Alai

Abstract

Om de bloedglucoseschommelingen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM) te vergelijken, werden deze behandeld volgens drie procedures: insuline-intensieve therapie die bestaat uit continue subcutane insuline-infusie (CSII), MDI3 (drie injecties per dag), en MDI4 (vier injecties per dag). T2DM-patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen en willekeurig toegewezen aan CSII, MDI3 op basis van aspart 30, en MDI4 op basis van glargine. De behandelingen werden gedurende 2-3 weken gehandhaafd nadat de glykemische doelstelling was bereikt. Na voltooiing van de baseline-evaluatie werd 6-daagse continue glucosemonitoring (CGM) uitgevoerd voor en na voltooiing van de insulinebehandeling. Behandeling met CSII gaf een grotere verbetering van de bloedglucoseschommelingen dan MDI-therapie (MDI3 of MDI4), zowel bij nieuw gediagnosticeerde als bij reeds lang bestaande T2DM-patiënten. Bij patiënten met langdurige diabetes vertoonde de MDI4-behandelingsgroep een significant grotere verbetering van de gemiddelde amplitude van de glykemische excursie (MAGE) dan de MDI3-behandelingsgroep. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes waren er echter geen significante verschillen in de verbetering van MAGE tussen MDI3- en MDI4-groepen. MDI4-therapie op basis van glargine gaf betere glucoseschommelingen dan MDI3-therapie op basis van aspart 30, vooral bij patiënten met T2DM die al lang diabetes hebben, als CSII-therapie niet beschikbaar was.

1. Inleiding

Intensieve insulinetherapie kan nodig zijn als conventionele therapieën niet langer voldoende waren om de glykemische controle te handhaven bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM) . Intensieve insulinetherapie bestaat uit continue subcutane insuline-infusie (CSII) met behulp van een insulinepomp en meervoudige dagelijkse injecties (MDI’s). Verschillende studies hebben aangetoond dat vroegtijdige toepassing van een korte kuur van intensieve insulinetherapie de bètacel functie drastisch kan verbeteren bij de meeste patiënten met nieuw gediagnosticeerde T2DM. Deze verbetering van de β-celfunctie zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de remissie die bij nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten wordt beschreven. De klinische respons op kortdurende CSII kan echter variëren, en dit is waarschijnlijk een weerspiegeling van de heterogeniteit van T2DM. Sommigen hebben gesuggereerd dat patiënten met een hogere insulinesecretie in de late fase wellicht het meeste baat hebben bij verbetering van de bètacelfunctie met CSII-interventie . Zeer onlangs heeft de OpT2mise-groep bevestigd dat zelfs patiënten die al vele jaren T2DM hebben, ondanks eerder gebruik van MDI, met CSII en met verminderde bloedglucoseschommelingen toch nog een significante verbetering van het gemiddelde geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) kunnen bereiken.

CSII is in de wereld een gangbare praktijk geworden. Hoewel MDI in vergelijking met CSII inferieur is in de controle van de bloedsuikerspiegel van patiënten, hebben veel mensen met T2DM nog steeds moeite om hun bloedglucosewaarden met MDI binnen het streefbereik te houden. MDI’s bestaan uit drie of meer injecties per dag met langwerkende of kortwerkende insuline. De kennis van CSII- of MDI-therapie (drie of meer injecties per dag) voor T2DM-patiënten die een betere controle van glucoseschommelingen bevorderen, is echter nog beperkt.

Wij hebben daarom een gerandomiseerd, parallel-groepsonderzoek uitgevoerd met continue glucosemonitoring (CGM) om de bloedglucoseschommelingen te beoordelen bij T2DM-patiënten die een euglycemische controle bereikten, behandeld met twee procedures van intensieve insulinetherapie, namelijk MDI, MDI op basis van aspart 303 (drie injecties per dag), en MDI op basis van glargine4 (vier injecties per dag).

