We melden een geval van CCSK bij een bejaarde patiënt die zich presenteerde met gegeneraliseerde pruritus. CCSK werd voor het eerst beschreven in 1970 door Kidd en kan metastaseren naar bot, hersenen en weke delen. De symptomen van CCSK zijn een abdominale of flank massa, pijn in de buik, bloed in de urine en hoge bloeddruk. Voor zover wij weten, is dit het eerste gedocumenteerde geval van CCSK met gegeneraliseerde pruritus. Er zijn twee soorten pruritus geassocieerd met maligniteit: jeuk veroorzaakt door lokale reactie op maligniteit en paraneoplastische jeuk (PI) . PI wordt gedefinieerd als jeuk die vroeg tijdens de vorming van de tumor of zelfs voor de klinische manifestatie van de maligniteit kan optreden. De jeuk wordt niet veroorzaakt door invasie of compressie van de neoplastische massa en verdwijnt na verwijdering van de tumor. PI wordt ook gedefinieerd als een systemische (niet lokale) reactie op de aanwezigheid van een tumor of een hematologische maligniteit, die noch door de lokale aanwezigheid van kankercellen, noch door tumortherapie wordt geïnduceerd. De pruritus verdwijnt gewoonlijk met de remissie van de tumor en kan terugkeren met het terugvallen ervan. Wij dachten dat de pruritus bij onze patiënte PI was. De epidemiologische gegevens van PI zijn beperkt. Kilic rapporteerde dat gegeneraliseerde pruritus aanwezig was bij 13% van 700 vaste tumor en hematologische kanker patiënten. Andere studies onderzochten de onderliggende etiologie van idiopathische gegeneraliseerde pruritus en vonden dat maligniteit een oorzaak is bij minder dan 10% van de patiënten. Lymfeklierkanker en leukemie waren de meest voorkomende maligniteiten. Het kan ook deel uitmaken van een zeldzaam paraneoplastisch syndroom als gevolg van solide tumoren, waaronder die in de long, colon, borst, maag en prostaat. Het mechanisme van pruritus ten gevolge van kanker is onduidelijk. Bij een patiënt die zich presenteert met gegeneraliseerde jeuk, moet verdere evaluatie van een onderliggende maligniteit worden overwogen. De herkenning ervan kan leiden tot een vroege diagnose en een betere uitkomst.
CCSK is de tweede meest voorkomende niertumor bij kinderen na de Wilms’ tumor en vormt ongeveer 5% van de pediatrische niertumoren. De gemiddelde leeftijd op het moment van diagnose van CCSK is 3 jaar . CCSK is uiterst zeldzaam bij volwassenen. We onderzochten de literatuur in PubMed en vonden dat er slechts 25 gevallen waren gerapporteerd van 1989 tot 2018 . In de 25 volwassen gevallen, exclusief onze zaak, was de gemiddelde leeftijd 34,5 jaar (van 16 tot 70 jaar). Er waren slechts twee gevallen van CCSK bij patiënten ouder dan 60 jaar . Hier melden wij het derde oudere geval van CCSK. CCSK komt meestal voor bij kinderen, met een overwicht van mannen (man/vrouw verhouding 2/1) . Voor de 25 volwassen gevallen, de verhouding tussen mannen en vrouwen was 17:8, die vergelijkbaar was met die bij kinderen.
In ons geval, was er een tumor trombus in de rechter nierader zonder infiltratie in de vaatwand. In de 25 volwassen gevallen, exclusief onze zaak, waren er drie gevallen met IVC tumor trombus en twee gevallen met tumor trombus zich uitstrekt tot in de rechter atrium . De gemiddelde leeftijd was 38,6 jaar (van 22 tot 55 jaar). De verhouding tussen mannen en vrouwen was 4:1, en de incidentie van tumortrombus was 20% (5/25). Wij doen verslag van de oudste CCSK-patiënt met een tumortrombus.
