Alai

De structuur en driedimensionale conformatie van de R2-zijketen bepalen het antiresorptieve vermogen en de versterkte binding aan hydroxyapatiet.

Het is bekend dat bisfosfonaten die een basisch primair stikstofatoom in een alkylketen bevatten, zoals alendronaat, 10-100 keer krachtiger zijn in het remmen van botresorptie dan BP’s van een eerdere generatie, zoals clodronaat, die deze eigenschap ontberen. Verbindingen die tertiaire stikstof bevatten, zoals ibandronaat en olpadronaat, zijn zelfs nog krachtiger in het remmen van botresorptie. Risedronaat en zoledronaat behoren tot de krachtigste BP’s, die een stikstofatoom binnen een heterocyclische ring bevatten.

De gastro-intestinale opname van oraal toegediende BP’s is laag met een biologische beschikbaarheid van 0,3-0,7% . De slechte absorptie van BP’s kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan hun zeer lage lipofiliteit, die transcellulair transport over epitheliale barrières verhindert. Bijgevolg moeten BP’s worden geabsorbeerd langs paracellulaire weg, d.w.z. via de poriën van de tight junctions tussen de epitheelcellen.

Bisfosfonaten worden in bloed volledig geïoniseerd bij fysiologische pH (7,4). Daarom is de binding van plasma-eiwitten hoog, naar verwachting als ionenbinding. Lin en collega’s toonden aan dat alendronaat bij ratten bindt aan serumalbumine en dat deze binding afhankelijk lijkt te zijn van het serumcalciumgehalte en de pH. De plasma-eiwitbinding bij de mens bleek minder te zijn, waarbij alendronaat een ongebonden fractie vertoonde van 22% vergeleken met 4% bij ratten.

Intraveneuze toediening van een enkele dosis alendronaat leidt daarentegen tot een snelle accumulatie van dit geneesmiddel in botweefsel, ongeveer 30% in 5 min en 60% in 1 uur. De halfwaardetijd in plasma is 1-2 uur en deze snelle eliminatie is te wijten aan botopname en renale klaring. Eenmaal in het bot opgenomen, worden bisfosfonaten pas weer vrijgemaakt wanneer het bot waarin zij werden afgezet, wordt geresorbeerd. Daarom beïnvloedt de snelheid van de botrotatie de halfwaardetijd van dit geneesmiddel.

De verdeling van BP’s in het bot wordt bepaald door de bloedstroom en bevordert de afzetting op plaatsen van het skelet die actieve resorptie ondergaan.

Niet oraal noch intraveneus toegediende BP’s worden bij de mens gemetaboliseerd. Werkingsmechanisme

Tijdens de botresorptie belemmeren bisfosfonaten het vermogen van de osteoclasten om de ruffle border te vormen, zich aan het botoppervlak te hechten en de protonen te produceren die nodig zijn voor een voortgezette botresorptie .

Na de cellulaire opname is een karakteristiek morfologisch kenmerk van met bisfosfonaten behandelde osteoclasten het ontbreken van een ruffle border, hetgeen leidt tot een verminderde hechting aan het botoppervlak. Bisfosfonaten bevorderen ook de apoptose van osteoclasten door de ontwikkeling en rekrutering van progenitorcellen van osteoclasten te verminderen. Niettemin zou na blootstelling aan bepaalde bisfosfonaten remming van de osteoclast proton pompende H-ATPase fosfatasen en lysosomale enzymen ook kunnen bijdragen aan het verlies van resorptieve capaciteit van osteoclasten .

Clodronaten zijn de eerste generatie, niet-stikstofhoudende bisfosfonaten die de osteoclasten binnendrongen, in niet-hydrolyseerbare analogen van adenosinetrifosfaat (ATP) werden opgenomen en omgezet in methyleen-bevattende (AppCp type) analogen van ATP. Accumulatie van deze toxische bijproducten verstoort de mitochondriale functie en leidt uiteindelijk tot apoptose van osteoclasten.

Stikstofhoudende bisfosfonaten (zoals zoledronaat en pamidronaat) werken daarentegen door remming van farnesylpyrofosfaat (FPP)-synthase en geranylgeranylpyrofosfaat (GGPP)-synthase, twee belangrijke enzymen in de mevalonaatroute. Als gevolg hiervan leidt de verstoring van de mevalonaatroute door stikstofhoudende bisfosfonaten tot een verminderde prenylering van eiwitten en de activering van kleine GTPasen zoals Ras, Rho, Rac, en Cdc42. De kleine GTPasen zijn belangrijke signaleringseiwitten die de morfologie van de osteoclast, de rangschikking van het cytoskelet, de membraanverruwing, en de trafiek en overleving van de cel regelen.

