EBV en CMV, leden van de herpesvirusfamilie, brengen een levenslange latente infectie tot stand. Meer dan 90% van de volwassenen heeft deze twee virussen opgelopen. Zuigelingen uit gezinnen met een lager sociaaleconomisch niveau raken doorgaans iets eerder geïnfecteerd dan die uit beter gesitueerde gezinnen. In ontwikkelde landen kan de primaire EBV-infectie vaak met vertraging optreden bij adolescenten en jonge volwassenen, terwijl in ontwikkelingslanden de prevalentie van IgG-antistoffen tegen VCA van EBV kan oplopen tot 80% tegen de leeftijd van vijf jaar zonder dat detecteerbare symptomen worden gemeld. In deze studie waren er slechts 63 kinderen (38,4%) jonger dan zes jaar met primaire of vroegere EBV-infectie. De reden waarom dit percentage veel lager is dan dat in eerdere studies kan zijn dat de voor deze studie geselecteerde objecten zich presenteerden met enige symptomen van IM. Sommige auteurs hebben opgemerkt dat maternale antilichamen tegen EBV, waarvan de meeste op de leeftijd van vier maanden verdwijnen, kunnen dienen om de infectie tijdens de vroege kinderjaren te voorkomen. EBV primaire infectie kan optreden bij zuigelingen 2-3 maanden na het verdwijnen van de maternale antilichamen, wat betekent dat EBV primaire infectie kan optreden bij zuigelingen op de leeftijd van zes maanden. Een studie uit 2001 in Hong Kong toonde aan dat EBV primaire infectie bij sommige baby’s op de leeftijd van acht maanden optrad, terwijl in onze studie de jongste zuigeling met EBV voorbije infectie (positief voor zowel VCA-IgG als EBNA-IgG) slechts twee maanden oud was. Dit zou de mogelijkheid van bescherming door maternale antilichamen tegen EBV-VCA en EBNA moeten uitsluiten.
De afweerreacties op infectie met EBV/CMV kunnen beperkt of zeer breed zijn, wat leidt tot uiteenlopende klinische manifestaties van infectie. De meerderheid van de patiënten met primaire infecties is gewoonlijk asymptomatisch, met uitzondering van de acute infectieuze mononucleose die in China het meest voorkomt bij kinderen in de leeftijdsgroep van 3-6 jaar. Onze resultaten toonden aan dat de enige significante verschillen bij patiënten met primaire EBV-infectie in vergelijking met die met eerdere infectie of geen infectie, een hogere incidentie van lymfadenopathie en een langer ziekenhuisverblijf waren. De patiënten in de CMV primaire-infectiegroep hadden een langer ziekenhuisverblijf en een hogere frequentie van palatale petechiën, hepatomegalie, splenomegalie, atypische lymfocyten > 10% en abnormale leverfunctie, maar minder huiduitslag dan de andere twee groepen. Dit suggereerde dat de verschillen in klinische kenmerken tussen de CMV-geïnfecteerde groepen veel eerder optraden dan die tussen de EBV-geïnfecteerde groepen. Bovendien vertoonden in deze studie zeven kinderen zowel EBV als CMV primaire infectie. Zij presenteerden zich allen met de typische manifestaties van IM en met een hoog voorkomen van hepatomegalie (57,1%), splenomegalie (57,1%) en leverfunctiestoornissen (80,0%). Het percentage co-infecties met andere pathogenen bedroeg maar liefst 100% (5/5), en de prevalentie van multi-pathogene infectie was tot 80% (4/5), wat hoger was dan die van de kinderen met een enkele EBV of CMV infectie. Sommige auteurs hebben gevallen gemeld van kinderen met zowel EBV- als CMV-infectie en merkten op dat het ziektebeloop bij deze kinderen langer was, maar het laatste woord is nog niet gezegd over de vraag of co-infectie met zowel EBV als CMV andere, ernstiger klinische manifestaties kan veroorzaken.
Het ziektespectrum van EBV/CMV primaire infectie is zeer divers, met als meest voorkomende manifestatie IM. In de meeste buiten China gepubliceerde studies ontwikkelt ongeveer 50% van de kinderen met EBV-infectie IM , en het aandeel IM dat in onze studie werd gezien was vergelijkbaar (52,5%), wat veel hoger is dan in andere studies in China. In de meeste Chinese studies is het aandeel van IM in het ziektespectrum slechts ongeveer 20%, en het meest voorkomende effect is infectie van de luchtwegen (ongeveer 40% vergeleken met 30% in onze studie). Het ziektespectrum van EBV-infectie is meer divers dan dat van CMV-infectie. Naast IM en infectie van de luchtwegen zijn de ziekte van Kawasaki, anafylactische purpura, idiopathische trombocytopenische purpura, mazelen, astma, juveniele reumatoïde artritis en andere complicaties gerapporteerd. Er zijn ook andere ziekten gemeld, waaronder virale encefalitis, gezichtsverlamming, myocarditis, lymfoom, hemofagocytisch syndroom en systemische lupus erythematosus. De complexiteit van de manifestaties en de verscheidenheid van het ziektespectrum van EBV/CMV primaire infectie suggereren dat onze kinderartsen de diagnose moeten stellen op basis van een uitgebreide analyse.
