Het gebruik van antipsychotica bij BD gaat terug tot de jaren zestig, voornamelijk in de acute fase, in vergelijking met placebo (Klein en Oaks 1967) en lithium, bij acute manie (Prien et al. 1972), alsmede bij functionele psychose (Johnstone e.a. 1988). Het onderzoek van Prien e.a. vond een vergelijkbare werkzaamheid als lithium bij acute manie, en de laatstgenoemde significante effecten van pimozide, maar niet van lithium, op psychotische symptomen, bij ongedifferentieerde psychose. De werkzaamheid van antipsychotica bij acute manie is duidelijk, meta-analytisch bewijs suggereert een grotere werkzaamheid voor haloperidol dan lithium (SMD 0,19), met heterogeniteit tussen verbindingen, waarbij voornamelijk dopamineantagonisten zoals haloperidol de grootste werkzaamheid hebben (Cipriani et al.
De vroegste observationele studie van antipsychotica voor onderhoudsbehandeling lijkt het gebruik van clozapine te zijn bij mensen die een dienst voor resistente stemmingsstoornissen bezochten (Zarate et al. 1995). Een voordeel van de tweede-generatie antipsychotica (SGA’s) was hun verminderde neiging tot het veroorzaken van bewegingsstoornissen, in vergelijking met eerste-generatie antipsychotica (FGA’s), waarbij een meta-analyse uit 2017 een statistisch significant verschil in tardieve dyskinesie tussen de klassen aantoonde (ongeveer 20% tegenover 30%), met een lagere prevalentie bij FGA-naïeve proefpersonen (ongeveer 7%) (Carbon et al. 2017). Andere bijwerkingen, zoals metabole effecten, komen vaker voor bij SGA’s (zie hieronder). Een systematische review en meta-analyse uit 2017 van SGA’s in de onderhoudsbehandeling van BD includeerde 15 RCT’s, met een duur van 6 maanden tot 2 jaar, en één observationele studie met een duur van 4 jaar (Lindström et al. 2017). Hierin werden monotherapie en adjunctieve therapie aan lithium, natriumvalproaat of lamotrigine onderzocht. Onderzochte antipsychotica waren olanzapine (4 trials), quetiapine (4 trials), aripiprazol (3 trials), risperidon (3 trials) en ziprasidon (1 trial). Meta-analyses toonden aan dat antipsychotische monotherapie superieur was aan placebo voor het verminderen van het totale terugvalrisico (olanzapine: RR 0,52 (95% CI 0,38-0,71), 2 studies; quetiapine: HR 0,37 95% CI 0,31-0,45), 2 studies; risperidon: RR 0,61 (95% CI 0,47-0,80), 2 studies), hoewel de kwaliteit van de studies, met gebruikmaking van GRADE, zeer slecht was. Als aanvulling op conventionele stemmingsstabilisatoren (lithium/valproaat/lamotrigine), wanneer gegeven aan mensen die op een acute behandeling hadden gereageerd, was er een gunstig effect voor aripiprazol (RR 0.65, 95% CI 0,50-0,85; 2 studies), olanzapine (RR = 0,49 (95% CI 0,27-0,91; één studie), quetiapine (RR 0,38, 95% CI 0,32-0,46; 2 studies) en ziprasidone (RR 0,62, 95% CI 0,40-0,96; 1 studie). Eén onderzoek met risperidon langwerkende injectie (LAI) bij mensen met bipolaire stoornis type 1 en 4 of meer episoden in het voorafgaande jaar, was in de meta-analyse niet statistisch significant voor terugval naar manie of depressie, maar liet wel een voordeel zien in een 52 weken follow-up vergeleken met placebo als add-on voor behandeling zoals gewoonlijk, met een 2,3-voudig verlaagd risico van terugval naar een episode van de stemming (Macfadden et al. 2009). Aanvullende behandeling met quetiapine was het enige geneesmiddel dat zowel manische (RR 0,39, 95% CI 0,30-0,52; 2 studies) als depressieve (RR 0,38, 95% CI 0,29-0,49; 2 studies) episoden verminderde. Op één na hadden alle studies een verrijkt design, d.w.z. patiënten gebruikten het geneesmiddel voorafgaand aan de randomisatie, in wezen een vorm van selectie bias. Twee van de RCT’s includeerden mensen met een bipolaire stoornis 2 (tabel 1).
Discontinueringspercentages als adjunct varieerden van een hazard ratio van 0,66 (ziprasidon) tot 0.89 (aripiprazol), waarbij gewichtstoename (gedefinieerd als toename van > 7%) werd waargenomen bij de meta-analyse van alle antipsychotica.