2. Methoden

Dit was een gerandomiseerde, parallelle-groepsstudie bestaande uit een inloopperiode en een gerandomiseerde fase van 2 tot 3 weken. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde en reeds lang bestaande T2DM werden tussen februari 2010 en december 2014 vanuit acht centra in China ingeschreven. De patiënten met een leeftijd van 18-80 jaar moesten HbA1c-waarden tussen 9,0% en 12,0% hebben. Patiënten werden uitgesloten indien zij positief waren voor antiglutaminezuur decarboxylase antilichamen, zwanger waren, of van plan waren zwanger te worden. Patiënten met ouderdomsdiabetes en mitochondria diabetes mellitus, met cognitieve stoornissen, of met misbruik van alcohol of drugs werden ook uitgesloten. Er was een 4 tot 6-daagse inloopperiode van alleen dieet. Het protocol en het informed consent document werden goedgekeurd door de institutionele ethische commissie in elk van de studiecentra. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Alle patiënten werden opgenomen in ziekenhuizen. Nuchtere bloedmonsters werden verzameld voor het meten van FPG en insuline bij alle patiënten voor en na de behandeling (2 dagen na het staken van de insuline). Er werden nuchtere bloedmonsters afgenomen voor de bepaling van insuline en C-peptide. Continue glucosemonitoring (CGM) gegevens werden verkregen met Medtronic Minimed CGM Gold (Medtronic Incorporated, Northridge, VS) gedurende ten minste 6 dagen vóór de randomisatie en na de behandelingen, zoals beschreven in een eerdere studie .

Na voltooiing van de basislijnbeoordeling en 3 dagen CGM, werden patiënten (met nieuw gediagnosticeerde T2DM) willekeurig toegewezen aan CSII-groep (CSII N, hierna), aspart 30-gebaseerde, drie injecties per dag, groep (MDI3 N, hierna), en glargine-gebaseerde, vier injecties per dag, groep (MDI4 N, hierna). Langdurige T2DM-patiënten werden ook willekeurig toegewezen aan de eerder genoemde drie groepen (CSII L, MDI3 L, en MDI4 L, hierna). Patiënten in de CSII-groep kregen aspart (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denemarken) toegediend met behulp van een insulinepomp van Medtronic (Northridge, CA). De initiële insulinedoses werden berekend als 0,4-0,5 IU/kg en werden gelijkmatig toegediend als basale en bolusinjectie. De insulinedoses werden vervolgens door de behandelend arts aangepast aan de hand van de bloedglucosewaarden die door zelfcontrole werden verkregen. Patiënten in de MDI3-groep kregen voor elke maaltijd een injectie met aspart 30 (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denemarken). Patiënten in de MDI4-groep kregen voor elke maaltijd aspart geïnjecteerd en voor het slapen gaan glargine (Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Parijs, Frankrijk). De doses voor de maaltijd werden eveneens berekend als 0,4-0,5 IE/kg en gelijkmatig verdeeld over elke voormaaltijd. Euglycemische controle werd bereikt als de nuchtere capillaire bloedglucose lager was dan 6,1 mmol/L en de capillaire bloedglucose bij 2 uur na elk van de drie maaltijden lager was dan 8,0 mmol/L . De onderzoekers titreerden de insulinedoses op individuele basis volgens het titratiealgoritme (als de nuchtere bloedglucosespiegel lager was dan 4,4 mmol/L, werd de insulinedosis met 2 eenheden verlaagd; als de nuchtere bloedglucosespiegel tussen 4..4 tot 6,1 mmol/L was, bleef de insulinedosis onveranderd; als de nuchtere bloedglucosespiegel tussen 6,2 en 7,8, tussen 7,9 en 10,0, en >10,0 mmol/L was, werd de insulinedosis vervolgens verhoogd met 2, 4, en 6 eenheden, respectievelijk). Wanneer euglycemische controle was bereikt, werden de behandelingen ongewijzigd gelaten en gedurende 2-3 weken gehandhaafd.

