Alai

INTRODUCTION

Narcolepsie is een levenslange aandoening die meestal begint tussen de leeftijd van 10 en 30 jaar, en die de regulatie van slaap en waakzaamheid verstoort. De ziekte treft ongeveer 0,02% tot 0,05% van de Europese bevolking.1-4 Zij wordt gekenmerkt door slaapaanvallen en overmatige slaperigheid overdag, kataplexie (aanvallen van spierzwakte/verlamming veroorzaakt door lachen of plotselinge emoties), slaapverlamming, en hypnagogische hallucinaties, alsook verminderde slaapkwaliteit en andere bijkomende symptomen. De diagnostische criteria werden gespecificeerd en herzien in 2005 en omvatten narcolepsie met kataplexie, narcolepsie zonder kataplexie, en narcolepsie secundair aan medische aandoeningen.5

Hypocretine wordt geproduceerd in het laterale parafornicale gebied van de hypothalamus en heeft eigenschappen als neuroexcitatoire transmitters die waakzaamheid en motorische activiteit bevorderen.6,7 Studies hebben een zeer lage of onmeetbare CSF hypocretine aangetoond bij 70% tot 90% van de narcolepsiepatiënten met typische cataplexie en verlies van hypocretine producerende neuronen.8-12 Bij knaagdieren werd gesuggereerd dat hypocretines voedselzoekgedrag stimuleren, wat wijst op een mogelijke deelname aan complexe homeostatische mechanismen gereguleerd via de hypothalamus, naast hun belangrijke effect op waakzaamheid.13,14

In verschillende studies is melding gemaakt van een verhoogde BMI en een verhoogd risico op type 2 diabetes bij patiënten met narcolepsie, maar de onderliggende pathofysiologische mechanismen zijn nog onduidelijk.15-19 Op basis van dierexperimenten en klinische rapporten is gepleit voor een mogelijk verband tussen voedselinname, energiebalans, en de functies van hypocretine.13-15,19-21

Vorige studies hebben de neiging tot overgewicht bij patiënten met narcolepsie en hypocretine deficiëntie niet vergeleken met patiënten met narcolepsie en normale CSF hypocretine niveaus, om de mogelijke rol van hypocretine deficiëntie in de ontwikkeling van obesitas bij narcolepsie te verduidelijken. De huidige verkennende studie werd gestart om het mogelijke verband tussen overgewicht, metabole parameters, en CSF hypocretine deficiëntie op te helderen in een populatie van goed gekarakteriseerde Noorse patiënten met narcolepsie met en zonder hypocretine deficiëntie, vergeleken met patiënten met idiopathische hypersomnie en controles.

MATERIALEN EN METHODEN

Patiënten

We gebruikten serum en CSF van een goed gedefinieerde eerder beschreven cohort van patiënten.8 Zevenenzestig patiënten kwamen in aanmerking voor de huidige studie. Alle patiënten waren onderzocht en geïnterviewd door een ervaren neuroloog en gediagnosticeerd volgens de internationale diagnostische criteria.5 De patiënten met narcolepsie hadden ook een aanvullend interview, met speciale nadruk op een gedetailleerde beschrijving van mogelijke cataplexie. Polysomnografie, MSLT, en typering voor HLADQB1*0602 werden uitgevoerd bij alle patiënten. CSF hypocretine 1 niveaus werden gemeten door radio-immunoassay (RIA) van geëxtraheerde CSF, met behulp van een polyklonaal antilichaam (Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, MO, USA), zoals eerder beschreven.8 CSF hypocretine waarden werden als laag gedefinieerd wanneer < 135 pg/mL, (een derde van de gemiddelde waarde van de controles), zoals gespecificeerd in de internationale diagnostische criteria.5

De patiënten werden verdeeld in 3 diagnostische categorieën:

1. Narcolepsie met kataplexie en lage CSF hypocretine (26 patiënten). Allen hadden typische cataplexie en waren HLADQB1*0602 positief. De gemiddelde CSF-hypocretineconcentratie was 85 pg/mL, met een bereik van 0-135 pg/mL.

