Abstract
We rapporteren een 44-jarige man, bij wie hypogonadotroop hypogonadisme werd vastgesteld nadat hij klaagde over erectiestoornissen, depressie en vermoeidheid. Hij werd gestart met testosteronvervangingstherapie. Hij klaagde aanhoudend over vermoeidheid ondanks het verhogen van de dosis testosteron over twee jaar en het hebben van therapeutische testosteron niveaus. Hij bleek een homozygote C677T methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genmutatie te hebben. Na behandeling met foliumzuur en B12 zijn zijn symptomen volledig verdwenen. MTHFR is een sleutelenzym in de foliumzuurroute, en het speelt een essentiële rol in het homocysteïnemetabolisme. Homozygote C677T personen hebben een verminderde activiteit van het MTHFR enzym met een verhoogd homocysteïnegehalte, wat geassocieerd wordt met een verhoogd risico op trombose. Er is een verband gerapporteerd tussen C677T-variant en mannelijke onvruchtbaarheid. Patiënten bij wie hyperhomocysteïnemie is vastgesteld, moeten worden behandeld met vitamine B-complex supplementen. Ons geval benadrukt andere mogelijke etiologieën voor vermoeidheid en erectiestoornissen bij een man met hypogonadisme die testosterontherapie volgt. Het toont ook een mogelijk verband aan tussen de MTHFR genmutatie en hypogonadisme bij mannen.
1. Inleiding
MTHFR is een sleutelenzym in de foliumzuurroute, en het speelt een essentiële rol in het homocysteïne metabolisme. Homozygote C677T individuen hebben een verminderde activiteit van het MTHFR enzym met mogelijk verhoogde homocysteïne niveaus die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op veneuze trombose, beroerte, coronaire hartziekte, en terugkerend zwangerschapsverlies bij vrouwen. Er zijn ook meldingen van associatie tussen C677T-variant en mannelijke onvruchtbaarheid.
2. Case Report
We melden een geval van een 44-jarige man, die een semiprofessionele voetballer was in de late tienerjaren, met een voorgeschiedenis van meerdere hersenschuddingen aan het hoofd tussen de leeftijd van 15 en 25.
Hij werd gediagnosticeerd met hypogonadotroop hypogonadisme in 2013, toen hij klaagde over erectiestoornissen, depressie, gegeneraliseerde vermoeidheid. Hij werd gestart met testosteronvervangingstherapie. Hij klaagde aanhoudend over vermoeidheid ondanks het verhogen van de dosis testosteron gedurende twee jaar en het hebben van therapeutische testosteronniveaus op labs tijdens de therapie.
Op dat moment onderging hij genetische tests, als gevolg van persoonlijk verzoek van de patiënt, die homozygote C677T MTHFR genmutatie aantoonde.
Andere relevante labs omvatten folaat: 3,1 ng/mL (normaal bereik: 4,2-19,9) en B12: 333 pg/mL (normaal bereik: 210-934).
Zijn hemoglobine was op normale niveaus, maar interessant genoeg steeg het niet zoals verwacht bij het gebruik van testosteron.
De patiënt werd behandeld met foliumzuur- en B12-supplementen, waardoor zijn symptomen volledig verdwenen (tabel 1).
|
||||||||||||||
3. Discussie
MTHFR is een sleutelenzym in de foliumzuurroute, en het speelt een essentiële rol in het homocysteïnemetabolisme, zoals blijkt uit figuur 1.
Homozygote C677T individuen hebben een verlaagde activiteit van het MTHFR enzym, waardoor ze een verhoogd risico hebben op hyperhomocysteïnemie bij een tekort aan foliumzuur, vitamine B12, of pyridoxine . Verhoogde homocysteïneniveaus worden in verband gebracht met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie, beroerten, coronaire hartziekten en herhaaldelijk zwangerschapsverlies. De exacte oorzaak van versnelde vasculaire ziekte is onduidelijk, maar verschillende mechanismen zijn gesuggereerd, waaronder endotheel celschade, lipide peroxidatie, gladde spiercel proliferatie, downregulatie van antitrombotische factoren, en upregulatie van prothrombotische factoren.
Mannelijk hypogonadisme, gedefinieerd als verminderde testosteron productie en/of verminderd vermogen om functionele spermacellen te produceren, overlapt met mannelijke onvruchtbaarheid. De associatie tussen C677T-variant en mannelijke onvruchtbaarheid is in de literatuur gemeld.
Hoewel sommige studies geen associatie vonden tussen C677T-polymorfisme en mannelijke onvruchtbaarheid, meldden Bezold et al. dat de prevalentie van de homozygote C677T-mutatie 18,8% bedroeg bij onvruchtbare mannen, vergeleken met 9,5% bij normale vruchtbare mannen. Aldus werd geconcludeerd dat MTHFR producten een rol kunnen spelen in de pathogenese van mannelijke onvruchtbaarheid
Mfady et al. toonden aan dat bij Jordaniërs, MTHFR C677T polymorfisme geassocieerd was met mannelijke onvruchtbaarheid, terwijl MTHFR A1298C dat niet was. Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd door Park et al. in de Zuid-Koreaanse bevolking.
Gong et al. voerden een meta-analyse uit op 26 studies met 5.575 gevallen en 5.447 controles. MTHFR C677T polymorfisme was significant geassocieerd met mannelijke onvruchtbaarheid in zowel Aziaten als Kaukasiërs.
Andere studies daarentegen concludeerden dat er een associatie is tussen C677T variant en mannelijke onvruchtbaarheid in Indiase, Afrikaanse en Zuidoost-Aziatische populaties. Gegevens uit Europa over deze associatie zijn tegenstrijdig. Het ontbreken van een vergelijkbare associatie in Westerse populaties zou te wijten kunnen zijn aan de algemene verrijking met folaten in de voeding.
Lombardo et al. onderzochten de rol van C677T MTHFR mutatie met daaropvolgende hyperhomocysteïnemie in erectiele disfunctie. Hij concludeerde dat hyperhomocysteïnemie bij homozygote C677T-patiënten de erectiemechanismen kan verstoren en zo erectiestoornissen kan veroorzaken.
Patiënten bij wie hyperhomocysteïnemie is vastgesteld, moeten worden behandeld met B-complex vitaminesupplementen. Het starten van een therapie met foliumzuur, B12, en B6 vitamines heeft de neiging om homocysteïne te normaliseren in 1-2 maanden. Het is onduidelijk of normalisatie van homocysteïne de mannelijke onvruchtbaarheid zou verbeteren of niet.
4. Conclusie
Onze casus benadrukt andere belangrijke etiologieën voor vermoeidheid en erectiestoornissen bij een man met hypogonadisme op testosterontherapie, en toont ook de mogelijke associatie aan tussen MTHFR genmutatie en mannelijk hypogonadisme.
Disclosure
Dit abstract werd gepresenteerd als poster in AACE 2019 Meeting in Los Angeles.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.