De pathologische diagnose van CCSK is zeer moeilijk. Kidd rapporteerde voor het eerst dat CCSK een aparte klinisch-pathologische entiteit was in 1970. Vervolgens werden de onderscheidende histopathologische kenmerken van CCSK in 1978 gerapporteerd. Er werd benadrukt dat CCSK een enorme morfologische diversiteit vertoonde, variërend van epithelioïde tot spindelcel patronen. CCSK heeft verschillende histologische patroon varianten, met inbegrip van myxoid, sclerosing, cellulaire, epithelioid (trabeculaire of acinar type), palisading, spindelcel, storiform, en anaplastische. De typische bruto-kenmerken van CCSK zijn de grote omvang, de mucoïde textuur, de necrosehaarden en de opvallende cystevorming. De tumoren worden meestal beschreven als bruingrijs, zacht en mucoïd op doorsnede. Er zijn vaak discrete necrosehaarden en bloedingen in de tumoren. De klassieke lichtmicroscopische kenmerken van CCSK worden gedefinieerd als nesten of koorden van cellen, gescheiden door regelmatig uit elkaar staande, arborizerende fibrovasculaire septa. Klassieke CCSK bestaat uit nesten en koorden van cellen met schaars cytoplasma en hoge nucleair-cytoplasmatische verhoudingen. De kernen worden gekenmerkt door een fijn chromatinepatroon, en mitotische structuren worden over het algemeen zelden geïdentificeerd. De tumor heeft een prominent vasculair netwerk en overvloedig collageenhoudend extracellulair matrixmateriaal, en geïsoleerde nefronen zijn ingesloten door de tumor. De niertumoren met de typische macroscopische en microscopische pathologische bevindingen van CCSK moeten verder worden geïdentificeerd door immunohistochemie (zie hieronder). De pathologische kenmerken van CCSK bij oudere patiënten zijn onduidelijk, maar wij vonden dat ze in ons geval vergelijkbaar waren met die bij pediatrische patiënten. Wij suggereerden dat.
CCSK zeldzaam is bij oudere patiënten. Om niercelcarcinoom (RCC) uit te sluiten, onderzochten wij de histologische variatie binnen de grote tumor. Twaalf specimens werden willekeurig uit de tumor verkregen en zorgvuldig onderzocht. Microscopisch onderzoek toonde dezelfde pathologische kenmerken in de twaalf specimens. Er waren geen andere neoplastische componenten in de tumor. Wij gebruikten zilverkleuring om de twaalf specimens verder te onderzoeken. Zoals getoond in Fig. 3d, toonde zilver impregnatie duidelijk reticulaire vezels die vaak individuele tumorcellen omlijnen, wat aantoonde dat de tumor een sarcoom zou kunnen zijn maar geen carcinoom. RCCs vertonen soms een sarcomatoïde uiterlijk bekend als sarcomatoïde niercelcarcinoom. Sommige studies hebben epitheliale kenmerken aangetoond, zelfs in de sarcomatoïde component van deze tumor. De juiste diagnose van ongedifferentieerde RCCs is moeilijk. De ongedifferentieerde RCCs kunnen verkeerd gediagnosticeerd worden als renale sarcomen. De juiste pathologische diagnose van niertumoren is zeer belangrijk omdat ongedifferentieerde RCCs momenteel geen baat hebben bij enige adjuvante therapie, terwijl niersarcoom kandidaat zou kunnen zijn voor specifieke adjuvante therapieën. RCCs reageren vaak met antilichamen tegen borstelgrensantigenen en laag-moleculaire cytokeratines zoals CK8, CK18, CK19, AE1, en CAM 5.2 . RCC-Ma is een monoklonaal antilichaam tegen een normaal renaal proximaal tubulair antigeen waarvan de expressie relatief specifiek is voor belangrijke RCC’s . De meerderheid van de RCCs reageert positief voor EMA . Deze markers zijn echter negatief in CCSK . In ons geval toonden de resultaten van immunokleuring aan dat CAM5.2, CK7, EMA en RCC-Ma negatief waren in de tumor, wat erop wijst dat deze tumor geen RCC was.
