Alai

Lineariteit en heterogeniteit tussen cohorten

Analyses van mid-BP in decielen toonden lineaire associaties met HR’s van kankerincidentie en -sterfte bij mannen (figuur 1) en vrouwen (figuur 2), wat het gebruik van lineaire modellen voor de berekening van het kankerrisico in het algemeen ondersteunt. In lineaire modellen van mid-BP vonden we enige aanwijzingen voor interactie tussen mid-BP en verschillende cohorten in verband met het kankerrisico. Statistische significantie werd echter alleen verkregen voor sterfte aan kanker (P=0,04 voor mannen en 0,02 voor vrouwen) en niet voor kankerincidentie. Bovendien was het cohort met de zwakste respectievelijk sterkste associatie niet consistent tussen mannen en vrouwen of tussen kankerincidentie en -sterfte, wat duidt op een toevallige interactie.

BP and Incident Cancer

HRs voor BP en incident kankerrisico is te zien in tabel 2 voor totale kanker en kankers met significante associaties bij mannen of vrouwen, en in tabel S1 (zie het online-only Data Supplement) voor alle onderzochte kankers. Multivariabel-gecorrigeerde HR’s voor kankerincidentie bij mannen toonden een verhoogd risico bij toenemende kwintielen en stappen van 10 mmHg bloeddruk. De HR per 10-mmHg stijging van de gemiddelde bloeddruk was 1,07 (95% CI: 1,04-1,09) en voor het vijfde versus het eerste kwintiel 1,29 (95% CI: 1,19-1,41). De associatie tussen bloeddruk en kankerincidentie bij vrouwen was niet significant (HR per 10-mmHg verhoging van de gemiddelde bloeddruk: 1,02 ). Bij zowel mannen als vrouwen vertoonden de systolische en diastolische bloeddruk zeer vergelijkbare associaties met het totale kankerrisico.

Voor kanker op afzonderlijke plaatsen werden bij mannen significante lineaire associaties in de analyse per 10-mmHg toename van de mid-BP gevonden voor kanker van de orofarynx, colon, rectum, long, blaas, nier, en kwaadaardig melanoom en niet-melanoom huidkanker. Bovendien was er een significant verband tussen het hoogste kwintiel van de gemiddelde bloeddruk en het risico op pancreaskanker. Bij vrouwen was er een positief verband tussen de gemiddelde bloeddruk en de incidentie van lever-, alvleesklier-, baarmoederhals- en baarmoederhalskanker en kwaadaardig melanoom. Er werd ook een positieve associatie gevonden voor slokdarmkanker bij mannen en vrouwen samen.

We hebben ook het risico op kankerincidentie geschat voor hypertensie zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie. Voor mannen was de HR voor een systolische BP ≥140 mmHg 1,17 (95% CI: 1,10-1,23), wat voor een 50-jarige man overeenkwam met een absoluut 20-jaars risico op kanker dat toenam van 13,7% voor normale systolische BP tot 15,6% voor hypertensie. De HR voor diastolische bloeddruk ≥90 mmHg was 1,15 (95% CI: 1,09-1,22), en de corresponderende absolute risico’s waren 14,1% en 15,9% voor respectievelijk normale en hypertensieve diastolische bloeddruk. Bij vrouwen waren de HR’s voor hypertensie versus normale niveaus niet significant, bij 1,06 (95% CI: 0,99-1,14) voor systolische BP en 1,08 (95% CI: 0,99-1,17) voor diastolische BP.

BP and Cancer Mortality

Een positieve associatie naar kwintielen en 10-mmHg verhogingen van BP werd gevonden voor kankersterfte bij mannen en vrouwen (tabel 3 voor significante kankers en tabel S2 voor alle onderzochte kankers). Bij mannen was de HR voor een verhoging van 10 mmHg 1,12 (95% CI: 1,08-1,15), en voor het vijfde versus het eerste kwintiel was dit 1,49 (95% CI: 1,31-1,71). Bij vrouwen waren deze HR’s respectievelijk 1,06 (95% CI: 1,02-1,11) en 1,24 (95% CI: 1,02-1,50).

Voor sterfte aan kanker op specifieke plaatsen bij mannen werd een significant positief verband per verhoging van 10 mmHg aangetoond voor kanker van de orofarynx, het rectum, de pancreas, de long, de prostaat, de blaas en de nieren. Bij vrouwen werden positieve associaties per verhoging van 10 mmHg gevonden voor kanker van de pancreas, borst, corpus uteri en kwaadaardig melanoom, en er was een omgekeerd evenredig verband met het risico van eierstokkanker. Een positieve associatie werd gevonden voor slokdarmkanker bij mannen en vrouwen gecombineerd.

