Voorbeeld van autopsierapport van een student
SAMENVATTING VAN DE KLINISCHEHISTORIE:
De patiënt was een 66-jarige blanke man met hypertensie en een voorgeschiedenis van orthotope harttransplantatie wegens een ernstige ischemische hartziekte. Zijn immunosuppressieve regime bestond uit FK-506, Imuran, en Prednison. Endomyocardiale biopsies één, twee en zes maanden na de transplantatie toonden geen afstoting aan. Zijn beloop na de transplantatie werd gecompliceerd door terugkerende cytomegalovirus (CMV)enteritis, behandeld met gancyclovir. Negen maanden na de transplantatie presenteerde hij zich in het ziekenhuis met anorexia en gewichtsverlies. CT-scan van het abdomen toonde circumferentiële verdikking van het terminale ileum en de twaalfvingerige darm. Endoscopische biopsie toonde polymorf B cel lymfoom; beenmergbiopsie was negatief voor lymfoom. Hij werd behandeld met Rituxan anti-CD20 polyclonaal antilichaam, en de FK-506 werd gestaakt, met duidelijke remissie van zijn lymfoom door CT-scan. Drie maanden later had hij klinische verschijnselen van hartfalen ontwikkeld, inclusief een pleura-uitvloeiing (cytologie en kweken negatief) en men dacht dat de functie van de allograft achteruitging. Endomyocardiale biopsies elf en 14 maanden na de transplantatie toonden milde tot matige acute cellulaire afstoting.
Vijftien maanden na de transplantatie werd de patiënt opgenomen op de SICU van UTMB met klachten van malaise, anorexie, en buikpijn gedurende 3 tot 4 dagen. Bij lichamelijk onderzoek was hij koortsig met een systolische bloeddruk in de 60 en een hartslag in de 40. Er was pijn in het rechterbovenkwadrant bij palpatie. Echografie van de galblaas toonde verdikking van de wand en pericholecysteuze vochtophoping. De klinische indruk was sepsis als gevolg van acute cholecystitis. Om 23.00 uur op dezelfde dag werd de patiënt bewusteloos en cyanotisch. Reanimatie werd gestart en de patiënt werd geïntubeerd. Na 24 uur reanimatie en IV antibiotica, werd een laparoscopische cholecystectomie uitgevoerd voor verdenking van acute cholecystitis. Pathologie toonde chronische cholecystitis aan en bloed- en galblaaskweken waren negatief. Tijdens de daaropvolgende ziekenhuisopname verslechterde de hartfunctie van de patiënt, waarbij het ECG tweedegraads hartblok (Mobitz I), laag voltage QRS en T-golfinversies aan de voorzijde liet zien. Echocardiogram toonde een ejectiefractie van 25-30%. Hier had hij intermitterende intra-aortale ballonpompondersteuning en pressoren nodig. Hij ontwikkelde acute nierinsufficiëntie (BUN60 mg/dl en creatinine 3,28 mg/dl), vermoedelijk te wijten aan cardiogenicshock. Hij werd opnieuw gestart met FK-506. Er werd een Hickman katheter geplaatst in de rechter subclavian vene voor een lange termijn IV toegang, en hij werd ontslagen naar een hospice nadat zijn cardiovasculaire status was gestabiliseerd. Hij overleed 3 dagen later. Ongeveer 6 uur na zijn dood werd een beperkte autopsie verricht.
EXTERNAL EXAMINATION: Het lichaam is dat van een 66-jarige goed ontwikkelde, goed gevoede man. Er is geen perifeer oedeem van de ledematen. Er is uitgebreide ecchymose en bloeding rond de schouders, de linker liesstreek, en beide armen. Er is een bloeding van het bindvlies van het rechteroog. Er wordt een goed genezen litteken van 21 cm van de mediane sternotomie gezien.
INTERNAL EXAMINATION (BODY CAVITIES)
De rechter borstvliesholte bevat 700 cc heldere gele vloeistof. De linker borstholte is afgezet met dichte vezelige verklevingen. De pericardiale zak vertoont chirurgische veranderingen en fibrose. Er is 600 cc heldere strokleurige vloeistof in de peritoneale holte.