2. Narcolepsie met kataplexie en normale CSF-hypocretinewaarden (23 patiënten). Zij hadden allen ≥ 2 SOREM en een gemiddelde slaaplatentie < 5 min op de MSLT. Zij hadden ook cataplexie, maar de cataplectische aanvallen waren over het algemeen minder frequent en betrokken minder spiergroepen dan bij de patiënten met lage CSF hypocretine. Vijfenzeventig procent was HLADQB1*0602-positief.8 De gemiddelde CSF-hypocretineconcentratie was 460 pg/mL, range 221-595 pg/mL.

3. Idiopathische hypersomnie (11 patiënten). Zesendertig procent was HLADQB1*0602-positief. De gemiddelde concentratie hypocretine in CSF was 487 pg/mL, met een bereik van 393-613 pg/mL. Ze hadden gemiddelde slaaplatenties < 5 min op MSLT, maar geen SOREM-perioden.

Patiënten met narcolepsie zonder kataplexie werden niet in de studie opgenomen, omdat het aantal te klein was voor statistische evaluatie.

Controles

Drieënveertig gezonde controles van hetzelfde geslacht en leeftijd werden achtereenvolgens gerekruteerd onder bloeddonors in de bloedbank van Oslo, voor BMI-meting en plasma leptine-analyses. Enige onbekende steekproefbias bij bloeddonors kan niet worden uitgesloten, hoewel zij worden verondersteld de algemene bevolking te vertegenwoordigen.

Leptine Analyse in Serum en CSF

Leptine werd gemeten met behulp van een competitieve radio-immunoassay (RIA) (Millipore Corp, Billerica, Ma, USA) die 125I-leptine als radioactief ligand gebruikt, waarbij antilichaam van tracer werd gescheiden door gebruik van geit-anti-rabbit IgG en polyethyleenglycol (PEG). Het antilichaam tegen leptine vertoonde geen kruisreactie met insuline, pro-insuline, C-peptide, of glucagon. De lagere gevoeligheid bedroeg 0,03 ng/L; de precisie van de assays voor intra- en interassaymetingen bedroeg respectievelijk 3% en 10%. De monsters werden genomen tussen 9.00 en 12.00 uur. Het tijdstip van bemonstering werd genoteerd en gerelateerd aan het controlemateriaal dat werd gebruikt op de afdeling Medische Biochemie, Oslo University Hospital, rekening houdend met het feit dat de hoogste waarden van serumleptine worden gevonden van middernacht tot vroeg in de ochtend.

HbA1C metingen in bloed

HbA1C werd gemeten in bloed met behulp van een HPLC-gebaseerde methode volgens de fabrikant, (Tosoh Corporation, Tokyo, Japan), met gebruikmaking van 1 ml volbloed. HbA1C werd gemeten als onderdeel van een routine-analyse uitgevoerd op de afdeling Medische Biochemie, Oslo University Hospital, Ullevaal. Het normale bereik van HbA1C lag tussen 4,0% en 6,0%. De intra- en interassay variatie bedroegen respectievelijk 3,5% en 6%.

Statistiek

SPSS versie 18 werd gebruikt om de statistische analyse uit te voeren. Niet-parametrische Mann-Whitney test werd gebruikt om BMI en leptine waarden te vergelijken. Voor het vergelijken van aantallen met obesitas en overgewicht in elke groep, gebruikten we 2-zijdige χ2 test. Een significantieniveau van 5% werd overal gebruikt.

Ethiek

De studie werd goedgekeurd door de Regionale Commissie voor Medische Ethiek, Gezondheidsregio Zuid-Oost, in overeenstemming met de Noorse wet- en regelgeving, met inbegrip van geïnformeerde mondelinge en schriftelijke toestemming van patiënten en controlepersonen.