CCSK wordt vaak verward met andere ongedifferentieerde niertumoren, waaronder blastema-predominante Wilms ’tumor, primitieve neuroectodermale tumor (PNET), cellulaire congenitale mesoblastische nefroma (CMN), en maligne rhabdoïde tumor van de nier (MRTK). Wij suggereren dat immunohistochemie bij CCSK moet worden gebruikt om CCSK te onderscheiden van ongedifferentieerde nierneoplasma’s. Een volledig immunohistochemisch panel met vimentine, cytokeratine, WT-1, Desmin, en markers voor neurale differentiatie en myogene oorsprong zijn nodig voor de diagnose van CCSK. Bijna alle andere immunohistochemische markers zoals CD34, S100, desmin, CD99, cytokeratine, en EMA zijn uniform negatief in CCSK, terwijl vimentine en Bcl-2 typisch reactief zijn. Satoh et al. meldden dat diffuse en sterke positiviteit van CD56 kenmerkend is voor CCSK. Zij meldden ook focale positiviteit van CD10 en negativiteit van CD57, NK1, CD15, EMA, CA15-3 en WT-1 . Zoals blijkt uit tabel 1, zijn wij van mening dat de negativiteit van al deze markers belangrijker is dan de positiviteit voor vimentine, CD56 en CD10. Vimentine is diffuus positief in MRTK-cellen, terwijl cytokeratines en EMA variabel positief zijn. MRTK is minder vaak focaal positief voor andere merkers zoals S100, NSE, synaptofysine en CD57. PNET is hoofdzakelijk positief voor CD99, NSE, vimentine, S100 en synaptofysine in tot 60% van de gevallen. CD57 is variabel positief in PNET . Deze eiwitten, behalve vimentine, zijn echter negatief in CCSK. WT1, Desmin, NSE, en cytokeratine cocktail CK22 zijn negatief in CCSK maar positief in blastema-dominante Wilms′ tumor . Cellulair CMN vertoont cytoplasmatische immunoreactiviteit voor vimentine, desmin, spieractine (HHF-35), en alfa-gladde spieractine . In onze studie waren de tumorcellen positief voor vimentine, CD56, en Ki-67 en focaal positief voor p53, CD10 en Bcl-2. Andere markers waren echter negatief. Wij gebruikten deze informatie om de diagnose CCSK te stellen.
De tumorigenese van CCSK is onduidelijk. Karlsson was van mening dat CCSK afkomstig zou kunnen zijn van embryonale mesenchymale progenitorcellen. Het BCL-6 corepressor (BCOR) gen bleek de mesenchymale stamcelfunctie te reguleren door epigenetische mechanismen . Ueno-Yokohata vond 100% interne tandem duplicaties (ITDs) in exon 15 van het BCOR gen in 20 gevallen van CCSK . Andere studies vonden ook BCOR ITD’s in CCSK . Argani beschouwde BCOR als een gevoelige en specifieke marker voor pediatrische CCSK . BCOR ITDs konden ook worden gedetecteerd in circulerend tumor-DNA in CCSK preoperatieve gevallen . Zo kan BCOR spelen een belangrijke rol in CCSK tumorigenese en een goede marker voor CCSK diagnose. Gen fusies, met inbegrip van YWHAE-NUTM2B/E en IRX2-TERT, werden ontdekt in een minderheid subgroep van CCSKs . De rol van YWHAE-NUTM2B/E en IRX2-TERT fusie was echter niet duidelijk. Het is interessant dat de aanwezigheid van de BCOR ITD’s wederzijds exclusief is met de aanwezigheid van de YWHAE-NUTM2B/E fusie in CCSK’s . Gooskens analyseerde veranderingen in chromosoomkopie-aantal, mutaties, herschikkingen, globale genexpressie en globale DNA-methylering in CCSK’s. Zij identificeerden geen recurrente segmentale chromosomale kopiegetal veranderingen of somatische varianten. Zij vonden een enkel geval met de YWHAE-NUTM2 fusie in 13 gevallen van CCSK. Hypermethylering van de promotor en lage expressie van het tumor suppressor gen TCF21 werden geïdentificeerd in alle CCSK’s behalve het geval met een YWHAE-NUTM2 fusie. De hypermethylering van TCF21, een transcriptiefactor waarvan bekend is dat hij vroeg in de nierontwikkeling actief is, zou in de pathogene route van de meeste CCSK’s kunnen liggen. Vandaar dat de exacte moleculaire pathogenese van CCSKs blijft slecht begrepen, vooral die van volwassen CCSKs. De status van BCOR ITDs, YWHAE-NUTM2B/E fusie en hypermethylering van TCF21 bij volwassen CCSKs is niet duidelijk. Helaas zijn de veranderingen in BCOR ITDs, YWHAE-NUTM2B/E fusie en hypermethylering van TCF21 niet onderzocht in ons geval. Toekomstige studies zijn nodig om de tumorigenese van volwassen CCSK’s te onthullen.