De 24-uurs gemiddelde amplitude van glykemische excursies (MAGE) en andere plasmaglucosefluctuatieparameters, zoals de 24-uurs gemiddelde bloedglucose (MBG), de standaarddeviatie (SD) van de MBG, de procentuele tijdsduur (%), en de incrementele oppervlakte onder de curve (AUC) van plasmaglucose >10,0 mmol/L en <3,9 mmol/L werden berekend, en hypoglykemie-episodes werden ook geregistreerd. MAGE werd voor elke patiënt berekend door het rekenkundig gemiddelde te meten van de stijgende en dalende excursies tussen opeenvolgende pieken en dieptepunten voor dezelfde periode van 24 uur; alleen absolute excursiewaarden >1 SD werden in aanmerking genomen. HbA1c werd centraal gemeten op de afdeling Endocrinologie, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University. Radioimmunoassay werd gebruikt voor het meten van insuline (Beijing Technology Company, Beijing, China). 8-iso prostaglandine F2α (8-iso PGF2α) werd gemeten met een enzyme immunoassay methode (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI). Tumor necrose factor-α (TNF-α) werd gemeten met de humaan-specifieke Milliplex-kaartkit volgens de instructies van de fabrikant (Millipore, St. Charles, MO, VS). Interleukine-6 (IL-6) werd bepaald met behulp van in de handel verkrijgbare Enzyme-Linked Immunosorbent Assay kits volgens de instructies van de fabrikant (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA). Routinematige klinische laboratoriumtests werden uitgevoerd in de centrale laboratoriumafdelingen van de acht deelnemende centra. De basale β-celfunctie en insulineresistentie werden geschat door homoeostasis model assessment-B (HOMA-B) en (HOMA-IR), die werden berekend zoals eerder beschreven.

Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen van 24 h MAGE. Secundaire eindpunten waren het effect van verschillende interventies op oxidatieve stress, ontstekingsniveaus, en β-cel functie in deze patiënten. De MAGE, 24 h MBG, AUC voor hypoglykemie (gedefinieerd als sensorglucosewaarden <3,9 mmol/L) en hyperglykemie (sensorglucosewaarden >10 mmol/L), en de tijd doorgebracht in hypoglykemie en hyperglykemie werden ook geanalyseerd.

2.1. Statistische analyse

De gegevens werden geanalyseerd met het SPSS PASW Statistiek 18-pakket. Normaal verdeelde en continue variabelen werden gepresenteerd als gemiddelde (standaardafwijking, SD). Niet-normaal verdeelde variabelen werden gepresenteerd als mediaan (IQR) en vóór de analyse logaritmisch getransformeerd. De onafhankelijke steekproeven -test werd gebruikt om elk groepsverschil te vergelijken. Significantie werd gedefinieerd als .

Deze studie werd geregistreerd bij de Chinese Clinical Trial Registry, nummer ChiCTR-TRC-11001218.

3. Resultaten

Tabel 1 geeft de basislijn karakteristieken van de 116 nieuw gediagnosticeerde patiënten en de 127 patiënten met reeds lang bestaande T2DM patiënten. De 116 nieuw gediagnosticeerde patiënten werden willekeurig toegewezen aan de CSII N (39), de MDI3 N (38), en de MDI4 N groepen (39); en de 127 langdurig bestaande T2DM patiënten werden willekeurig toegewezen aan de CSII L (43), de MDI3 L (41), en de MDI4 L groepen (43). Er waren geen significante demografische verschillen tussen de verschillende groepen op baseline (Tabel 1).