RESULTATEN

Body Mass Index (BMI) (tabel 1)

Gemiddelde BMI voor patiënten en controles zijn weergegeven in tabel 1. Personen met een BMI > 30 kg/m2 worden over het algemeen als zwaarlijvig beschouwd, terwijl een BMI tussen 25 en 29,9 kg/m2 staat voor overgewicht. Vrouwelijke en mannelijke patiënten met narcolepsie en CSF hypocretine deficiëntie hadden de hoogste gemiddelde BMI, maar waren niet statistisch verschillend van narcolepsiepatiënten met normale hypocretine waarden (figuur 1) of controles. Echter, alle narcolepsie groepen, ongeacht hypocretine waarden en geslacht, hadden een hoger aantal obese patiënten in vergelijking met controles, het meest uitgesproken bij de vrouwen, met significantie voor zowel vrouwelijke patiënten met hypocretine deficiëntie als normale CSF hypocretine niveaus (p = 0.003 en 0.005, respectievelijk). Het aantal obese patiënten bij mannelijke patiënten met hypocretinedeficiëntie was ook statistisch significant hoger dan bij de controles (p = 0,005), maar zonder statistisch significant verschil met mannelijke narcolepsiepatiënten met normale hypocretinespiegels. De patiënten met idiopathische hypersomnie hadden een lagere gemiddelde BMI dan de controles, maar geen statistische significantie (p = 0,29) met geen obesitas en slechts 2 vrouwelijke patiënten met overgewicht.

Serum Leptine Concentraties

Serum leptine concentraties (figuur 2A en B) vertoonden duidelijke sekse verschillen, met lagere waarden bij mannen, en een ongeveer 5 maal hogere stijging per BMI eenheid bij vrouwen dan bij mannen. Dit werd ook gevonden bij onze controles en patiënten. Serum leptine en leptine/BMI ratio’s werden daarom voor elk geslacht apart geëvalueerd (Tabel 1). De matig hogere gemiddelde serum leptine bij narcolepsie met lage hypocretine waarden in vergelijking met patiënten met normale hypocretine waarden was niet statistisch significant (p = 0,25), maar gecorreleerd met de hogere BMI. De gemiddelde leptine/BMI ratio was lager in beide vrouwelijke narcolepsie groepen vergeleken met de controles (p = 0,44), en lichtjes hoger bij mannelijke narcolepsiepatiënten met hypocretine deficiëntie, maar het bereikte geen statistische significantie. Patiënten met idiopathische hypersomie hadden lagere serum leptinewaarden en leptine/BMI-verhoudingen dan controles, waarbij statistische significantie voor serum leptine (p = 0,057) werd benaderd bij vrouwelijke patiënten.

CSF Leptine Concentraties

De relatie tussen CSF en serumconcentraties van leptine wordt getoond in Figuren 3A en B. De gemiddelde CSF/serum ratio was vergelijkbaar in alle patiëntengroepen, met een gemiddelde ratio van 0,017, behalve bij patiënten met leptine waarden > 25 ng/mL, die een afnemende CSF/serum ratio hadden. Er was geen verschil in leptine CSF/serum ratio tussen hypocretine deficiënte patiënten en die met normale CSF hypocretine concentraties of idiopathische hypersomnie.

HbA1C

HbA1C concentraties waren binnen de normale grenzen bij alle patiënten en controles, zonder significante verschillen tussen de groepen (tabel 1).

DISCUSSIE

De gemiddelde BMI bij de patiënten met narcolepsie verschilde niet significant van die van de controles, maar een significant hoger aantal patiënten met narcolepsie was zwaarlijvig in vergelijking met de controles. Dit kan erop wijzen dat sommige patiënten met narcolepsie bijzonder vatbaar zijn voor het ontwikkelen van obesitas, hoewel dit misschien geen algemene tendens is bij narcoleptische patiënten. Zwaarlijvigheid kwam het meest voor bij vrouwelijke patiënten met CSF hypocretine deficiënte narcolepsie, maar een verhoogd aantal met zwaarlijvigheid werd ook gevonden in de overeenkomstige groep van mannelijke patiënten en bij vrouwelijke narcolepsiepatiënten met normale hypocretine waarden. De prevalentie van overgewicht bij narcolepsie verschilde niet significant van de controles.

De vrouwelijke patiënten met idiopathische hypersomnie hadden een lagere BMI dan de controles. De gemiddelde leptine/BMI verhouding was ook iets lager dan in de andere groepen. De mannelijke patiënten met idiopathische hypersomnie waren te gering voor statistische evaluatie, en de vrouwelijke patiënten waren geringer en jonger dan de andere patiëntengroepen, waardoor de interpretatie van deze resultaten onzeker is; maar de resultaten zijn in overeenstemming met waarnemingen in andere studies.19,22 Hoewel de totale slaaptijd van onze patiënten niet was opgenomen in de studie, leden zowel de patiënten met narcolepsie als die met idiopathische hypersomnie aan hypersomnie als onderdeel van hun stoornis. Onze bevindingen wijzen dus op een tendens tot overgewicht en obesitas bij narcolepsie met kataplexie die niet gecorreleerd is met hypersomnie in het algemeen of met CSF hypocretine-deficiëntie, maar die door andere mechanismen met de narcoleptische conditie in verband kan worden gebracht.

