-oesofageale refluxziekte te behandelen met protonpompremmers en een endoscopie te laten uitvoeren met willekeurige biopsieën om de 1-3 jaar. Als bij een patiënt laaggradige dysplasie in een gebied van de slokdarm van Barrett wordt vastgesteld, wordt aanbevolen 12 weken een agressieve behandeling met protonpompremmers te ondergaan en een verhoogd controle-interval te hebben. In het zeldzame geval dat er hoogwaardige dysplasie of een vroeg adenocarcinoom in situ wordt ontdekt, zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden, variërend van totale chirurgische excisie van de slokdarm tot gewoon voortgezet toezicht. Tussen deze twee uitersten zijn nieuwe endoscopische therapieën in opkomst, zoals endoscopische mucosale resectie en endoscopische ablatieve therapieën. Laten we deze behandelingsopties eens bekijken. Totale oesofagectomie is theoretisch curatief. Studies hebben aangetoond dat patiënten met hooggradige dysplasie of vroeg carcinoom die werden opgespoord terwijl zij deelnamen aan een surveillance programma een 2-jaars overleving hadden van 86% in tegenstelling tot patiënten die zich presenteerden met ziekteuitzaaiing naar lokale lymfeklieren die een 2-jaars overleving hadden van minder dan 43%. Voorstanders van totale oesofagectomie beweren dat bij patiënten met dysplasie van hoge graad occult adenocarcinoom bestaat in 30% – 40% van deze patiënten en dat adenocarcinoom een kanker is die een vroege kans op metastasering heeft. Totale oesofagectomie heeft een operatieve mortaliteit, d.w.z. overlijden als gevolg van de operatie, die 0-3% van de tijd voorkomt. De onmiddellijke perioperatieve mobiditeit bedraagt ongeveer 50% en resulteert gewoonlijk in een IC verblijf van 1-2 dagen en een ziekenhuisopname van 8-14 dagen. Anastomotische lekkage van de resectie komt voor bij 8% van de patiënten, en strictuurvorming op de plaats van de anastomose komt voor bij tot 33% van de patiënten. Gezien deze statistieken en het zeer invasieve karakter van een totale oesofagectomie is er een groeiende hoeveelheid literatuur die voortdurende endoscopische bewaking van patiënten met dysplasie van hoge graad ondersteunt.
Degenen die voor voortdurende bewaking pleiten, stellen dat dysplasie door pathologen overgediagnosticeerd kan worden, dat endoscopische biopsieën dysplasie van hoge graad nauwkeurig kunnen onderscheiden van adenocarcinoom, en dat de morbiditeit en mortaliteit van een totale oesofagectomie vrij aanzienlijk is, vooral bij oudere patiënten. Twee verschillende locaties zijn begonnen met seriële follow-up van verschillende patiënten met hooggradige dysplasie in surveillance protocollen. In het Hines VA Medical Center in Chicago hadden 31 van de 40 patiënten met dysplasie van hoge graad geen progressie naar adenocarcinoom over een periode van zeven jaar. Bovendien hadden aan de Universiteit van Washington 43 van de 58 patiënten, of 74% geen progressie van dysplasie van hoge graad naar adenocarcinoom over een periode van gemiddeld 2,5 jaar. Deze centra pleiten voor waakzaam afwachten en voortdurende bewaking bij deze patiënten omdat dit hun levenskwaliteit behoudt en een invasieve operatie vermijdt. Tussen deze twee uitersten bevinden zich twee opkomende technologieën. Dat van endoscopische mucosale resectie en verschillende ablatieve therapieën. Endoscopische mucosale resectie is eenvoudigweg een “lift and snare” techniek waarbij submucosale injectie van een zoutoplossing onder een geïdentificeerde laesie wordt toegepast. De laesie wordt dan met een tang opgetild en een snare wordt aan de basis van de laesie geplaatst en een kleine cauterisatiestroom wordt toegepast om de laesie te verwijderen. Deze techniek kan worden gewijzigd door het gebruik van endoscopische kapjes die over het uiteinde van de endoscoop passen, en door een endoscopische bandingprocedure. Ablatieve therapieën veroorzaken slechts oppervlakkige verwonding van het dysplastische