3.1. The Effects of Transient Intensive Insulin Therapy on Metabolic Control

3.1.1. Glycemische controle

In zowel de CSII- als de MDI-groep werd een significante verbetering van de bloedglucosecontrole bereikt (de nuchtere capillaire bloedglucose was <6,1 mmol/L en de capillaire bloedglucose om 2 uur na elk van de drie maaltijden was <8,0 mmol/L). Patiënten in de CSII-groep bereikten de glykemische doelen significant eerder dan in de MDI-groepen, bij de nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten ( dagen in CSII N-groep, dagen in MDI3 N-groep, en dagen in MDI4 N-groep; voor CSII N-groep versus MDI3 N-groep of MDI4 N-groep; voor MDI3 N-groep versus MDI4 N-groep) en ook bij de langdurig bestaande T2DM-patiënten (dagen in CSII L-groep, dagen in MDI3 L-groep, en dagen in MDI4 N-groep; voor CSII L-groep versus MDI3 L-groep of MDI4 L-groep; voor MDI3 L-groep versus MDI4 L-groep). Bovendien waren er geen verschillen in de gemiddelde dagelijkse insulinedoses in alle groepen ( IE/dag in de CSII N-groep, IE/dag in de MDI3 N-groep, IE/dag in de MDI4 N-groep, IE/dag in de CSII L-groep, IE/dag in de MDI3 L-groep, en IE/dag in de MDI4 L-groep).

3.1.2. Oxidatieve stress en ontstekingsprofiel

Om het effect van de tijdelijke insuline-intensieve therapie op de oxidatieve stress te bepalen, maten we 8-PGF2α, een goed erkende biomarker van oxidatieve stress. Vergeleken met de uitgangswaarde, waren de serum 8-PGF2α niveaus significant gedaald in alle groepen na de tijdelijke intensieve therapie (Tabel 2). Er was geen significant verschil tussen de behandelingsgroepen.

Om het effect van voorbijgaande intensieve insulinetherapie op ontsteking te bepalen, maten we serumspiegels van TNF-α en IL-6 die het ontstekingsprofiel weerspiegelen bij patiënten met T2DM . Patiënten in alle groepen hadden hogere inflammatoire cytokine niveaus bij aanvang van de behandeling. Na een tijdelijke intensieve insulinebehandeling vonden we een verbetering van de ontstekingsbevorderende cytokinen in alle groepen () (Tabel 2). CSII- en MDI4-therapieën vertoonden een grotere daling van de serumspiegels van IL-6 en TNF-α in vergelijking met MDI3-therapie bij patiënten met T2DM die al lang in behandeling waren () (Tabel 2). The Effects of Transient Intensive Insulin Therapy on Blood Glucose Fluctuation Control

We verzamelden CGM-gegevens bij aanvang en op 5 dagen nadat euglycemische controle was bereikt. De 24-uurs gemiddelde glucoseconcentraties waren significant verlaagd na de therapie, zowel bij nieuw gediagnosticeerde T2DM (tabel 3) als bij al langer bestaande T2DM-patiënten (tabel 4). Van de patiënten die de beoogde glykemische doelstellingen bereikten, was de 24-uurs gemiddelde glucoseconcentratie in alle groepen vergelijkbaar (). Bij nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten was het MAGE in de CSII-groep echter significant lager dan in beide MDI-groepen (CSII N-groep mmol/L, MDI3 N-groep mmol/L, MDI4 N-groep mmol/L, versus MDI3 N-groep en MDI4 N-groep). Er was geen statistisch significant verschil tussen MDI3 N-groep en MDI4 N-groep (). De door CGM gedetecteerde incrementele AUC (>10 mmol/L) was niet significant verminderd ( mmol/L per dag) in de CSII N-groep vergeleken met de MDI3 N-groep ( mmol/L per dag) en MDI4 N-groep ( mmol/L per dag) ( versus MDI3 N-groep en MDI4 N-groep). De tijd doorgebracht in normale glykemie (%) (tussen 3,9 en 10,0 mmol/L) in CSII N-groep was niet significant verhoogd in vergelijking met MDI3 N-groep en MDI4 N-groep ( in CSII N-groep, mmol/L per dag in MDI3 N-groep, en mmol/L per dag in MDI4 N; versus MDI3 N-groep en MDI4 N-groep).