Leptine wordt geproduceerd in vetweefsel en heeft aantoonbaar een eetlustremmend effect, dat mogelijk van invloed is op hypocretine-producerende neuronen.23,24 Vroege studies rapporteerden verlaagde serum leptine bij patiënten met narcolepsie,25,26 maar de resultaten konden niet worden bevestigd in latere studies van grote patiëntenpopulaties.22,27 Het werd ook niet bevestigd in de huidige studie, waarin narcolepsiepatiënten met normale en lage CSF hypocretineconcentraties vergelijkbare leptine/BMI ratio’s hadden, niet statistisch verschillend van de controles. Bovendien was er geen verschil in de leptine concentraties die het CZS bereikten bij patiënten met lage en normale CSF hypocretine concentraties, aangezien de CSF/serum ratio van leptine hetzelfde is in beide narcolepsie groepen. Een mogelijk verminderde leptine gevoeligheid als gevolg van defecte hypocretine-producerende neuronen kan obesitas bij narcolepsie niet verklaren, omdat de neiging tot obesitas zowel werd gevonden bij hypocretine-deficiënte narcolepsiepatiënten als bij patiënten met normale hypocretine waarden.

In de huidige studie lag het gemiddelde HbA1C binnen de normale grenzen bij patiënten en controles en werd geen verhoogd risico op type 2 diabetes aangetoond. In een andere recente studie,14 echter, wezen de resultaten op de aanwezigheid van het metabool syndroom bij meer dan de helft van de patiënten met narcolepsie met kataplexie, ondanks een lagere dagelijkse voedselinname in vergelijking met patiënten met idiopathische hypersomnie. Er werden geen patiënten met narcolepsie en normale hypocretinewaarden ter vergelijking onderzocht, zodat de mogelijke rol van hypocretinedeficiëntie niet kon worden vastgesteld. Andere recente studies hebben gewezen op een neiging tot milde eetstoornissen, meestal geclassificeerd als EDNOS (niet anders gespecificeerde eetstoornis), bij patiënten met narcolepsie.28,29 Dit kon echter niet worden bevestigd in een grotere studie van 116 narcolepsiepatiënten.30 Een mogelijke relatie tussen eetstoornissen en overgewicht bij narcolepsie blijft daarom nog onduidelijk.

Andere eerdere studies hebben een relatie aangetoond tussen een korte slaapduur en een verhoogd risico op diabetes 2, hypertensie en overgewicht.31-33 Verschillende metabole en hormonale processen veranderen tijdens de slaap en zijn nauw verbonden met de slaap-waakcyclus. Hoewel zowel idiopathische hypersomnie als narcolepsie worden gekenmerkt door hypersomnie, wordt narcolepsie vaak gekenmerkt door gefragmenteerde slaap ’s nachts en slaapaanvallen overdag van korte duur, terwijl lange slaapperioden en verhoogde hoeveelheden diepe NREM slaap kenmerkend zijn voor idiopathische hypersomnie.34,35 Gefragmenteerde en verstoorde slaap bij narcolepsie kan mogelijk een effect hebben op het lichaamsgewicht en de stofwisseling, maar dit werd niet geëvalueerd in de huidige studie, en moet misschien verder worden onderzocht.

Tot besluit wijzen onze bevindingen op een tendens tot overgewicht en obesitas bij narcolepsie met kataplexie, die niet gecorreleerd is met CSF hypocretine deficiëntie of leptine niveaus, en niet met hypersomnie in het algemeen, maar kan door andere mechanismen verbonden zijn met de narcoleptische conditie.

DISCLOSURE STATEMENT

Dit was geen door de industrie gesteunde studie. De auteurs hebben aangegeven geen financiële belangenconflicten te hebben.