Mechanism
Multiple mechanisms regulate and contribute to pulmonary vascular resistance. Brede categorieën zijn pulmonale vasculaire druk, longvolume, zwaartekracht, toniciteit van gladde spieren, en alveolaire hypoxie.
Pulmonale intravasculaire druk
Als de cardiale input toeneemt, bijvoorbeeld tijdens inspanning, moet de pulmonale circulatie zich aanpassen om deze toegenomen voorwaartse flow te accommoderen. Daarom zijn de pulmonale intravasculaire druk en de pulmonale vasculaire weerstand omgekeerd evenredig. Experimenten hebben aangetoond dat een verhoging van de pulmonale arteriële druk bij gelijkblijvende linkeratriumdruk resulteert in een daling van de pulmonale vaatweerstand. Deze afname vindt plaats via twee mechanismen: capillaire rekrutering en capillaire distensie.
Het eerste mechanisme dat optreedt is capillaire rekrutering. Bij de aanvangswaarde zijn sommige van de longcapillairen geheel of gedeeltelijk gesloten en laten geen bloedstroom toe. Capillaire rekrutering is het openen van deze gesloten haarvaten tijdens een verhoogde bloedstroom. De verdeling van de bloedstroom over een groter dwarsdoorsnede-oppervlak vermindert de totale vasculaire weerstand. Recrutering vindt gewoonlijk plaats in zone 1 van de long (apices), waar de capillaire drukken het laagst zijn.
Capillaire distensie is het tweede mechanisme en behelst de verwijding van de capillairen om de verhoogde bloedstroom op te vangen. De ovulaire vaten worden cirkelvormiger, hetgeen het overheersende mechanisme is om de PVR laag te houden bij hogere pulmonale arteriële drukken.
Longvolumes
Alveolaire drukken en volumes beïnvloeden de pulmonale vaatweerstand in hoge mate. Het effect van het longvolume is afhankelijk van het type bloedvat. Extra-alveolaire vaten lopen door het longparenchym. Deze vaten hebben glad spierweefsel en elastisch weefsel, waardoor de omtrek van de vaten inherent kleiner wordt door het tegengaan van uitzetting. Wanneer de long uitzet, neemt de diameter van deze vaten toe door radiale tractie van de vaatwanden. Daarom is de vasculaire weerstand laag bij grote longvolumes. Tijdens het inzakken van de long is er een verhoogde weerstand door de vaten als gevolg van de ongehinderde werking van de vaatelasticiteit. De kritische openingsdruk is de luchtdruk die nodig is om bloed door de extra-alveolaire haarvaten te laten stromen. Dit concept is van toepassing bij het modelleren van de vasculaire weerstand in een ingeklapte long.
Alveolaire capillairen omvatten capillairen en vaten in de hoek van de alveolaire wanden. De determinant van de hoeveelheid distensie binnen deze vaten is hun transmurale druk (figuur 3).
Alveolaire druk is het hoogst in zone 1 (nabij de apices) en het laagst in zone 3 (nabij de bases). Tijdens inspiratie stijgt de alveolaire druk, waardoor de omliggende alveolaire haarvaten worden samengedrukt. Zelfs met de verhoogde terugkeer van het rechterhart die gepaard gaat met inspiratie, vermindert uitrekking en verdunning van de alveolaire wanden de capillaire kaliber en leidt uiteindelijk tot een toename van de PVR bij grote longvolumes. PVR is het hoogst bij de totale longcapaciteit (TLC), hoog bij het restvolume (RV), en het laagst bij de functionele restcapaciteit (FRC) (figuur 4).
Gravity
Figuur 5 illustreert de verschillende zones van de long. PVR is het grootst in zone 1 omdat de verhoogde alveolaire druk de inwaartse transmurale druk op het alveolair-capillair verhoogt. Het capillair wordt collapsibel, en de weerstand neemt toe. PVR is het laagst in zone 3, waar de arteriële druk hoger is dan de alveolaire druk, waardoor de uitgaande transmurale druk toeneemt en de vaatkaliber toeneemt.