Lang bestaande T2DM-patiënten bereikten ook een significant betere verbetering van de MAGE bij CSII-therapie in vergelijking met de MDI3- of MDI4-behandelingsgroep (CSII L-groep mmol/L, MDI3 L-groep mmol/L, en MDI4 L-groep mmol/L; versus MDI3 L-groep; versus MDI4 L-groep). Bovendien toonden onze resultaten aan dat patiënten in de MDI4 L-groep een significant verbeterde MAGE hadden in vergelijking met patiënten in de MDI3 L-behandelingsgroep (). De incrementele AUC (>10 mmol/L) bij patiënten behandeld met CSII-therapie was niet significant verschillend () in vergelijking met MDI3 L-groep () en MDI4 L-groep () ( versus MDI3 L-groep en MDI4 L-groep). Opnieuw was de tijdsduur in normoglycemie (%) (>3,9 en <10,0 mmol/L) in de CSII L-behandelingsgroep en die in MDI4 L-groep significant langer in vergelijking met de MDI3 L-groep ( in CSII L-groep en in MDI4 L-groep, CSII L-groep en MDI4 L-groep versus MDI3 L-groep).

Er waren geen ernstige hypoglykemische episoden, gedefinieerd als een gebeurtenis die de hulp van een andere persoon of andere reanimatiebehandelingen vereiste, in geen enkele behandelingsgroep. De tijd doorgebracht in hypoglykemie (<3,9 mmol/L) (%) gedetecteerd door CGM was echter significant verminderd door het gebruik van tijdelijke insuline-intensieve behandeling, hetzij bij nieuw gediagnosticeerde (tabel 3) of bij gevorderde T2DM-patiënten, vergeleken met de uitgangswaarde vóór behandeling (tabel 4).

3.3. The Effect of Transient Insulin Intensive Therapy on β-Cell Function and Insulin Resistance

In nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten waren de HOMA-B en HOMA-IR vergelijkbaar tussen de drie behandelingsgroepen vóór de behandeling. Na 2-3 weken intensieve behandeling was de HOMA-B significant verhoogd bij de nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten in zowel de CSII- als de MDI-behandeling () (figuur 1(a)), vergezeld van de verbetering van de insulineresistentie () (figuur 1(b)). Evenzo verbeterde bij reeds lang bestaande T2DM-patiënten het HOMA-IR significant na CSII- en MDI-behandeling () (figuur 1(c)). De HOMA-B was echter niet dramatisch verhoogd (), zelfs niet bij patiënten die werden behandeld met de CSII-therapiegroep (figuur 1(d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figuur 1

Het effect van voorbijgaande insuline-intensieve therapie op de β-celfunctie en insulineresistentie.

4. Discussie

Wij hebben een prospectieve studie uitgevoerd bij een relatief groot aantal patiënten en met behulp van CGMS aangetoond dat MDI4 op basis van glargine een betere controle met minder bloedglucoseschommelingen opleverde dan MDI3 op basis van aspart 30 bij patiënten met T2DM die al lange tijd met insuline te maken hadden. Wij bevestigden ook dat behandeling met CSII een grotere verbetering van de bloedglucoseschommelingen gaf dan MDI4 op basis van glargine of MDI3 op basis van glargine bij nieuw gediagnosticeerde T2DM of bij T2DM-patiënten die al lang ziek zijn.

