Door Michael Drues, Ph.D, President, Vascular Sciences
De huidige definitie van een combinatieproduct, volgens de Code of Federal Regulations (CFR), is een product dat een medisch hulpmiddel en/of een geneesmiddel en/of een biologisch middel omvat – waarbij twee van deze productcategorieën worden gecombineerd, en soms zelfs alle drie.
Het bekendste voorbeeld van een combinatieproduct is de drug-eluting stent (DES), een steiger bedekt met een geneesmiddel om te voorkomen dat er littekenweefsel in een slagader groeit. De DES is echter een zeer eenvoudig voorbeeld. Het voorbeeld bij uitstek van een combinatieproduct is wat we beginnen te zien op het gebied van weefselmanipulatie (wat sommigen regeneratieve geneeskunde noemen) en biomedische nanotechnologie.
De meeste mensen hebben een zeer beperkte kijk op combinatieproducten. Er zijn tegenwoordig combinatieproducten in ontwikkeling die veel meer omvatten dan alleen geneesmiddelen, biologische geneesmiddelen en medische hulpmiddelen. Het gaat om voedingsmiddelen. Het gaat om nutraceuticals. Ze omvatten cosmetica, of zogenaamde cosmeceuticals. Het gaat om allerlei soorten technologieën. Vanuit het oogpunt van de regelgeving zullen deze opkomende combinatieproducten in de toekomst voor echte uitdagingen zorgen, omdat we niet over de nodige regelgeving beschikken om ze te ondersteunen. Meer hierover in een moment.
Wat is geen combinatieproduct
Het opnemen van twee (of meer) producten uit dezelfde categorie wordt daarentegen niet beschouwd als een combinatieproduct.
Zo is bijvoorbeeld een geneesmiddel-geneesmiddelcombinatie geen combinatieproduct, hoewel het in de farmaceutische wereld steeds gebruikelijker wordt om meerdere geneesmiddelen in dezelfde capsule of pil te stoppen. In de klinische geneeskunde noemen we dit combinatietherapieën, maar in de regelgevingswereld zijn het geen combinatieproducten. Nu zou je kunnen aanvoeren dat het afleveren van een geneesmiddel als pil – bijvoorbeeld een eenvoudige aspirine – een combinatieproduct is, in die zin dat de aspirine het actieve farmaceutische ingrediënt (API) is en al het andere de drager. Maar ik dwaal af…
Device-device is evenmin een combinatieproduct. Als je twee apparaten hebt die samen worden gebruikt of samen worden verpakt, worden ze strikt genomen niet beschouwd als een combinatieproduct. U moet een geneesmiddel en een hulpmiddel hebben, een biologisch geneesmiddel en een hulpmiddel, een biologisch geneesmiddel en een geneesmiddel, of alle drie samen.
Companion Diagnostics – A Case Study
Een groeiend gebied van hulpmiddel-gerelateerde combinatieproducten is companion diagnostics. Een companion diagnostic is een vorm van in vitro diagnostic (IVD) – een subset van de medische hulpmiddelenindustrie – die samen met een geneesmiddel wordt gebruikt.
Een ding dat me altijd gek heeft gemaakt over de manier waarop we geneeskunde beoefenen, is dat we moeten wachten tot een patiënt een pil slikt om vast te stellen of dat geneesmiddel gaat werken. Ik zou graag, met een zeer hoge mate van zekerheid, willen weten of die pil al dan niet zal werken bij die patiënt, alvorens hem die te geven. Als het niet werkt, geef ik het niet aan hen. Ik zal ze iets anders geven.
Met companion diagnostics – waarvan er nu een paar op de markt zijn – kunnen we die vraag daadwerkelijk beantwoorden. Op basis van het genoom van de patiënt of zijn biochemie, of een combinatie van die twee, kunnen we een redelijk niveau van zekerheid bereiken over de vraag of dat bepaalde medicijn bij die patiënt zal werken of niet, voordat we het aan hen geven.