Wanneer we de definitie van hypertensie van de Wereldgezondheidsorganisatie gebruikten, vonden we een HR van 1,30 (95% CI: 1,19-1,42) voor een systolische bloeddruk ≥140 mmHg bij mannen. Dit kwam overeen met een absoluut 20-jaars risico op overlijden door kanker bij een 50-jarige man van 5,5% voor een normale systolische bloeddruk en 7,0% voor een hoge systolische bloeddruk. De HR voor hoge diastolische bloeddruk (≥90 mmHg) was 1,17 (95% CI: 1,07-1,29), en de absolute risico’s waren respectievelijk 5,7% en 6,6%. Bij vrouwen waren de HR’s 1,10 (95% CI: 0,97-1,26) voor hoge systolische BP en 1,17 (95% CI: 1,02-1,34) voor hoge diastolische BP. Het absolute 20-jaars risico op sterfte door kanker bij 50-jarige vrouwen was 4,2% voor normale diastolische bloeddruk en 4,7% voor hoge diastolische bloeddruk.

Robuustheidsanalyses

Om de mogelijkheid van omgekeerde causaliteit te beoordelen, berekenden we HR’s opnieuw na uitsluiting van de eerste 5 jaar van follow-up, maar de risicoschattingen voor kankerincidentie en -sterfte bleven hetzelfde (Tabel S3). Wij onderzochten ook of de associaties voor midden-BP en kanker verschilden per follow-up periode. Ongeveer 80% van de gevallen werd gediagnosticeerd tussen 1990 en 2004, met de mediaan rond het begin van het jaar 2000. Er waren geen wezenlijke verschillen in associaties voor de tijdsperioden voor versus na 1 januari 2000 (Tabel S4).

BP en kanker in categorieën van BMI

BMI wijzigde de associatie tussen mid-BP en kanker bij mannen (P=0,003 voor kankerincidentie en 0,002 voor kankersterfte; figuur 3). Bij mannen met een BMI <22,5 kg/m2, was de HR van incidente kanker per 10-mmHg toename 1,11 (95% CI: 1,05-1,17), en het was 1,22 (95% CI: 1,13-1,31) voor kankersterfte. Deze associaties namen af met toenemende BMI-categorie, en er werden geen associaties aangetoond bij mannen met obesitas (BMI ≥30 kg/m2). Bij vrouwen was de bloeddruk sterker geassocieerd met kankersterfte voor lagere BMI-categorieën, maar er werd geen significante interactie tussen BMI-categorieën en de gemiddelde bloeddruk aangetoond voor kankerincidentie (P=1,0) of kankersterfte (P=0,05; figuur 4).

Discussie

Deze grote prospectieve cohortstudie toonde aan dat een verhoogde bloeddruk statistisch significant geassocieerd was met kankerincidentie bij mannen en met kankersterfte bij mannen en vrouwen, evenals met verschillende specifieke kankersoorten. Het risico op kanker nam lineair toe met een stijgende bloeddruk, en zowel voor de incidentie als de mortaliteit van kanker was de associatie sterker voor mannen dan voor vrouwen. Bij mannen was het absolute 20-jaars risico van kankerincidentie of -sterfte op de leeftijd van 50 jaar 1% tot 2%-punten hoger bij hypertensieve systolische of diastolische bloeddruk in vergelijking met mannen met een normale bloeddruk.

Sterke punten van onze studie zijn de grote steekproefomvang uit 7 Europese cohorten op bevolkingsniveau met vrijwel volledige registratie van kankergevallen, het gebruik van zowel incidente kanker als kankersterfte als eindpunten, en de correctie van risicoschattingen voor intra-individuele variatie van bloeddrukniveaus op basis van een groot aantal herhaalde metingen.22-24 In alle cohorten waren gegevens beschikbaar over BMI en rookstatus, en deze factoren werden gebruikt als correctie in de analyses. Een van de beperkingen van onze studie is het ontbreken van gegevens over covariaten, zoals het gebruik van antihypertensiva, die de risicoschattingen kunnen hebben beïnvloed. Tot op heden is het verband tussen antihypertensieve behandeling en kankerrisico echter onbekend.25