De opmerkelijke bevinding in onze studie was de aanwezigheid van co-infectie van meerdere andere agentia met EBV/CMV in meer dan 60% van de kinderen. In de groepen met aantoonbare CMV antilichamen zonder EBV, was dit aandeel zelfs 81,3%. De meest frequente combinatie was co-infectie met twee agentia. Onderzoek naar meervoudige infecties die gepaard gaan met EBV/CMV-infectie is relatief zeldzaam. De prevalentie van gemengde infectie in eerdere studies is lager dan 10% bij jonge kinderen met IM, waarbij de meest frequente combinatie coïnfectie met twee andere verwekkers is. Wij vonden daarentegen een veel hogere incidentie van coïnfectie met meer dan twee verwekkers.
De verschillen in de incidentie van coïnfectie kunnen te wijten zijn aan de verschillende soorten betrokken etiologische verwekkers of aan de verschillende toegepaste diagnostische methoden . Alle 12 respiratoire pathogenen die in onze studie werden gedetecteerd, zijn actief in koude en droge omgevingen. Het is mogelijk dat deze agentia geassocieerd worden met EBV/CMV omdat ze het meest frequent circuleren in dezelfde tijd van het jaar. Het gebruik van de IIF methode om antilichamen tegen respiratoire pathogenen op te sporen kan een andere oorzaak zijn van het hogere percentage coïnfecties in onze studie. IIF is slechts een kwalitatieve methode om antilichamen op te sporen, en het bestaan van IgM-antilichamen kan niet garanderen dat het kind besmet was met meerdere pathogenen op hetzelfde moment. In de meeste studies kunnen IgM-antilichamen bij meer dan 70% van de kinderen met een acute luchtweginfectie worden gedetecteerd binnen een week na het begin van de infectie, waarna de IgM-spiegel geleidelijk daalt en drie maanden na het begin van de infectie niet meer detecteerbaar is. De IIF-methode voor het opsporen van antilichamen kan dus slechts aangeven dat een kind tussen één week en drie maanden voor het verkrijgen van het monster besmet is geweest met een respiratoir pathogeen.
Bij patiënten met multipathogene infecties kan EBV/CMV een primair, co-primair of secundair pathogeen zijn. Het kan gereactiveerd worden in de loop van een infectie met een ander agens of, mogelijk, het kan een infectie met een ander organisme versnellen door het onderdrukken van de immuunfunctie. Wij geven de voorkeur aan de laatste hypothese. Voorbijgaande immuunsuppressie secundair aan EBV/CMV infectie is goed beschreven. Tijdens de vroege fase van acute EBV-gerelateerde IM werden dramatische antigeen-gedreven klonale expansies van CD8 T-lymfocyten met een abnormaal lage CD4+/CD8+ ratio gedetecteerd. Bovendien was de werking van de B-cellen verstoord en de productie van antilichamen tegen andere pathogenen geremd, maar deze afwijkingen verdwenen tijdens de herstelfase. Dit toont aan dat infectie met EBV zowel de cel-gemedieerde als de humorale immuniteit kan beïnvloeden, en een breed gebaseerde voorbijgaande immunosuppressie veroorzaakt. Deze immuunsuppressie kan ernstig genoeg zijn om secundaire infecties te veroorzaken bij sommige met EBV geïnfecteerde personen, zoals wordt geïllustreerd door het verslag van ernstige mazelen en ernstige RSV-pneumonie bij patiënten die met EBV zijn geïnfecteerd. Echter, of het de EBV/CMV-infectie is die een gemengde infectie veroorzaakt, of dat de EBV/CMV-infectie naast deze ziekten voorkomt, is het waard verder te worden onderzocht.
In deze studie leken de symptomen en lichamelijke verschijnselen het ernstigst te zijn bij de patiënten met EBV/CMV primaire infectie en meerdere pathogenen. Hoewel er geen vergelijkbare rapporten zijn, werden bij patiënten met een co-infectie met EBV/CMV en een enkele andere ziekteverwekker, zoals CP of RSV, ernstiger symptomen gerapporteerd. Bij de meervoudig geïnfecteerde patiënten is de verdeling van de 12 bijkomende pathogenen niet willekeurig (Tabel 6). Co-infectie met bepaalde pathogenen komt vaker voor dan verwacht bij de patiënten met EBV/CMV primaire infectie: CP en PIV 3 werden vaker gezien en daarentegen waren alle drie de bacteriën zeldzamer. Er zijn geen eerdere rapporten van soortgelijke bevindingen.