Er is gesuggereerd dat een ander doelwit van BP’s de osteoblast zou kunnen zijn, die op zijn beurt de osteoclasten beïnvloedt. Experimenteel is aangetoond dat BP’s de expressie van receptor activator van NF-kappa B ligand (RANK-L) in rat osteoblastcellen remmen en de expressie van osteoprotegerine (OPG) in humane osteoblastcellen verhogen, hetgeen suggereert dat het antiresorptieve effect van BP’s wordt gemedieerd door de invloed van osteoblasten op RANK-L signalering .

4.3. Systemische en lokale toediening van bisfosfonaten

Verschillende experimentele studies toonden aan dat systemische bisfosfonaten het alveolaire botverlies verminderden. In diermodellen hebben verschillende onderzoekers aangetoond dat aan het oppervlak geïmmobiliseerde bisfosfonaten de mechanische fixatie van metalen schroeven verbeteren in termen van een verhoogd bot-op-implantaat contact en pull-out kracht . Eenmalige systemische infusie van zoledronaat heeft veelbelovende resultaten laten zien bij de initiële fixatie van cementloze orthopedische implantaten.

Lokale toepassing van BP’s tijdens totale gewrichtschirurgie heeft aangetoond de migratie van metalen prothesen te verminderen, zoals gemeten door radiostereometrie.

In een recente reeks gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken was de lokale behandeling van parodontitis met een gel die een zeer hoge concentratie alendronaat bevatte succesvol in het regenereren van een groot deel van het verloren bot, terwijl placebo weinig effect had .

In het gerandomiseerde onderzoek bij 16 patiënten verbeterde een dunne bisfosfonaat-eluting fibrinogeen coating de fixatie van tandheelkundige implantaten in menselijk bot Abtahi et al. . De doeltreffendheid van de topische toediening van bisfosfonaten bij de behandeling van implantaten werd onderzocht door Zuffetti et al. Bij de follow-up van 5 jaar werd in de testgroep geen enkel falen van implantaten vastgesteld. Osteonecrose van de kaak (ONJ)

Historisch werd osteonecrose van de kaak (ONJ) voor het eerst gemeld door beroepsmatige blootstelling aan witte fosfor, die “fossykaak” werd genoemd. ONJ werd ook waargenomen bij osteopetrosis, een zeldzame erfelijke ziekte met stoornis in de botresorptie en -remodellering. Meer recent is ONJ gedefinieerd als een complicatie van hoofd- en nekradiotherapie. De definitie van ONJ is niet-genezend blootliggend kaakbeen gedurende meer dan 8 weken bij patiënten die BPs krijgen en zonder enige lokale bestralingstherapie. Klinisch presenteert de ziekte zich als blootliggend alveolair bot dat duidelijk wordt na een chirurgische ingreep zoals het verwijderen van tanden of parodontale therapie Figuur 2.

Figuur 2

Blootliggend necrotisch bot na tandextracties bij een patiënt die werd behandeld met i.v. zoledroninezuur.

Tekenen en symptomen die kunnen optreden vóór de ontwikkeling van klinisch waarneembare osteonecrose zijn onder meer pijn, beweeglijkheid van de tanden, slijmvlieszwelling, erytheem en ulceratie. De incidentie van ONJ in gevallen van botmaligniteit, voornamelijk behandeld met hoge dosis intraveneuze bisfosfonaten, is ongeveer 1-12% .

Wang en collega’s ontdekten dat de incidentie van ONJ ten minste 3,8% was bij patiënten met multipel myeloom, 2,5% bij borstkankerpatiënten, en 2,9% bij prostaatkankerpatiënten. Bij osteoporose is met bisfosfonaten geassocieerde osteonecrose van de kaak zeldzaam en de incidentie is mogelijk niet groter dan de natuurlijke achtergrondincidentie. Epidemiologische studies hebben een geschatte incidentie van minder dan 1 geval per 100.000 persoonsjaren van blootstelling aan orale bisfosfonaten aangetoond.