CSII en MDI zijn veelgebruikte vormen van intensieve insulinetherapieën. CSII zorgen voor een nauwkeurige insulinetoediening gedurende de dag en bootsen de functie van de eilandjescellen beter na. Het gebruik van CSII-therapie wordt nu beschouwd als een veilig en waardevol alternatief bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde T2DM. Twee tot drie weken vroege CSII-therapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde T2DM in de Chinese bevolking zorgde voor een verlengde glykemische remissie, evenals herstel en behoud van de β-celfunctie, vergeleken met behandeling met orale hypoglykemische middelen. Insulinevervanging kon gedurende 1 jaar een optimale glykemische controle bereiken, wat zou kunnen worden toegeschreven aan de toename van de acute insulinerespons, de verbetering van de kwalitatieve insulinesecretie, de vermindering van glucotoxiciteit, en de verbetering van het lipidenprofiel . Bovendien zou het vroege herstel van de β-celfunctie en de verbetering van de insulineresistentie de natuurlijke geschiedenis van T2DM kunnen veranderen. De OpT2mise studie heeft aangetoond dat voor patiënten met slecht gecontroleerde T2DM, ondanks het gebruik van meerdere dagelijkse insuline-injecties, pompbehandeling kan worden beschouwd als een veilige en waardevolle behandelingsoptie . Aan de OpT2mise studie namen patiënten deel uit Canada, Europa, Israël, Zuid-Afrika en de VS. Zij ontdekten dat het gemiddelde HbA1c van patiënten in de CSII-groep na 6 maanden met -0,7% was gedaald in vergelijking met die in de MDI-groep, vergezeld van verbeterde bloedglucoseschommelingen gemeten door CGM .

De doelen van intensieve therapie kunnen ook worden bereikt door MDI. MDI’s zijn drie of meer injecties per dag met intermediair en langwerkende insuline. De remissiepercentages na 1 jaar waren significant hoger in de MDI-groepen dan in de orale hypoglykemische middelengroep . Daarentegen bleek uit onderzoek dat CSII superieur was aan MDI met vier injecties per dag in het verbeteren van HbA1c en glucose AUC na de maaltijd .

Het is echter moeilijker om een bijna-normale glucosecontrole te bereiken, deels vanwege de beperkingen van het glycemische profiel dat wordt verkregen uit intermitterende vingerprikken . De intermitterende vingerprikken werden opgenomen in een totaal van drie nuchtere capillaire bloedglucosecontroles en capillaire bloedglucosecontroles 2 uur na elk van drie maaltijden . Aldus worden 24 h bloedglycemische excursies ongetwijfeld gemist door deze punt-tot-punt bloedglucosetests. CGM biedt een unieke gelegenheid om de 24 h glucose excursies in T2DM te onderzoeken wanneer patiënten een euglycemische controle hebben bereikt.

In de huidige pilotstudie verwachtten we een betere verbetering van de bloedglucoseschommelingen te zien in de CSII groep vergeleken met de MDI groep. Er wordt nu aangenomen dat de 2 h glucoseconcentratie een betere voorspeller kan zijn voor hart- en vaatziekten bij patiënten met beginnende T2DM . Grote glucoseschommelingen kunnen de overproductie van superoxide door de mitochondriale elektronentransportketen veroorzaken, die een daaropvolgende nitrosatieve stress induceert. Onze gegevens toonden een opmerkelijk verbeterde MAGE met CSII-therapie in vergelijking met MDI-therapie bij nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten. Bovendien was er geen verschil tussen MDI3- en MDI4-therapie wat betreft de verbetering van MAGE. Daarentegen was er bij patiënten met T2DM die al langer in behandeling waren een betere verbetering van het MAGE bij CSII- en MDI4-therapie in vergelijking met MDI3-therapie. In overeenstemming met deze bevinding verminderden CSII- en MDI4-therapie ook de oxidatiestress en ontstekingsmarkers bij T2DM-patiënten die al lang in behandeling waren. Er is aangetoond dat herhaalde glucoseschommelingen de circulerende niveaus van ontstekingsbevorderende cytokinen verhogen in vergelijking met aanhoudende hyperglykemie. Daniele et al. toonden aan dat de ontstekingsscore, een geïntegreerde kwantificering van TNF-α, IL-6, monocyte chemoattractant protein-1, fractalkine, osteopontine, en APN, verhoogd is bij patiënten met T2DM en gecorreleerd is met hyperglykemie.

