Gunstige risico-batenverhouding
Elk medisch onderzoeksproject waarbij menselijke proefpersonen betrokken zijn, dient te worden voorafgegaan door een zorgvuldige beoordeling van de voorzienbare risico’s en lasten in vergelijking met de te verwachten voordelen voor de proefpersoon of de proefpersonen.
Verklaring van Helsinki. Beginsel 16
Onderzoek in de vorm van gecontroleerde klinische proeven omvat componenten die uitzicht bieden op directe gezondheidsgerelateerde voordelen (therapeutische componenten), en componenten die uitsluitend worden opgenomen om de onderzoeksvraag te beantwoorden (niet-therapeutische componenten). De onderzoeksvraag wordt meestal geformuleerd in de vorm van een nulhypothese die stelt dat er geen verschil is tussen de proefarmen wat de gemeten uitkomsten betreft. De niet-therapeutische componenten kunnen de vorm aannemen van invasieve of niet-invasieve diagnostische en prognostische testprocedures, die gewoonlijk niet in de loop van de klinische zorg worden uitgevoerd; accumulatie van aanvullende klinische en biochemische parameters; uitvoering van genetische onderzoekstests op bloed- of weefselmonsters als bijkomend onderzoek; en een grotere intensiteit of duur van de follow-up-monitoring na de voltooiing van de therapeutische interventies.
Zoals bij andere vormen van onderzoek, moet het ontwerp van het onderzoeksprotocol de voordelen maximaliseren en de risico’s voor de deelnemers aan het onderzoek tot een minimum beperken. Ethische onderzoekscommissies moeten zich bezighouden met een systematische, niet-arbitraire beoordeling van de risico’s en voordelen die aan het klinische protocol zijn verbonden, voor zover dat mogelijk is (1). Hiertoe wordt een systematische, op componenten gebaseerde benadering van de risico-batenanalyse, zoals voorgesteld door Weijer (2 ), aanbevolen. In deze benadering wordt een duidelijk onderscheid gemaakt tussen de hierboven beschreven onderzoekscomponenten, en wordt benadrukt dat de daaraan verbonden risico’s en voordelen afzonderlijk moeten worden beschouwd – risico’s die verband houden met niet-therapeutische componenten kunnen niet worden gerechtvaardigd op basis van de potentiële voordelen die van de therapeutische componenten worden afgeleid. Dit begrip wordt verder besproken in de volgende paragrafen.
Interventies die uitzicht bieden op gezondheidsvoordelen
De therapeutische componenten zijn gericht op de deelnemer als patiënt. De aan de therapeutische componenten verbonden risico’s worden gerechtvaardigd door het vooruitzicht van gezondheidsvoordelen (een risico-batencalculus). Dergelijke risico’s worden aanvaard door patiënten die therapeutische interventies buiten de proefsetting ontvangen, en dit concept wordt over het algemeen goed begrepen door artsen en patiënten. In het algemeen wordt erkend dat geïnformeerde patiënten grotere risico’s (zowel qua waarschijnlijkheid als qua omvang) op zich nemen in ruil voor het vooruitzicht van voordelen die zij de moeite waard vinden. In de proefsituatie (in de veronderstelling dat er sprake is van klinisch evenwicht, zoals hieronder wordt besproken) is de situatie conceptueel analoog. De patiënt, die volledig op de hoogte is van de mogelijke risico’s en voordelen van de therapeutische interventies in beide systemen, kan dan een persoonlijk oordeel vellen over zijn of haar deelname aan de proef.
Interventies en evaluaties die uitsluitend worden uitgevoerd om de onderzoeksvraag te beantwoorden
Dan worden de niet-therapeutische componenten door de deelnemer als onderzoeksvrijwilliger ervaren. Risico’s verbonden aan niet-therapeutische componenten (ook wel “afgebakend onderzoeksrisico” genoemd) worden gerechtvaardigd door het vooruitzicht van het verwerven van waardevolle en relevante kennis (een risico-kennis calculus). De verworven kennis is in de eerste plaats bedoeld om toekomstige patiënten ten goede te komen. Onderzoeksethische commissies, bestaande uit leden met de nodige wetenschappelijke en niet-wetenschappelijke deskundigheid om de voorgestelde proef te evalueren, moeten vaststellen dat de opneming van dergelijke interventies wetenschappelijk noodzakelijk is in verband met de methodologische en statistische aspecten van de proefopzet, en gerechtvaardigd is in verband met de waarde en de relevantie van de te verwerven kennis.