4.5. Pathogenese

De etiologie van ONJ blijft onzeker. Aanvankelijk, toen de aandoening bisfosfonaat-gerelateerde osteonecrose van de kaak (BRONJ) werd genoemd, leidden de gelijkenissen met stralingsgeïnduceerde osteonecrose tot de veronderstelling dat de aandoening begon met steriele necrose van het kaakbot. Daarom werd de term osteonecrose gebruikt, die anders gereserveerd was voor steriele botsterfte, gewoonlijk als gevolg van een verminderde bloedtoevoer. In die tijd werd gespeculeerd dat BP’s osteonecrose konden veroorzaken door effecten op de bloedvaten in het bot, mogelijk door remming van vasculaire endotheelgroei.

Later werd gesuggereerd dat de aandoening niet begint als een vorm van klassieke osteonecrose, maar in feite osteomyelitis is vanaf het begin.

Bacteriële besmetting met Actinomyces en Staphylococcus kan een rol spelen bij het in stand houden van osteomylitische wonden en omdat maxillofaciaal botweefsel dat BP’s bevat langzaam zal resorberen, is het denkbaar dat besmet bot niet snel genoeg kan worden verwijderd om de ontwikkeling van chronische osteomyelitis te voorkomen. Deze zienswijze wordt ondersteund door het feit dat gelijkaardige letsels verschijnen na behandeling met anti-RANK-L antilichamen die de rekrutering van osteoclasten vermindert. Aldus blijkt dat verminderde resorptieve activiteit een sleutelfactor is achter de verminderde genezingscapaciteit van deze laesies.

Wij suggereren dat de term BRONJ moet worden vermeden en vervangen door de term bisfosfonaat geassocieerde osteomyelitis van de kaak, BAOJ, die de etiologie van de aandoening beter weergeeft.

Antibiotica kunnen de ontwikkeling van ONJ-achtige laesies in een rattenmodel voorkomen. Honderdtwintig dieren ondergingen een tandextractie en kregen een combinatie van dexamethason en pamidronaat gedurende verschillende perioden. De dieren die dezelfde behandeling kregen, behalve de toevoeging van penicilline, vertoonden vier keer minder ONJ-achtige laesies dan de andere groep. Er is geen klinische studie over het gebruik van antibiotica in verband met ONJ. In de klinische situatie heeft antibiotica echter haar nut aangezien de aandoening wordt beschouwd als osteomyelitis van de kaak.

De antiangiogene rol van bisfosfonaat is nog onduidelijk en ONJ gaat in sommige gevallen door ondanks het gebruik van antibiotica. Een verklaring zou kunnen zijn dat bacteriële besmetting chronische osteomyelitis van de kaken in stand houdt. Een andere verklaring is misschien de verminderde microcirculatie van de gingiva waardoor het zachte weefsel niet kan genezen.

Corticosteroïden en chemotherapeutica zijn voorgesteld als factoren die kunnen predisponeren voor ONJ of het risico op het ontwikkelen van ONJ kunnen verhogen; de duur van de BP therapie lijkt ook gerelateerd te zijn aan de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van necrose met langere behandelingsregimes geassocieerd met een groter risico . De tijd tot het ontwikkelen van osteonecrose na i.v. zoledronaatbehandeling was gemiddeld 1,8 jaar, na i.v. pamidronaat 2.8 jaar en na orale BP therapie, zoals alendronaat, was de gemiddelde tijd 4,6 jaar.

Er zijn talrijke studies die het toxische effect van BP’s op een verscheidenheid van epitheelcellen hebben onderzocht. Er is een duidelijke documentatie van bisfosfonaattoxiciteit voor gastro-intestinale epithelia . Er is gesuggereerd dat hoge concentraties bisfosfonaat in de mondholte (botweefsel) het mondslijmvlies verstoren . Het falen van de genezing van het zachte weefsel kan een secundaire infectie van het onderliggende bot veroorzaken. Deze theorie is echter nog niet door onderzoekers aanvaard. Onlangs heeft in een rattenmodel van ONJ, na tandextractie een hoge dosis alendronaat (200 μg/kg) geen ONJ-achtige laesies veroorzaakt . Berekend als dosis per lichaamsgewicht per dag, was de dosis voor de rat 100 keer hoger dan de dosis voor de mens.