Concluderend, wij vonden frequente multipathogene infecties bij kinderen opgenomen met EBV/CMV infectie, en de verdeling van deze pathogenen was niet willekeurig. Desondanks, omdat de meeste kinderen met co-infectie van EBV/CMV en meerdere pathogenen ernstig zijn aangedaan, is de diagnose zeer belangrijk om te stellen. Verdere studies zijn nodig om de pathogenese en interacties die betrokken zijn bij co-infectie door verschillende pathogenen te verduidelijken.
Study Design
Case selection
Honderdnegentig patiënten, waaronder 120 jongens en 70 meisjes met leeftijden variërend van 1-164 maanden (gemiddeld 43,5 ± 35,4 maanden), werden ingeschreven voor de retrospectieve studie. Allen werden tussen augustus 2008 en september 2009 opgenomen in het Zhongnan Ziekenhuis van de Wuhan Universiteit, China, met verdenking op IM omdat ze zich presenteerden met ofwel (1) ten minste drie van de EBV-gerelateerde symptomen van koorts, huiduitslag, lymfadenopathie, faryngitis, palatale petechiën, hepatomegalie, of splenomegalie, of (2) koorts die langer dan zeven dagen aanhield. Bovendien werden alle EBV-geassocieerde maligne aandoeningen zoals maligne lymfoom en chronische actieve EBV-infectie uitgesloten.
Casusdefinitie
EBV-geïnfecteerde patiënten
Primaire infectie: aanwezigheid van IgM tegen viraal capsid antigeen (VCA) wordt conventioneel gebruikt voor het diagnosticeren van acute EBV-infectie. VCA-IgM is echter meestal van voorbijgaande aard en verdwijnt snel, en de test is mogelijk niet voldoende gevoelig. Daarom hebben wij in onze studie een alternatieve benadering gebruikt om primaire EBV-infectie te definiëren als detectie van ofwel positief IgG tegen het vroege antigeen (EA), ofwel laag-affiniteit anti-VCA-IgG, ofwel beide.
Pastere infectie: positief voor IgG tegen VCA en IgG tegen Epstein-Barr nucleair antigeen (EBNA), of detectie van anti-VCA-IgG met hoge affiniteit zonder VCA-IgM en EA-IgG.
Onbesmet: geen antilichamen tegen EBV gedetecteerd.
CMV-geïnfecteerde patiënten
Primaire infectie: positief voor CMV-IgM.
Pastere infectie: detectie van CMV-IgG zonder CMV-IgM.
Ongeïnfecteerd: geen antistoffen tegen CMV gedetecteerd.
Procedures
In deze studie werd van alle kinderen een perifeer bloedstaal genomen binnen de eerste 24 uur na opname op de pediatrische afdeling. Specifieke antilichamen tegen EBV en CMV (IgM en IgG tegen VCA, IgG tegen EA en EBNA van EBV, IgM en IgG tegen CMV) werden gedetecteerd door indirecte immunofluorescentie (IIF). Bij drieënnegentig kinderen werd een aanvullende test gedaan op de affiniteit van IgG tegen VCA van EBV (EUROIMMUN, Lübeck, Duitsland). Bovendien werden specifieke antilichamen (IgM, IgG) tegen nog eens 12 respiratoire pathogenen (respiratoir syncytieel virus (RSV), adenovirus (Adv), influenzavirus (Flu) types A en B, parainfluenzavirus (PIV) types 1, 2, en 3, Chlamydia pneumoniae (CP) en Mycoplasma pneumoniae (MP), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae en Legionella pneumophila) werden opgespoord met een in de handel verkrijgbare indirecte immunofluorescentiekit (IIF) (EUROIMMUN, Lübeck, Duitsland) volgens de instructies van de fabrikant.
Voor elke patiënt werden de medische voorgeschiedenis, leeftijd van begin, voorwaarschuwingsverschijnselen, symptomen, complicaties en laboratoriumgegevens bij diagnose verzameld en geanalyseerd.
Statistische analyse
Algemene gegevens worden gepresenteerd als percentage of gemiddelde ± standaardafwijking (SD). Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS software (versie 13; Chicago, IL, USA). De chi-kwadraat toets werd gebruikt om de verschillen in percentages tussen de groepen te vergelijken. De verschillen tussen de gemiddelde waarden van het aantal witte bloedcellen, hemoglobine en bloedplaatjes werden geanalyseerd met een eenweg ANOVA. p < 0,05 werd als significant beschouwd.