Alveolaire hypoxie
Hypoxie binnen de alveoli induceert vasoconstrictie binnen het longvasculatuur. Dit homeostatische mechanisme stelt de longen in staat bloed naar meer zuurstofrijke longsegmenten te leiden, waardoor ventilatie en perfusie beter op elkaar kunnen worden afgestemd, wat op zijn beurt de zuurstoftoevoer door het lichaam verbetert. Dit mechanisme wordt van groot belang wanneer de longen worden blootgesteld aan verstorende processen, zoals consolidatie (b.v. longontsteking) of verstopping van de bloedvaten (b.v. longembolie), waardoor passende compensatie mogelijk wordt. De theorie is dat deze reactie begint op moleculair niveau, waar een mitochondriale sensor redox-koppelingsreacties gebruikt om de elasticiteit van de gladde spiercellen van de longslagader (PASMC) te veranderen. De redoxreacties leiden tot depolarisatie van PASMC via activering van spanningsgevoelige calciumkanalen en remming van kaliumkanalen, hetgeen leidt tot verminderde elasticiteit in arteriolen van hypoxische longsegmenten. Voorts kunnen bij aanhoudende hypoxie alternatieve routes worden geactiveerd (b.v. rho kinase), en het vrijkomen van chemokines (b.v, hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1alfa), waardoor de vasoconstrictieve effecten worden versterkt, evenals de remodellering van de vasculatuur.
Smooth Muscle Tonicity
In het algemeen heeft de pulmonale circulatie een lage vasculaire tonus; dit is te wijten aan het feit dat pulmonale vaten verhoudingsgewijs minder gladde spieren hebben in vergelijking met vaten met een vergelijkbare diameter in andere organen. Vergeleken met systemische vaten is het gladde spierweefsel in pulmonale vaten minder gelijkmatig verdeeld in de tunica intima. De longaders zijn ook soepeler dan de systemische arteriën door het ontbreken van weefsel rond de kleine vaten, minder elastine- en collageenvezels en minder gladde spieren. Een fenomeen dat wordt aangetoond door de drukgradiënt die wordt waargenomen tussen de rechter en linker hartkamer.
Pulmonale arteriën zijn zowel elastisch als gespierd. Deze slagaders bevatten gladde spieren binnen de tunica media die omgeven zijn door interne en externe elastische laminae. Zij omvatten de longslagaderstam, de hoofdtakken, en de extra-alveolaire vaten. Grotere, peri-bronchiale slagaders zijn meer gespierd (>2mm). Peri-bronchiale slagaders liggen binnen de longkwabben. Deze extra-alveolaire slagaders controleren de PVR door neurale, humorale of gasvormige controle. Naarmate de vaten kleiner worden, neemt de gladde spierinhoud af. De gladde spieren nemen een spiraalvorm aan en worden de pulmonale arteriolen die alveoli en alveolaire ducten bevoorraden. Als de gladde spieren meer dan 5% van de uitwendige diameter bedragen, worden zij als pathologisch beschouwd.
Pulmonale arteriën hebben meer gladde spieren in vergelijking met aders en vertegenwoordigen de primaire plaatsen van constrictie door vasoactieve mediatoren. Haarvaten zijn verstoken van vasomotorische controle. Factoren die een verhoogde tonus en daardoor een verhoogde PVR veroorzaken zijn onder meer serotonine, epinefrine, norepinefrine, histamine, ATP, adenosine, neurokinine A, endotheline, angiotensine, tromboxaan A/Prostaglandinen/Leukotriënen (LTB). De meeste van deze factoren werken via een G-eiwit gekoppelde route, die de myosinecontractie activeert. Neuronaal staat de pulmonale constrictie onder bemiddeling van het sympatische zenuwstelsel via stimulatie van a1 adrenerge receptoren.
Factoren die de gladde spiertoniciteit verminderen en de PVR verlagen zijn acetylcholine en isoproterenol, prostacycline (PGI), bradykinine, vasopressine, ANP, substance P, VIP, histamine (tijdens de adrenalinereactie). De meeste factoren werken door activering van cyclisch adenosine 3′,5′-monofosfaat (cAMP). cAMP de-fosforyleert myosine en vermindert het calciumgehalte, waardoor de gladde spieren ontspannen. Long-endotheliale cellen veroorzaken ontspanning door de productie van stikstofmonoxide (NO). NO diffundeert door gladde spiercellen, activeert cyclisch guanosine 3′, 5′ monofosfaat (cGMP), dat ontspanning van de gladde spier veroorzaakt door de defosforylering van myosine. Bovendien veroorzaakt stimulus van het parasympatische zenuwstelsel via de nervus vagus op M-muscarinereceptoren in de vasculatuur NO-afhankelijke vasodilatatie.