HART: De patiënt is in status na orthotopische harttransplantatie, met intacte en onopvallende chirurgische anastomosen aan de linker- en rechteratria, de longstam en de aorta. Het transplantaathart is vergroot en bolvormig, met een gewicht van 600 gm (normaal bij mannen 270-360 gm). Het pericard is fibrotisch en kleeft aan het hart. Het epicardiale vet is stevig en ongelijkmatig. Een deel van het myocard is gekleurd met TTC om acute necrose vast te stellen, maar er zijn geen duidelijke laesies te zien. Het resterende myocardium is roodbruin met een enigszins gevlekt uiterlijk. Het endocardium is wit, met verschillende petechiën. Een verdikt, wit gebied van endocardium is te zien in de rechter ventrikel, wat wijst op mogelijke eerdere biopsieplaatsen. De linker ventrikel is 1,8 cm dik (normaal1-1,8 cm) en de rechter ventrikel is 0,3 cm dik (normaal 0,25-0,3 cm). De kleppen zijn normaal, met fijne cuspen en bladen. Het foramen ovale is gesloten. De coronaire circulatie is links dominant. De kransslagaders vertonen slechts milde atherosclerose, met een maximum van 30% vernauwing door plaque. Er is een occlusieve rode trombus in de rechter kransslagader, 2,5 cm distaal van het ostium; er is geen geassocieerde onderliggende atherosclerotische plaque.
AORTA: Er zijn ernstige atherosclerotische veranderingen met ulcererende, verkalkte plaques in de abdominale aorta.
LUNGS: Het gezamenlijk gewicht van de longen is 1950 gm (normaal man 820 gm). Het longparenchym is donkerrood, en schuimende vloeistof sijpelt uit het snijvlak. De bronchiën zijn normaal. Verscheidene kleine peripheralthromboemboli worden gevonden in pulmonary artery branches.
GASTROINTESTINAL SYSTEM: De slokdarm heeft verscheidene discrete, “punched out” lijkende ovale ulcera, die tot 1,5 cm in maximumdimensie meten. De maag is bruto normaal, zonder bewijs van tumor of zweer. Twee grote zweren met verdikte randen worden gezien in de twaalfvingerige darm, in de buurt van de Vaterampulla. Deze meten 2.0-2.5cm in maximale afmeting. De pancreas vertoont een normaal lobvormig snijvlak. Een stevige knobbel van 2,6 cm diameter wordt gezien binnen de wand van het jejunum. Een 1,2 cm diameter, onregelmatige zweer wordt gezien in het terminale ileum. De dikke darm vertoont talrijke diverticula. De appendix is aanwezig en onopvallend. De lever weegt 1930 gm (normaal bij de man 1400-1900 gm) en heeft een snijvlak met afwisselend donkere en lichte gebieden, lijkend op een muskaatnootpatroon van chronische passieve congestie. Bruto is er geen noemenswaardige fibrose. De galblaas is chirurgisch afwezig. Een 2,5 cm diameter slecht gedefinieerd gebied van verharding met centraal purulent materiaal is te zien in het zachte weefsel op de operatieplaats in de buurt van de porta hepatis.
RETICULOENDOTHELIAL SYSTEM: De milt is licht vergroot en weegt 250 gm (normaal 125-195 gm). De milt is stevig, en snijvlak onthult een 0,5x 0,4x 0,3 cm wigvormig bleek gebied van infarct. Lymfeklieren over het hele lichaam zijn grosso modo onopvallend.
GENITOURINARY SYSTEM:
De rechter nier weegt 150 gm en de linker 140 gm (normaal 125-170 gm). Er is een witte, stevige knobbel van 1 cm doorsnee in de linker niercortex. De blaas en de urineleiders zijn normaal. De prostaat is niet vergroot.
EINDOCRINE SYSTEEM:
De bijnieren hebben een normale bouw en ligging. De schildklier is niet onderzocht wegens beperkingen van de autopsie.
MICROSCOPISCHE BESCHRIJVING
HART EN CORONARIALE ARTERIËN: Binnen het myocard zijn er veel gebieden waar myocyten vernietigd zijn en vervangen door granulatieweefsel. Er zijn enkele gebieden met golvende vezels te zien, wat wijst op acute ischemische necrose. Er worden geen lymfocyten gezien in het myocardiale interstitium en er is geen acute cellulaire afstoting. Er worden geen viralinclusies gezien. Arteriolen zijn normaal. Grote epicardiale coronaire slagaders vertonen echter een duidelijke concentrische verdikking van de intima door lichtblauw gekleurd bindweefsel. Een laag fibrine wordt gezien langs het endotheel. De rechter kransslagader bevat een anocclusieve trombus, zonder tekenen van ingroei van fibroblasten. Enkele lymfocyten worden gezien in de media en intima van de vaten. Deze veranderingen wijzen op ernstige vasculaire afstoting.