Hypertensie is vastgesteld als een risicomarker in verschillende observationele studies van niercelcarcinoom.26-28 Een recente meta-analyse op basis van 18 studies vond een 1,6-voudige toename van het risico op niercelcarcinoom bij deelnemers met hypertensie.27 Voor andere kankersites zijn de bevindingen minder consistent geweest. Zo werd endometriumkanker niet in verband gebracht met hypertensie in een Amerikaanse case-controlstudie met 469 gevallen van endometriumkanker,29 maar daarentegen werd een 3-voudig verhoogd risico waargenomen bij vrouwen met hypertensie of diabetes mellitus in een Europese case-controlstudie met 285 gevallen in ziekenhuizen.30 Er zijn ook inconsistente associaties gevonden voor kanker van de dikke darm, de borst, de longen en de prostaat.8,31-34 Een verband tussen bloeddruk en kanker, zoals gevonden in onze studie, zou speculatief kunnen worden gemedieerd via proliferatieve afwijkingen in vasculaire gladde spiercellen.35 Bloeddruk kan echter een proxy zijn voor een andere kankerrisicofactor, of het verband tussen bloeddruk en kankerrisico kan worden verstoord door factoren zoals centrale obesitas, waarvoor we misschien niet nauwkeurig hebben gecorrigeerd door het gebruik van de BMI.

Onze studie, die bij ons weten de grootste is en de eerste die rekening houdt met willekeurige fouten in de metingen, toonde aan dat het verband tussen hypertensie en kankerincidentie of kankersterfte sterker was voor mannen dan voor vrouwen. De op een na grootste studie (n=20529) vond daarentegen alleen een statistisch significante associatie tussen hypertensie en kanker van het baarmoederslijmvlies en de nieren.28 In die studie was de HR voor alvleesklierkanker echter hoger voor vrouwen met hypertensie dan voor mannen met hypertensie, in overeenstemming met onze bevindingen voor 10-mmHg-stijgingen. Bovendien vonden zij dat het risico op longkanker lager was voor deelnemers met hypertensie. Verschillen in bevindingen tussen deze studies kunnen worden toegeschreven aan onze grotere steekproefomvang, iets oudere populatie, of gebrek aan informatie over antihypertensieve behandeling.

De associatie voor BP met kankersterfte in het algemeen was sterker dan voor incident kanker. De verklaring voor dit verschil kan per kankertype verschillen. Speculatief, voor sommige tumoren zijn hoge bloeddruk en gerelateerde factoren belangrijker voor progressie dan voor het ontstaan van de tumor. Een andere mogelijkheid is dat bij deelnemers met een hoge bloeddruk de diagnose kanker in een later stadium wordt gesteld, bijvoorbeeld door een ander gedrag bij het zoeken naar gezondheidszorg, of dat de resultaten worden veroorzaakt door inconsistenties in de classificatie van kankerdiagnose versus doodsoorzaak.36,37 Bovendien vonden we dat de associatie tussen bloeddruk en kanker verschilde naar BMI-niveau bij mannen, maar niet bij vrouwen. Speculatief zou dit verschil tussen mannen en vrouwen verband kunnen houden met een wisselwerking tussen geslachtshormonen en BP in relatie tot kanker. Meer studies zijn nodig om te onderzoeken of een hoge bloeddruk een rol kan spelen bij het ontstaan en de progressie van tumoren en of bloeddruk in wisselwerking staat met andere metabole en carcinogene factoren op het risico op kanker.

Perspectieven

In de algemene bevolking van cohorten uit 3 Europese landen, was BP lineair, positief gerelateerd aan incident kanker bij mannen en kankersterfte bij mannen en vrouwen. De relatieve en absolute risicoschattingen waren bescheiden, maar vanuit het oogpunt van de volksgezondheid zijn deze resultaten belangrijk omdat hypertensie in veel westerse landen veel voorkomt. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor omgekeerde oorzakelijkheid van de associatie. De mechanismen achter een verhoogde bloeddruk en het daaropvolgende verhoogde kankerrisico moeten echter worden onderzocht met meer gedetailleerde informatie over potentiële verwarrende factoren, kankerfenotypes en bloeddrukgerelateerde kenmerken. In het bijzonder moet extra aandacht worden besteed aan antihypertensieve medicatie, omdat dit een gebruikelijke behandeling voor hypertensie is en, onafhankelijk van de bloeddruk, het kankerrisico kan beïnvloeden. De belangrijkste boodschap van deze studie is dat een hoge bloeddruk niet alleen het risico op cardiovasculaire mortaliteit20 verhoogt, maar ook het risico op kanker lijkt te verhogen.

Bronnen van financiering

Dit werk werd ondersteund door het Wereld Kanker Onderzoek Fonds (subsidies 2007/09 en 2010/247).

Disclosures

Niets.

Footnotes