Bijna de bekendste companion diagnostic is voor het veelgebruikte antistollingsmedicijn Plavix, dat trombose, of bloedstolsels, voorkomt bij patiënten die vatbaar zijn voor hartaanvallen en ischemische beroerten. Plavix werkt zeer goed bij een relatief klein aantal mensen, maar bij anderen werkt het helemaal niet. En voor sommigen kan het zelfs gevaarlijk zijn. Om voor de hand liggende redenen is het belangrijk te weten tot welke groep de patiënt behoort, alvorens hem het geneesmiddel toe te dienen. Nu hebben we de mogelijkheid om dat te doen, en we beginnen het ook met andere geneesmiddelen te doen.
Vanuit het oogpunt van regelgeving zijn companion diagnostics interessant, omdat ze in sommige delen van de wereld, waaronder de Verenigde Staten, worden gezien als een combinatieproduct. De FDA beschouwt ze soms als cross-labeled combinatieproducten, waarbij het geneesmiddel en het diagnosticum afzonderlijk zijn verpakt, maar labels hebben die naar elkaar verwijzen.
Voordelen van het ontwikkelen van combinatieproducten
Ongeveer een derde van alle medische producten die vandaag in ontwikkeling zijn, zijn combinatieproducten. Volgens gegevens gepubliceerd door Research and Markets zal het segment van de combinatieproducten van geneesmiddelen alleen al groeien tot 115 miljard dollar in 2019. Dit is duidelijk een gebied van snelle groei en grote kansen voor makers van medische hulpmiddelen.
Waarom winnen combinatieproducten zo aan populariteit? Ik denk dat het komt omdat combinatieproducten de belofte inhouden dat ze niet alleen voorkomen dat de schade van een ziekte of verwonding verergert, maar dat ze de schade daadwerkelijk terugdraaien of uitwissen, alsof de patiënt nooit heeft geweten dat hij de ziekte had om mee te beginnen.
Ik zal een paar voorbeelden met u delen. Als een patiënt een hartaanval heeft, en een deel van zijn myocard (hart) wordt necrotisch (sterft af), kunnen we een angioplastiek doen, we kunnen een stent plaatsen, we kunnen een drug-eluting stent plaatsen, we kunnen honderd drug-eluting stints plaatsen als we dat willen. Maar vanuit het perspectief van die dode hartcellen, hebben we iets bereikt?
Absoluut niet. Het beste waar we op dit moment op kunnen hopen is te voorkomen dat het probleem erger wordt. In de geneeskunde noemen we dit een palliatieve behandeling. Bij gebrek aan iets beters, is een palliatieve behandeling prima. Het probleem is dat we in de geneeskunde al tientallen jaren met deze beperking te maken hebben. Het wordt hoog tijd dat we daar overheen stappen. Het grootste voordeel van een echt combinatieproduct – en nogmaals, ik heb het niet over eenvoudige combinatieproducten, zoals de drug-eluting stent, maar iets als tissue engineering – is de mogelijkheid om de schade aan het hart, veroorzaakt door de hartaanval, daadwerkelijk uit te wissen. De schade aan de hersenen ten gevolge van een ischemische beroerte, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, of multiple sclerose. Wis de schade aan de alvleesklier veroorzaakt door de insuline-afhankelijke diabetes mellitus, alsof de patiënt nooit eerder wist dat hij die ziekte had.
Dit is niet de volgende evolutionaire vooruitgang in de geneeskunde; dit is een revolutionaire vooruitgang. Het is een verandering in het hele ethos van hoe we medische problemen benaderen. Dit is iets waar iedereen in de medische wereld, en wat dat betreft ook mensen buiten de medische wereld, enthousiast over kan worden.
Het heeft ook gevolgen voor de zakelijke kant. Nu kwesties als gezondheidseconomie en terugbetaling veel belangrijker worden, is het vermogen om hogere marges voor onze producten te rechtvaardigen – door verbeterde resultaten – een enorm concurrentievoordeel.
Het overwinnen van hiaten in de kennis tussen disciplines
Voor degenen die uitsluitend in de hulpmiddelenindustrie hebben gewerkt, zal het betrokken raken bij combinatieproducten u zeker uit uw comfortzone dwingen. U zult bereid moeten zijn om te leren over, en te praten met mensen van de geneesmiddelen- en biotechkant.