LUNGS: Er is een matige hoeveelheid eiwitachtige vloeistof binnen alveoli (oedeem). Alveolaire haarvaten zijn duidelijk verstopt. Verspreid type IIpneumocyten zijn vergroot met prominente basofiele nucleaire insluitsels, duidend op cytomegalovirus (CMV) cytopathisch effect.
LIVER: Er is een duidelijke centrilobulaire congestie met sinusoïdale dilatatie en hepatocytaire atrofie.
SPLEEN: Er wordt een gebied van stollingsnecrose gezien, dat is omgeven door bloeding. De hoeveelheid witte pulpa is verminderd.
SOFT TISSUE OP PORTA HEPATIS: Secties tonen fibroadiposetissue met liquefactive necrose met talrijke neutrofielen en surroundingfibrosis (abces). Er zijn talrijke pseudohyphae, consistent met candida species, gezien op zilvergekleurde secties.
ESOPHAGUS: Er zijn talrijke ulcera met infiltratie van lymfocyten en neutrofielen aan de basis. Talrijke cellen met CMVinclusies worden gezien in de submucosa.
NODULE IN JEJUNUM: De nodule bestaat uit ectopisch pancreasweefsel dat chronische ontsteking en fibrose vertoont. Talrijke CMV-inclusie dragende cellen worden gezien binnen de ectopische pancreas.
DUODENUM: Meerdere diepe ulcera worden gezien, met chronische ontsteking (lymfocyten) en talrijke CMV-inclusies in fibroblasten aan de ulcusbasissen. Er wordt geen lymfoom gezien.
ULCER IN HET ILEUM: Secties tonen ontsteking en CMV-infectie.
KIDNEEN: De nodule in de linkernier bestaat uit amorf necrotisch debris met daaromheen fibrose en talrijke hemosiderine-geladen macrofagen. Speciale kleuringen zijn negatief voor bacteriën, zuurvaste bacillen en schimmels.
CLINICOPATHOLOGIC CORRELATION:
Deze patiënt overleed 18 maanden na een harttransplantatie voor ernstige ischemische hartziekte.
De autopsie toonde ernstige vasculaire afstoting in het allograft. Deze vorm van afstoting wordt gekenmerkt door vasculitis, endotheliitis en fibrinoïde necrose van arteriën en arteriolen met trombose daarbovenop. Als gevolg van deze vasculaire veranderingen, waren er ontelbare foci vanischemische necrose van verschillende leeftijden in beide hartkamers. Dit leidde tot ernstige hartdisfunctie, met chronische passieve congestie van longen en lever. De symptomen en tekens van hypotensie en buikpijn in het rechterbovendeel van het kwadrant zijn waarschijnlijk het gevolg van hartfalen met chronische passieve congestie van de lever, eerder dan van sepsis en acute cholecystitis. De doodsoorzaak is hartfalen ten gevolge van acute vasculaire afstoting.
Deze vorm van afstoting verschilt van acute cellulaire afstoting, waarbij myocyten worden aangevallen door lymfocyten. Endomyocardiale biopsie kan acute cellulaire afstoting opsporen, maar geen acute vasculaire afstoting, omdat de bloedvaten niet worden bemonsterd. Dit zou de discrepantie kunnen verklaren tussen de verslechterende transplantaatfunctie van de patiënt en het feit dat de biopsie slechts een lichte afstoting aantoont.
Infectieuze complicaties kunnen optreden bij patiënten met immunosuppressie na de transplantatie. CMV was een probleem geweest voor deze patiënt in zijn post-transplantatie verloop. Bij autopsie was er gedissemineerde CMV infectie, waarbij de longen, slokdarm, twaalfvingerige darm, jejunum, ileum, en ectopische pancreas binnen het jejunum waren betrokken. Bij de autopsie waren er geen aanwijzingen voor lymfomen in de gastro-intestinale trekker elders. Een bijkomende infectie gevonden bij autopsie was candida infectie van de cholecystectomysite. Deze infectie is waarschijnlijk na de cholecystectomie begonnen; deze mening is gebaseerd op de negatieve chirurgische pathologie- en kweekresultaten van de cholecystectomie. Ook is het histologisch uiterlijk van de laesie in overeenstemming met het interval van bijna 3 weken tussen de operatie en het overlijden. Er werd een necrotische knobbel in de nier gevonden, maar de oorzaak hiervan kon niet worden vastgesteld. Er waren verschillende kleine perifere trombo-embolieen in de pulmonale vasculatuur, maar deze speelden waarschijnlijk geen belangrijke rol in zijn overlijden. Diverticulose van de dikke darm was een incidentele bevinding.