Wanneer bij onderzoek kwetsbare deelnemers betrokken zijn, zoals kinderen of personen met verminderde besluitvaardigheid, kan in de regelgeving of de richtsnoeren worden gespecificeerd dat de risico’s in verband met de deelneming aan het onderzoek beperkt moeten blijven tot een minimaal risico (3) of een geringe toename boven het minimale risico. Een voorbeeld hiervan is het voorschrijven door de regelgever van toelaatbare categorieën onderzoek met kinderen in de VS, zoals gecodificeerd in subdeel D van de CommonRule (4 ), en ook formeel aangenomen door de F.D.A. Gezien de op componenten gebaseerde benadering van risicoanalyse, moeten deze risicobeperkingen worden toegepast op de niet-therapeutische onderzoekscomponenten. De voordelen, risico’s, lasten en doeltreffendheid van een nieuwe methode moeten worden getoetst aan die van de beste huidige profylactische, diagnostische en therapeutische methoden.
Verklaring van Helsinki. Principe 29
Randomized controlled trials are performed to accomplish this purpose, and may also be used to evaluate the comparative efficacy ofcurrently available and utilized treatments. Anders gezegd, een gerandomiseerd onderzoek wordt uitgevoerd om de onzekerheid over de doeltreffendheid van een interventie weg te nemen, vooral wanneer deze wordt beschouwd in relatie tot eventuele andere beschikbare behandelingen (5). Bij het begin van een gerandomiseerde proef moet er reële onzekerheid bestaan over de vraag welk deel van de proef superieur is, wanneer zowel de voordelen als de risico’s van de interventies in aanmerking worden genomen. Dit begrip wordt het onzekerheidsprincipe genoemd en kan zich op drie niveaus voordoen, zoals beschreven door Rolleston (6) en Sackett (7). De uitwerking van laatstgenoemde is aangepast en samengevat in de onderstaande tabel.
Onzekerheid van de gemeenschap — een afspiegeling van het collectieve oordeel van de gemeenschap van deskundigen op het desbetreffende gebied,en afgeleid van een systematische beoordeling van het bestaande bewijsmateriaal in de medische literatuur
Onzekerheid bij de individuele arts — weerspiegeld in de mening van een individuele arts die moet beslissen of hij deelname aan een bepaalde patiënt aanbeveelt
Onzekerheid bij de patiënt — zoals uitgedrukt in de relatie tussen de patiënt en de arts, en die de waarden van een patiënt vertegenwoordigt die voortvloeien uit een geïnformeerde afweging van de vermeende voordelen en risico’s van de beschikbare behandelingen
Het begrip onzekerheid binnen de gemeenschap is bijzonder relevant voor ethische onderzoekscommissies die moeten beslissen of zij een voorgestelde proef goedkeuren en dus beschikbaar stellen aan potentiële deelnemers. Deze mate van onzekerheid vertegenwoordigt het morele fundament van gerandomiseerde klinische proeven en is de toestand van klinische equipoise zoals oorspronkelijk geconcipieerd door Freedman (8). Equipoise impliceert dat de verwachte omvang en waarschijnlijkheid van verbetering in evenwicht zijn met de omvang en waarschijnlijkheid van bijwerkingen (waargenomen risico’s) van vergelijkbare behandelingen (9). Dit concept is wellicht minder ambigu dan het begrip onzekerheid. Recentelijk hebben Weijer en collega’s (10) opnieuw het belang benadrukt van klinische equipoise boven de door de individuele clinicus ervaren onzekerheid als voorwaarde voor trialinception. De aanwezigheid van klinische equipoise maakt het mogelijk tegelijkertijd twee doelstellingen te bereiken: de patiënt-deelnemer de beste kans bieden (bij onzekerheid) op de beste behandeling door middel van het proces van randomisatie, en waardevolle en relevante medische kennis opdoen.