Bovendien toonden onze gegevens aan dat MDI3-therapie een vergelijkbare verbetering van glucoseschommelingen bereikte, zowel bij nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten als bij reeds lang bestaande T2DM-patiënten. We hebben ook geen verschillen waargenomen in de incrementele AUC (glucose > 10 mmol/L) of de incrementele AUC (glucose 3,9 mmol/L), noch bij nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten, noch bij reeds lang bestaande T2DM-patiënten die met MDI4-therapie werden behandeld. Bij nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten die met MDI4-therapie werden behandeld, werd echter een grotere verbetering van de MAGE bereikt dan bij reeds lang bestaande T2DM-patiënten (% versus mmol/L, ), evenals een stijgende tendens van de tijd doorgebracht in normale glykemie (glucose 10 mmol/L en >3,9 mmol/L) (% versus %, ). We konden afleiden dat de reden voor de verschillen gedeeltelijk de verminderde β-celfunctie bij reeds lang bestaande T2DM-patiënten in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde T2DM-patiënten zou kunnen zijn (Figuren 1(a) en 1(c)). Zeer recent hebben Jia et al. aangegeven dat intensieve voorgemengde insulinetherapie (driemaal daags) het HbA1c-niveau verder kon verlagen bij Aziatische patiënten met T2DM die eerder werden behandeld met voorgemengde insuline (tweemaal daags). Onze gegevens toonden aan dat intensieve voorgemengde insulinetherapie (driemaal daags) een verbetering van de MAGE kon bewerkstelligen bij patiënten met T2DM die al lange tijd met insuline werden behandeld, wat zou kunnen bijdragen aan de daling van het HbA1c-niveau bij patiënten met T2DM die met intensieve voorgemengde insulinetherapie werden behandeld. Bovendien stelden wij vast dat bij T2DM-patiënten die langdurig met MDI4 werden behandeld, de MAGE sterker verbeterde dan bij patiënten die MDI3 kregen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat MDI4 de fysiologische insulinesecretie beter kan nabootsen dan MDI3-therapie. We hebben echter geen gegevens voor MDI4 op basis van glargine om te weten of het gunstige resultaten had op de controle van bloedglucoseschommelingen bij patiënten met langdurig bestaande T2DM.

Onze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste, de studieperiode was 4 jaar lang, van februari 2010 tot 24 december 2014, dus de groep was heterogeen. Ten tweede hebben we de late-fase insulinesecretie van β-cellen niet gemeten. Behouden insulinesecretie in de late fase zou een belangrijke factor kunnen zijn bij de identificatie van patiënten met T2DM die baat kunnen hebben bij CSII therapie. Bovendien zou de daling van het HOMA-IR gedeeltelijk kunnen verklaren waarom de schadelijke effecten van hyperglykemie zijn opgeheven en de bloedglucoseschommelingen beter zijn geworden. Onze gegevens konden echter geen antwoord geven op de mechanismen die aan deze verschijnselen ten grondslag liggen. Wij hebben dit nu als een andere beperking aangepakt.

Concluderend kan worden gesteld dat CSII leidt tot gunstige resultaten op de controle van bloedglucoseschommelingen bij zowel nieuw gediagnosticeerde patiënten met T2DM als bij patiënten met al langer bestaande T2DM in vergelijking met MDI-therapie. Bovendien suggereerden onze gegevens dat MDI4 op basis van glargine als een uitvoerbare behandelingsoptie zou kunnen worden beschouwd, indien CSII-therapie niet beschikbaar was.

Conflict of Interests

Er zijn geen concurrerende financiële belangen.

Acknowledgments

Dit onderzoek werd gefinancierd door Nanjing Public Health Bureau project (nr. YKK11110), Nanjing Comité van Wetenschap en Technologie project (nr. 201201108), en Jiangsu Provinciaal Ministerie van Wetenschap en Technologie project (nr. BL2014010).