Samenvattend, deze patiënt stierf aan hartfalen als gevolg van ernstige acute vasculaire afstoting van zijn cardiale allograft. Bijdragende factoren waren onder andere gedissemineerde CMV infectie. De wijze van overlijden is natuurlijk.
Basiswetenschappelijke vraag:
WAT ZIJN DE IMMUNOLOGISCHE MECHANISMEN VAN VASCULAIRE AFSTOTING?
Het meest typische afstotingspatroon bij cardiale allotransplantaten is acute cellulaire afstoting, gekenmerkt door myocardiale infiltratie doorlymfocyten; dit patroon van cellulaire afstoting wordt beoordeeld bij endyocardiale biopsieën (1). Er wordt echter steeds meer erkend dat bij sommige patiënten het falen van een transplantaat te wijten is aan vasculaire afstoting, die histologisch gekenmerkt wordt door endotheel- en vaatwandontsteking, wat uiteindelijk leidt tot versnelde graftatherosclerose. Deze vorm van afstoting kan optreden in afwezigheid van acute cellulaire afstoting (2). Terwijl van acute cellulaire afstoting wordt aangenomen dat het gaat om een T-celgemedieerde aanval tegen alloantigenen op myocyten, wordt vasculaire afstoting in verband gebracht met afzetting van immunoglobuline en complement in vaatwanden, en is het dus het veronderstelde resultaat van humorale immuunaanvallen tegen vaatwandstructuren (2). De pathogenese van vasculaire afstoting is onbegrepen, maar anti-donorantilichamen, zoals tegen HLA-antigenen, zijn erbij betrokken (3). Dit zou een type II overgevoeligheidsmechanisme impliceren. Binding van antilichaam aan donorvaatwand (endotheliale) antigenen zou leiden tot activering van complement via de klassieke weg. Complementactivering leidt op zijn beurt tot lysis van membranen door membraanaanvalcomplexassemblage, en tot rekrutering van ontstekingscellen (neutrofielen) door de anafylotoxinen C3a en C5a. Het is interessant dat een verband is gemeld tussen CMV-infectie en de ontwikkeling van anti-endotheliale antilichamen (4). Hoewel deze auteurs geen verband aantoonden tussen anti-endotheliale antilichamen en vasculaire afstoting, lijkt het mogelijk dat dergelijke antilichamen vasculaire schade kunnen veroorzaken door de hierboven beschreven mechanismen. Dit scenario zou wel eens belangrijk kunnen zijn geweest in het beloop van deze patiënt.
Naast bewijs dat de betrokkenheid van humorale mechanismen bij vasculaire afstoting suggereert, onthulde een recente studie van cardiale allograften uit autopsie een patroon van vasculaire afstoting dat suggereert van T-cel-gemedieerde immuunaanval gericht tegen gladde spiercellen van de media van epicardiale en intramyocardiale slagaders (5). Bij ongeveer de helft van de bestudeerde patiënten met vasculaire afstoting werden T-celinfiltraten en immunoglobuline- en complementafzettingen in de vaatwanden geïdentificeerd. Deze afzettingen werden echter gezien in de media van de slagaders, en niet in de intima, zoals door anderen gerapporteerd. Deze waarnemingen suggereren dat vasculaire gladde spiercellen een doelwit kunnen zijn voor zowel humorale als cellulaire immuunmechanismen van afstoting. In deze studie correleerde de aanwezigheid van vasculitis niet met de intensiteit van cellulaire afstoting in het myocard. Deze auteurs suggereren dat bewijs van mediale lymfocytaire vasculitis in endomyocardiale biopten indicatief is voor diffuse vasculaire betrokkenheid die waarschijnlijk epicardiale vaten omvat, en verhoogde immunosuppressie kan rechtvaardigen, zelfs in de afwezigheid van acute cellulaire afstoting.
Samenvattend lijkt het erop dat zowel humorale als cellulaire mechanismen betrokken kunnen zijn bij het verschillende patroon van vasculaire afstoting van incardiale allograften.
1. Billingham, ME etal. A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lungrejection. J Heart Transpl 9:587 (1990)
2. Hammond, EH etal. Vascular rejection and itsrelationship to allograft coronary artery disease. Journal of Heart and Lung Transplantation. 11:S111-9(1992).
3. McCarthy JF, et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary arterydisease. Transplant Proc 31:160 (1999)
4. Toyoda M etal. Cytomegalovirus infectioninduceert anti-endothelial cell antibodies in cardiac and renal allograftrecipients. Transplant Immunol 5:104-11 (1997)