4.6. Klinische kenmerken

De bloedtoevoer naar het corticale bot is afkomstig van het periosteum en het blootliggende botoppervlak wijst op necrose in de onderliggende botlagen. De aandoening kan dan evolueren tot een ernstiger benige laesie met zenuwstoornissen, beweeglijke tanden, fistels, en uiteindelijk fractuur. Pijn komt vaak voor en deze tekenen en symptomen zijn vaak duidelijk bij patiënten met kaakbotosteomyelitis die geen BP-behandeling ondergaan. Radiografieën kunnen sclerotisch bot, sclerotisch lamina dura rond individuele tanden, en verbrede parodontale ligamenten tonen, maar er zijn geen rapporten gepubliceerd die specifieke kenmerken aangeven voor BP geassocieerde osteomyelitis. Incidentie

De incidentie van BP geassocieerde osteomyelitis kan worden verdeeld in 2 groepen: de hoge dosis i.v. behandelde kankerpatiënten en osteoporotische patiënten. In een systematische review vonden Kahn et al. dat, voor de eerste groep, de cumulatieve incidentie varieerde van 1% tot 12% na 36 maanden behandeling. De meeste gerapporteerde gevallen hielden echter verband met intraveneus gebruik van bisfosfonaten (zoledroninezuur en pamidroninezuur) om uitgezaaide botziekte of multipel myeloom onder controle te houden. De incidentie van ONJ in deze studies varieert van 4 tot 10% en de gemiddelde tijd van ontstaan varieert van 1 tot 3 jaar.

Osteoporose is een veel voorkomende en kostbare aandoening die de kwaliteit van leven vermindert. Er wordt geschat dat 10 miljoen personen (>50 jaar) in de Verenigde Staten osteoporose hebben, in 2010 . Weinig studies hebben de prevalentie van ONJ gerapporteerd bij personen die uitsluitend orale bisfosfonaattherapie krijgen. Felsenberg et al. rapporteerden geen gevallen van ONJ in klinische studies waarbij bijna 17000 patiënten betrokken waren. De auteurs schatten het wereldwijde meldingspercentage van ONJ op <3/100.000 blootstellingsjaren . Bij osteoporosepatiënten schatten Kahn et al. door systemisch onderzoek de incidentie van ONJ op <1 geval per 100.000 persoonsjaren van blootstelling. Vergelijkbare bevindingen zijn gerapporteerd door Duitse onderzoekers, zoals bepaald door gevallen die zijn vastgelegd in een Duits centraal register . Abtahi et al. identificeerden één geval van ONJ onder 952 patiënten, die een chronische orale bisfosfonaattherapie hadden gekregen, door gebruik te maken van de postmarketing surveillancemethode . Bovendien staan deze bevindingen in contrast met die van een Australische studie, die gevallen van ONJ identificeerde door landelijk onderzoek onder kaakchirurgen.

De aanleiding voor het ontwikkelen van necrotisch bot bij BP-behandelde patiënten lijkt tandextracties te zijn. Een review van 114 gevallen van BP-geassocieerde ONJ in Australië toonde aan dat 73% van de gevallen zich voordeden na tandextracties. De frequentie van ONJ bij met BP behandelde osteoporotische patiënten was 0,01%-0,04% en als tandextractie optrad 0,09%-0,34%. Bij patiënten die BP kregen voor botmaligniteiten was de incidentie 0,33%-1,15% en na tandextracties 6,7%-9,1% .

4,8. Risicofactoren

Er zijn algemene en lokale risicofactoren voor de ontwikkeling van ONJ.

Algemene risicofactoren omvatten maligniteiten, chemotherapie, behandeling met glucocorticoïden, en behandeling met hoge doses of langdurig bisfosfonaat .

Lokale risicofactoren zijn onder meer anatomische kenmerken waarbij vooruitstekend corticaal bot met dunne mucosale bedekking zoals tori en exostosen een groter risico op necrose inhoudt, evenals parodontale aandoeningen, elke chirurgische ingreep die de mucosale bekleding breekt, in het bijzonder tandextracties . In een experimentele studie door Abtahi en collega’s werd aangetoond dat onmiddellijke bedekking van de weke delen na tandextractie ONJ volledig verhinderde, terwijl alle niet-bedekte plaatsen ONJ ontwikkelden bij osteoporotische ratten die behandeld werden met alendronaat, Figuur 3.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)