Onderzoekers die een proef voorstellen, moeten de commissie relevante achtergrondinformatie verstrekken ter ondersteuning van hun bewering dat er sprake is van equipoise, en daarbij zo mogelijk verwijzen naar een relevante Systematic Review(11). Indien er voor het onderzochte onderwerp geen systematic review beschikbaar is, moet de onderzoeker de commissie bijzonderheden verstrekken over het literatuuronderzoek dat is verricht ter ondersteuning van de uitvoering van een gerandomiseerde gecontroleerde proef. Deze gegevens dienen een volledige beschrijving te omvatten van de methoden en de zoekstrategie die zijn gebruikt om de relevante medische literatuur te verzamelen en te synthetiseren. Richtlijnen terzake zijn beschikbaar van de Cochrane Collaboration (12).
Een systematisch literatuuronderzoek zal ook dienen om bewijsmateriaal te verzamelen ter ondersteuning van de keuze van een controle-arm, vooral wanneer nieuwe therapieën worden geëvalueerd. Bij de analyse van gerapporteerde trials is gebleken dat verkeerde keuzes zijn gemaakt, vooral wanneer de trials door commerciële sponsors worden gesteund (13). Ook het gebruik van placebo-controles moet zorgvuldig worden beoordeeld om ervoor te zorgen dat klinisch evenwicht aanwezig is. Indien er geen sprake is van equipoise, moet het gebruik van een placebo-controle uitdrukkelijk worden gerechtvaardigd. Het gebruik van placebo-controles is een controversieel onderwerp (14), en een volledige discussie valt buiten het bestek van dit document.
Met betrekking tot een bepaalde proef kan een arts al dan niet inequipoise zijn. In het besef van zijn fiduciaire status, afgeleid van de arts-patiëntrelatie, kan hij onzeker zijn of hij zijn patiënt deelname zal aanbieden. Zelfs als hij niet onpartijdig is, moet hij zijn patiënt op de hoogte brengen van de beschikbaarheid van atrial, en aldus voldoen aan de verplichting om informatie te verstrekken over alternatieven voor eventuele voorgestelde behandelingen. Er is zelfs voorgesteld dat dit een morele verplichting is (15). Evenzo moet aan de potentiële deelnemer alle nodige informatie over de proef worden verstrekt, zodat de patiënt, die zijn persoonlijke medische doelstellingen en waarden tot uitdrukking brengt, kan bepalen of hij onbewogen is en dus bereid om de randomisatie te ondergaan.
Het concept van risico-analyse op basis van componenten, en de toepassing van klinische equipoise op de analyse van een klinisch onderzoeksprotocol is samengevat in deze figuur van Weijer, die is overgenomen met toestemming van de auteur.
Referenties online beschikbaar zijn hyperlinked
1. The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research. Het Belmont Rapport. 1979.
2. Weijer C. De ethische analyse van risico. J LawMed Ethics 2000; 28(4):344-61.
3. 45 CFR 46. Definities. Minimaal risico.
4. 45 CFR 46. Subpart D. (46.404 tot 46.407).
5. Djulbegovic, B. Erkenning van onzekerheid: Aundamental means to ensure scientific and ethical validity inclinical research. Curr Oncol Rep 2001;5:389-95.
6. Rolleston F. Onzekerheid over klinische equipoise. CMAJ2001; 164:1831
7. Sackett DL. Onzekerheid over klinische equipoise. CMAJ2001; 164:1831-32
8. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinicalresearch. NEJM 1987; 317:141.
9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz DA, JacksonJC, Hewison J, Thornton J. Ethical issues in the design and conduct of randomized controlledtrials. Health Technol Assessment 1998;2:25.
10. Weijer C, Shapiro S, Glass KC. Clinical equipoise and not the uncertainty principle isthe moral underpinning of the randomised controlled trial.BMJ 2000; 321:756-758.
11. Glanville J, Lefebvre C. Identifying systematic reviews: keyresources. Evidence-Based Medicine 2000;5:68-69
12. The Cochrane Collaboration. Cochrane Reviewer’s Handbook 4.1.3. June,2001.
13. Djulbegovic B, Lacevic M, Cantor A, et al. Theuncertainty principle and industry-sponsored research Lancet 2000; 356: 635-638.
14. Emanuel E, Miller FG. The ethics ofplacebo-controlled trials – A middle ground. NEJM 2001;345:915-918.
15. Marquis D. How to resolve a dilemma concerningrandomized clinical trials. NEJM 1999; 341:691-693.