Alai

Function

Basic immunoglobulin Structure and Function

Antilichamen of immunoglobulinen hebben twee lichte ketens en twee zware ketens in een licht-zwaar-zwaar-licht structuuropstelling. De zware ketens verschillen per klasse. Zij hebben een Fc-regio die biologische functies bemiddelt (b.v. het binden aan cellulaire receptoren) en een Fab-regio, waar zich de antigeenbindingsplaatsen bevinden. De ketens zijn gevouwen in regio’s die domeinen worden genoemd. Er zijn 4 of 5 domeinen in de zware keten, afhankelijk van hun klasse, en twee domeinen in de lichte keten. In de hypervariabele gebieden (HRR) bevinden zich de antigeenbindingsplaatsen. Er zijn drie HRR in de V-domeinen van elke lichte en zware keten. Deze vouwen zich op tot regio’s die 2 antigeen-bindende plaatsen vormen aan het uiteinde van elk monomeer. Alle antilichamen vertonen één of meer functies (bifunctioneel), waaronder activering van het complementsysteem, opsonisatie van microben zodat ze gemakkelijk gefagocytiseerd kunnen worden, preventie van aanhechting van de microben aan mucosale oppervlakken, en neutralisatie van toxinen en virussen.

Immunoglobuline M

IgM heeft een molecuulgewicht van 970 Kd en een gemiddelde serumconcentratie van 1,5 mg/ml. Het wordt voornamelijk geproduceerd in de primaire immuunrespons op infectieuze agentia of antigenen. Het is een pentamer en activeert de klassieke pathway van het complementsysteem. IgM wordt beschouwd als een krachtig agglutinine (b.v. anti-A en anti-B isoagglutinine aanwezig in bloed van respectievelijk type B en type A) en een monomeer van IgM wordt gebruikt als een B-celreceptor (BCR).

Immunoglobuline G

IgG is een monomeer met een geschat molecuulgewicht van 146 Kd en een serumconcentratie van 9,0 mg/ml. IgG is zogezegd tweeledig, d.w.z. het heeft twee identieke antigeenbindingsplaatsen die bestaan uit 2 L-ketens en 2 H-ketens, verbonden door disulfidebindingen. IgG wordt meestal gesynthetiseerd in de secundaire immuunrespons op ziekteverwekkers. IgG kan de klassieke route van het complementsysteem activeren, en het is ook zeer beschermend. De vier subklassen van IgG omvatten IgG1, IgG2, IgG3, en IgG4. IgG1 maakt ongeveer 65% van het totale IgG uit. IgG2 vormt een belangrijke verdediging van de gastheer tegen bacteriën die zijn ingekapseld. IgG is het enige immunoglobuline dat de placenta passeert, aangezien het Fc-gedeelte ervan zich bindt aan de receptoren die op het oppervlak van de placenta aanwezig zijn, waardoor het pasgeboren kind tegen infectieziekten wordt beschermd. IgG is dus het meest overvloedige antilichaam dat bij pasgeborenen aanwezig is.

Immunoglobuline A

IgA komt in 2 verschillende moleculaire structuren voor: monomere (serum) en dimere structuur (secretorisch). Het serum-IgA heeft een molecuulgewicht van 160 Kd en een serumconcentratie van 3 mg/mL. Het secretoire IgA (sIgA) heeft een molecuulgewicht van 385 Kd en een gemiddelde serumconcentratie van 0,05 mg/mL. IgA is het belangrijkste antilichaam in secreties en wordt aangetroffen in speeksel, tranen, colostrum, darm-, genitale en respiratoire secreties.

Het verschijnt in mucosa membranen als een dimeer (met J keten wanneer afgescheiden) en beschermt de epitheliale oppervlakken van het respiratoire, digestieve, en genitourinaire systeem. IgA bezit een secretorische component die zijn enzymatische vertering verhindert. Het activeert de alternatieve activeringsroute van het complementsysteem.

Immunoglobuline E

IgE is een monomeer. Het heeft een molecuulgewicht van 188 Kd en een serumconcentratie van 0,00005 mg/mL. Het beschermt tegen parasieten en bindt zich ook aan receptoren met hoge affiniteit op mestcellen en basofielen, waardoor allergische reacties worden veroorzaakt. IgE wordt beschouwd als de belangrijkste verdediging van de gastheer tegen verschillende parasitaire infecties, waaronder Strongyloides stercoralis, Trichinella spiralis, Ascaris lumbricoides, en de haakwormen Necator americanus en Ancylostoma duodenale.

Immunoglobuline D

IgD is een monomeer met een molecuulgewicht van 184 Kd. IgD is aanwezig in een magere hoeveelheid in het serum (0,03 mg/mL) en heeft een onbekende functie tegen ziekteverwekkers. Het wordt beschouwd als een BCR. IgD speelt mogelijk een essentiële rol bij de door antigenen gestimuleerde lymfocytendifferentiatie.

Receptoren voor Immunoglobulinen

Zodat immunoglobulinen verschillende biologische functies kunnen vervullen, moeten zij een wisselwerking aangaan met receptoren die vooral tot expressie komen op mononucleaire cellen, mestcellen, neutrofielen, natuurlijke killercellen en eosinofielen. Ook hier is binding aan deze receptoren essentieel voor immunoglobulinefuncties. Het bevordert verschillende activiteiten, waaronder fagocytose van bacteriën (opsonisatie); mestcel degranulatie (zoals gezien in type I overgevoeligheid of allergische reactie); het doden van tumoren; en activering van antigeen-presenterende cellen, waaronder macrofagen en dendritische cellen, die antigenen presenteren aan T-lymfocyten voor de generatie van cellulaire en humorale immuunreacties.

De volgende immunoglobulinereceptoren:

1. Fc gamma RI (CD64) bindt aan monomere IgG komt tot expressie op fagocyten en is betrokken bij de fagocytose van immuuncomplexen.
2. Fc gamma RII (CD32) hecht zich aan B-cellen, monocyten/macrofagen (fagocyten), en granulocyten. Op B-cellen reguleert het de celactivering in aanwezigheid van een hoge titer antilichamen.
3. Fc gamma RIII (CD16) heeft 2 typen. Fc gamma RIIIa komt tot expressie op macrofagen, NK-cellen en sommige T-cellen. Fc gamma RIIIb komt tot expressie op granulocyten en heeft een lage affiniteit voor IgG.
4. Fc epsilon RI is een receptor met hoge affiniteit voor IgE die wordt aangetroffen op mestcellen en basofielen. Het is betrokken bij een allergische reactie.
5. Fc epsilon RII komt tot expressie op leukocyten en lymfocyten en heeft homologie met mannose-bindend lectine.

Genetica van Immunoglobulinen

Het immuunsysteem kan op vele antigenen reageren door een enorme diversiteit aan immunoglobulinen te genereren die door plasmacellen worden geproduceerd. V- en J-gensegmenten coderen voor immunoglobuline lichte ketens. Bovengenoemde genen coderen, naast de D-gensegmenten, voor de zware ketens. De mechanismen die bijdragen tot deze grote diversiteit van immunoglobulinespecificiteiten zijn onder andere somatische mutatie (immunoglobuline zware en lichte ketengenen ondergaan structurele wijzigingen na stimulatie door een antigeen) en de aanwezigheid van meerdere V-regio genen in de kiembaan (antilichaamdiversiteit ontstaat ook wanneer talrijke V-genen recombineren met J- en D-segmenten). Genconversie, recombinationele onnauwkeurigheden, nucleotide-additie, en geassorteerde zware en lichte ketens dragen ook bij tot de diversiteit van immunoglobulinemoleculen.