cilindrische epitheel om vervanging door een normaal squamos epitheel mogelijk te maken. Dit is typisch voorbehouden aan patiënten die als slechte chirurgische kandidaten worden beschouwd of die een oesofagectomie weigeren te ondergaan. Verschillende hulpmiddelen zijn gebruikt om oppervlakkig letsel te induceren, zoals multipolaire elektrocoagulatie, Argon plasmacoagulatie en fotodynamische therapie. Multipolaire elektrocoagulatie, de goedkoopste methode, is op grote schaal beschikbaar bij endoscopische afdelingen in de Verenigde Staten, veroorzaakt een zeer oppervlakkig niveau van weefselbeschadiging en wordt in verband gebracht met een percentage van 90% volledige respons. U induceert echter een veld van weefselbeschadiging in de slokdarm en er zijn enkele nadelen aan verbonden zoals procedure-gerelateerde bloedingen, pijn op de borst, en odynophagie bij sommige patiënten. Bovendien vereist dit meerdere behandelingssessies voor een volledige respons. Argon plasmacoagulatie is een nieuwere technologie waarbij argongas door een katheter stroomt en een hoogfrequente elektrode kruist die energie geleidt via een geïoniseerde stroom die op de laesie wordt gericht. Deze techniek vereist geen weefselcontact met de sonde en geeft de endoscopist meer bewegingsvrijheid en toegang tot voorheen moeilijk te bereiken laesies. Het voordeel van Argon plasmacoagulatie (APC) is dat het contactloos is, minimale weefselpenetratie heeft, en effectief is gebleken bij 86% van de patiënten met een volledige respons op de therapie. Ook hier induceert men oppervlakkige weefselschade op een breed gebied in de slokdarm en daarom zullen sommige patiënten odynofagie, een brandend gevoel in de borst en soms strictuurvorming ervaren. Ook hier zijn meerdere behandelingssessies nodig. Fotodynamische therapie (PDT) is een interessante nieuwe techniek die uit het arsenaal van de dermatologie is genomen en is aangepast voor endoscopisch gebruik. PDT vereist het gebruik van een fotosensibiliserend geneesmiddel, porfyrine genaamd, dat selectief wordt opgenomen in dysplastisch of abnormaal weefsel. Het geneesmiddel wordt vervolgens chemisch geactiveerd door laserlicht met een golflengte van 630 nanometer. Hierdoor komen in het weefsel vrije radicalen vrij die plaatselijk weefselbeschadiging en celdood veroorzaken. Een typisch behandelingsschema voor een PDT kuur zou bestaan uit injectie van het chemisch middel op maandag met terugkeer voor een bovenste endoscopie en toepassing van laserlicht op woensdag, en een nieuw bezoek voor een tweede toepassing van laserlicht en debridement op vrijdag. In verschillende gerapporteerde series is 75%-80% van de patiënten met Barrett’s slokdarm omgezet in een normaal squamos epitheel na PDT behandelingen. In een studie van 100 patiënten, hadden 78 patiënten eliminatie van hun dysplasie, en 10 van de 13 oppervlakkige maligniteiten werden geëlimineerd.
Samenvattend, ablatieve therapieën zijn effectief, maar zijn op dit moment gereserveerd voor patiënten die als hoog chirurgisch risico worden beschouwd of die chirurgie weigeren. Bij patiënten met hooggradige dysplasie wordt totale oesofagectomie op dit moment beschouwd als de eerste behandelingslijn.
Toekomstige richtingen in de opsporing en behandeling van Barrett’s oesofagus zullen vooruitgang op drie niveaus vereisen, het eerste is een cellulair niveau waar actief onderzoek wordt verricht om te zoeken naar genetische of biomarkers die het mogelijk zullen maken toezichtbiopsieën te richten op die patiënten die een verhoogd risico lopen. Het tweede niveau zou de vooruitgang zijn op het gebied van endoscopische breedveldtechnologieën die een meer gerichte toepassing van biopsieën mogelijk zullen maken. Ten derde zullen verbeterde epidemiologie en gegevensverzameling helpen bij het bepalen van de juiste patiëntenpopulatie voor wie screening en toezicht moeten worden gericht.
Wayne Adkisson, M.D.