Dit is geen gemakkelijke opgave, omdat veel ontwerpingenieurs de wereld bekijken vanuit een strikt mechanisch of elektrisch perspectief – vanuit een F = MA (kracht = massa x versnelling) perspectief, zou je kunnen zeggen. Moleculaire biologen daarentegen bekijken de wereld vanuit het perspectief van A, T, G, en C (de vier nucleobasen in uw DNA). Er is niet veel overlapping tussen F = MA en A, T, G, en C. (Natuurlijk, er is een “A” in beide, maar het staat niet voor hetzelfde!)
Voor de meeste mensen is dat een echte uitdaging. Ik herinner me dat ik 20 jaar geleden bij medische bedrijven binnenstapte om ze te overtuigen van de voordelen van gentherapie met een stent als afgiftesysteem, en ze wisten niet eens wat een gen was. Aan de andere kant ging ik naar een biotechbedrijf om te proberen hen van precies hetzelfde idee te overtuigen, en zij wisten niet eens wat een stent was. Er was een enorme kenniskloof tussen de twee disciplines.
We proberen die kloof langzaam te dichten, maar het duurt erg lang. Ik denk dat dit – meer dan de wetenschap, meer dan de techniek, meer dan de regelgeving, meer dan de intellectuele eigendom of iets anders – is de grootste uitdaging. We boeken vooruitgang, maar niet erg snel.
Navigatie van een onduidelijk regelgevend pad
Een andere grote hindernis die fabrikanten van hulpmiddelen moeten nemen om een combinatieproduct op de markt te brengen, is het navigeren door de beschikbare regelgevende paden. Wat combinatieproducten betreft, heeft de FDA het zogenaamde silomodel gevolgd. Er is een silo voor medische hulpmiddelen (CDRH), een andere voor geneesmiddelen (CDER), en een derde voor biologische geneesmiddelen (CBER). In het verleden werkte dit model redelijk goed.
Nu komen de combinatieproducten, die niet goed passen in een van deze bestaande regelgevingssilo’s. Zoals ik het zie, hebben we twee opties. De ene is het bouwen van een nieuwe silo, een centrum voor combinatieproducten (CCPER?). De andere is nieuwe combinatieproducten in de oude regelgevingssilo’s te duwen, of de spreekwoordelijke vierkante pin in een rond gat te passen. De FDA heeft gekozen voor de tweede optie, althans voorlopig.
In de regelgevingswetenschap bepalen we de geschikte silo voor een product aan de hand van een concept dat de primaire werkingswijze, of PMOA, wordt genoemd. In wezen proberen we uit te vinden wat de belangrijkste manier is waarop een bepaald product het beoogde gebruik, of de beoogde werking, bereikt.
Een fabrikant van hulpmiddelen heeft bijvoorbeeld met succes aangevoerd dat de PMOA voor een drug-eluting stent het mechanisch openhouden van een slagader is. De werking van het geneesmiddel was secundair, in die zin dat het slechts helpt de slagader in de toekomst open te houden. Aangezien de PMOA mechanisch is, wordt de drug-eluting stent beschouwd als een hulpmiddel, en valt dus onder de jurisdictie van het CDRH.
In gevallen zoals de drug-eluting stent, waarin de PMOA van het combinatieproduct redelijk duidelijk is, is de beslissing over welk regulerend pad te nemen – dat wil zeggen, de toepasselijke FDA-tak – relatief eenvoudig. De beslissing wordt echter veel moeilijker wanneer je naar de toekomst begint te kijken, naar meer gecompliceerde soorten combinatieproducten, zoals die op het gebied van weefselmanipulatie en nanotechnologie.
Hier is een vraag voor u: Wat is de PMOA van een weefselmanipulatieorgaan (bijv. een weefselmanipulatiehart)? Je zou kunnen stellen dat het mechanisch is, dat het farmacologisch is, dat het biologisch is, dat het al het bovenstaande is, of dat het geen van het bovenstaande is. Maar de echte vraag is: Heeft het wel zin om zo’n vraag te stellen?
Of je het leuk vindt of niet, dat is de eerste vraag die we moeten stellen onder het huidige regulerende paradigma. En ik geloof dat dit systeem ons echt tegenhoudt, zowel als industrie en als maatschappij. Bij gebrek aan een welomlijnd regelgevend traject aarzelen de meeste bedrijven – vooral kleine bedrijven die privé gefinancierd worden door durfkapitalisten of angel investors – erg om het risico te nemen en een nieuwe technologie na te streven. Dat is zeer betreurenswaardig.