De overleving van patiënten met CCSK is toegenomen van slechts 20 tot 70% . Kusumakumary et al. meldden dat het recidiefpercentage van CCSK ongeveer 65% bedroeg en het sterftecijfer 48%. De helft van de sterfgevallen deed zich voor binnen de eerste twee jaar. De prognose voor laaggradige of vroeg-stadium CCSK is verbeterd door de toevoeging van DOX aan chemotherapieregimes. Belangrijke voorspellers van verbeterde overleving zijn laag stadium, jonge leeftijd bij diagnose, behandeling met DOX, en afwezigheid van tumornecrose .
Er wordt gesuggereerd dat chirurgie, radiotherapie en chemotherapie moeten worden gebruikt om CCSK samen of afzonderlijk te behandelen. NWTS-3 toonde aan dat de toevoeging van DOX aan de combinatie van VCR, dactinomycine, en bestralingstherapie resulteerde in een verbeterde ziektevrije overleving voor patiënten met CCSK (tabel 2) . In de NWTS-4 studie hadden patiënten die gedurende 15 maanden werden behandeld met VCR, DOX en dactinomycine een betere recidiefvrije overleving (RFS) dan patiënten die gedurende 6 maanden werden behandeld (tabel 2) . Uit de NWTS-5 studie bleek dat kinderen met stadium I tot IV CCSK werden behandeld met een nieuw chemotherapeutisch regime dat VCR, DOX, cyclofosfamide en etoposide combineerde in een poging de overleving van deze hoogrisicogroepen verder te verbeteren. Alle patiënten kregen bestraling van het tumorbed. Met deze behandeling was de 5-jaars gebeurtenisvrije overleving (EFS) ongeveer 79% (95%CI, 69 tot 86%), en de totale overleving (OS) was ongeveer 89% (95% CI, 80 tot 94%) met een mediane follow-up van 4,6 jaar na de diagnose. De 5-jaars EFS voor stadium I is 100%, stadium II is 87%, stadium III is 74%, en stadium IV is 36% sinds diagnose. De 5-jaars OS voor stadium I is 100%, stadium II is 97%, stadium III is 87%, en stadium IV is 45% sinds de diagnose (tabel 2) . De meest recente resultaten waargenomen op NWTS-5 toonden aan dat 5-jaars EFS en OS 79% (95% CI: 71-88%) en 90% (95% CI: 84-96%) waren met een mediane follow-up van 9,7 jaar na diagnose door het incorporeren van cyclofosfamide en etoposide in de behandeling (Tabel 2) . De beste keuze van behandeling voor CCSK bij volwassenen is nog onbekend. Sommige studies hebben gerapporteerd dat chirurgie met combinatie chemotherapie de kans op recidief vermindert . Wij behandelden de patiënt met een operatie gevolgd door een combinatie chemotherapie van VCR, DOX, cyclofosfamide, en etoposide. De patiënt kreeg geen bestralingstherapie. Er was geen bewijs van lokaal recidief of metastasen gedurende ongeveer 20 maanden. Wij dachten dat chirurgie met combinatiechemotherapie en bestraling een goede keuze zou kunnen zijn voor de behandeling van CCSK bij oudere patiënten.