Velen menen dat hoe meer regelgeving we hebben, hoe minder innovatie er zal zijn. Ik begrijp waarom ze er zo over denken, maar het hoeft niet zo te zijn. Naar mijn mening is het mogelijk om echt geweldige innovatie en regulering tegelijkertijd te hebben. De oplossing is echter niet om meer regelgeving te creëren, maar eerder om mensen te laten beginnen buiten de regelgevingsdoos (of silo) te denken.
Reguleringsstrategie: Get It Classified As A Device
Tot die tijd moeten alle combinatieproducten nog steeds langs CDRH, CDER of CBER. Welke weg moet u bewandelen als fabrikant van combinatieproducten? Mijn standaardadvies is om te stellen dat de PMOA van uw combinatieproduct mechanisch is – bijna ongeacht het type combinatieproduct waar u aan werkt – omdat de meeste mensen zouden toegeven dat CDRH het gemakkelijkste regelgevende pad is via de FDA. Hoewel het beoordelingsproces van CDRH niet bepaald gemakkelijk is, is het zeker gemakkelijker dan CDER of CBER, relatief gesproken.
Wilt u altijd het argument winnen dat uw hulpmiddel een mechanische PMOA heeft? Waarschijnlijk niet, maar je zult het nooit weten, tenzij je het probeert. Als u het argument verliest, wat hebt u dan verloren? Absoluut niets. Als u het argument daarentegen wint, hebt u een enorm doel bereikt, en dat is dat CDRH aan het hoofd van de tafel zit.
Geloof het of niet, ik heb met succes bij de FDA betoogd dat een geneesmiddel-biologisch combinatieproduct – zonder een duidelijke medische hulpmiddelcomponent – primair op een mechanische manier werkte en als gevolg daarvan als een medisch hulpmiddel moet worden gereguleerd. Je zult nooit een homerun slaan als je niet met de knuppel zwaait!
Een nieuw paradigma voor de geneeskunde
Om de eerder besproken redenen zijn combinatieproducten iets waar iedereen in de medische hulpmiddelenindustrie enthousiast over zou moeten worden. Niet alleen bieden zij nieuwe zakelijke kansen, maar zij kunnen ons ook helpen het grotere plaatje te veranderen, vanuit een maatschappelijk perspectief. Met combinatieproducten kunnen we verder gaan dan het creëren van weer een “me too”-product – de volgende iteratie van een katheter, een stent of zelfs een pil – om echt de ethos te veranderen van hoe we medische problemen benaderen.
Dr. Drues geeft ook een tweedelige online cursus over combinatieproducten op 3 april en 10 april 2014. Deze interactieve sessies zullen veel dieper ingaan op de klinische en zakelijke voordelen, de regelgevingskwesties, en manieren om de uitdagingen te overwinnen die gepaard gaan met combinatieproducten. Registreer u vandaag nog op www.lifesciencetraininginstitute.com.
Over de auteur
Michael Drues, Ph.D., is president van Vascular Sciences, een opleidings-, trainings- en adviesbureau dat een breed scala aan diensten biedt aan bedrijven in medische hulpmiddelen, de farmaceutische industrie en de biotechnologie. Hij heeft gewerkt voor – en advies gegeven aan – toonaangevende bedrijven op het gebied van medische hulpmiddelen, farmaceutica en biotechnologie, variërend in grootte van start-ups tot Fortune 100’s.
Drues werkt regelmatig voor de U.S. Food and Drug Administration (FDA), Health Canada, de Amerikaanse en Europese octrooibureaus, de Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), en andere regelgevende en overheidsinstanties over de hele wereld. Hij is ook adjunct-professor geneeskunde, biomedische techniek en biotechnologie aan verschillende universiteiten en medische scholen, waar hij graduate cursussen doceert in regelgevingszaken en klinische proeven, ontwerp van klinische proeven, regelgevingszaken en productontwikkeling voor medische hulpmiddelen, combinatieproducten, pathofysiologie, medische technologie, translationele geneeskunde en biotechnologie.
Hij behaalde zijn B.S., M.S., en Ph.D. graden in biomedische techniek van de Iowa State University.
U kunt hem bereiken op [email protected] of op LinkedIn.
Afbeelding van CoreValve TAVR-systeem met dank aan Medtronic, Inc.