Een antipsychoticum dat niet in deze review werd onderzocht was lurasidon, dat een FDA-licentie heeft als monotherapie en als aanvullende behandeling bij lithium en divalproex voor de acute behandeling van bipolaire depressie, en asenapine, dat onlangs werd onderzocht in een onderhoudstrial. Na een 6 weken durende dubbelblinde placebogecontroleerde RCT van lurasidone monotherapie of aanvullende behandeling met lithium of divalproex, werden de deelnemers gerandomiseerd naar een verlengde 6 maanden durende proef met lurasidone als monotherapie of als aanvullende behandeling. Hoewel dit geen primair resultaat was, trad behandelings-emergente manie op bij 1,3% in de monotherapiegroep en bij 3,8% in de aanvullende groep. Onder de baseline responders van de uitbreidingsstudie, voldeed 10,2% aan de post hoc criteria voor terugval in depressie gedurende 6 maanden behandeling in de monotherapiegroep, en 10,2% aan de criteria voor terugval in de aanvullende therapiegroep. De aard van de studie maakt het moeilijk om depressie- en manie-terugval te vergelijken met andere behandelingen, hoewel de lage incidentie van manische terugval moet worden opgemerkt (Ketter et al. 2016). Een recente dubbelblinde placebogecontroleerde trial van 26 weken met asenapine-onderhoudstherapie bij 253 mensen met een bipolaire stoornis vond een statistisch significant langere tijd tot herval van een stemmingsepisode (manisch of depressief), HR = 0,16 voor manische episode, HR = 0.35 voor depressieve episode, hoewel niet voor gemengde episodes (hoewel de studie mogelijk onder-powered was, dit waren post hoc analyses) (Szegedi et al. 2018).
Aan deze literatuur moeten RCT’s van langwerkende injecties (LAI’s) worden toegevoegd. Een gerandomiseerde placebogecontroleerde 52 weken durende trial van aripiprazol depot liet een gunstig effect zien bij Bipolaire 1 ziekte, met een hazard ratio van 0,45 in recidief van een stemmingsepisode, overwegend gezien bij manische episoden, spiegelend bewijs voor oraal aripiprazol (Calabrese et al. 2017). Vergelijkbare werkzaamheid wordt ook gezien voor risperidon LAI, versus placebo, uit twee onderzoeken, met een duur van 18 en 24 maanden (Quiroz et al. 2010; Vieta et al. 2012), in terugvalpreventie, met een gecombineerde risicoratio van 0,42 voor manische, hypomane of gemengde symptomen, maar niet voor terugval van depressie. Een review die drie trials van LAI versus orale antipsychotica samenvatte, vond geen verschil in terugvalpercentages, hoewel sensitiviteitsanalyse voordeel liet zien bij mensen met rapid cycling illness (Kishi et al. 2016).
De eerste trial die de werkzaamheid van antipsychotische monotherapie vergeleek met lithium voor terugvalpreventie bij BD onderzocht olanzapine versus lithium voor terugval naar elke stemmingsepisode. De studie omvatte open-label medebehandeling gedurende 6-12 weken, dubbelblinde taper over 4 weken, en dubbelblinde monotherapie gedurende 48 weken. Er werd geen inferioriteit voor olanzapine gevonden voor het primaire resultaat, ziekenhuisopname voor een stemmingsepisode (Tohen et al. 2005). Een meta-analyse uit 2014, door Miura e.a., voerde paarsgewijze en netwerkmeta-analyses uit waarin de werkzaamheid en verdraagbaarheid van behandelingen voor de onderhoudsfase van BD werden onderzocht. Netwerkmeta-analyses verhelpen problemen die zich voordoen bij conventionele meta-analyses, waarbij paarsgewijze vergelijkingen worden gemaakt, en maken vergelijking tussen verschillende interventies mogelijk, aangezien er een gemeenschappelijke comparator binnen het netwerk is. 33 trials werden opgenomen in de netwerkanalyse, waarbij 17 verbindingen/combinaties werden onderzocht. De onderzochte antipsychotica waren aripiprazol, olanzapine, paliperidon, quetiapine en risperidon LAI. Alle interventies bleken effectiever dan placebo in het voorkomen van terugval, met uitzondering van aripiprazol, carbamazepine, imipramine, en paliperidone. Er zij op gewezen dat recentere studies van aripiprazol niet waren opgenomen. Alleen lithium en quetiapine waren effectiever dan placebo voor het voorkomen van terugval in depressie. De kwaliteit van het bewijs was wisselend, waarbij het beste bewijs bestond voor lithium, naast andere uitkomsten (bijv. sociaal functioneren). Dit bracht de auteurs tot de conclusie dat lithium eerste keus therapie moet blijven voor onderhoudsbehandeling (Miura et al. 2014). Wat opvalt uit deze meta-analyse van onderhoudsbehandeling is de mate van overeenkomst van effect met dat wat gezien wordt in acute behandelingstrials – een punt gemaakt door Taylor, die een nauwe associatie vond tussen beste schattingen van effect versus placebo op terugvalpreventie ten opzichte van responspercentages voor acute episodes gerapporteerd in andere netwerkmeta-analyses (correlatie voor manische of gemengde episodes, r = – 0,91, p = 0,01) en een vergelijkbare trend voor depressieve episodes (r = – 0,79, p = 0,06) (Taylor 2014). Dit suggereert een echt effect, in tegenstelling tot een statistisch artefact, en suggereert ook dat behandelingen die acuut effectief zijn, ook effectief kunnen zijn voor profylaxe. Dit werd onlangs bevestigd door een meta-analyse van dezelfde auteur, waaruit bleek dat lithium acute effecten had op terugval naar manie, binnen 4 weken (Taylor 2018).
Gezien het bestaande bewijs voor lamotrigine, dat in de VS en de EU is toegelaten voor preventie van terugval van depressie bij mensen met bipolaire ziekte 1 met overwegend depressieve episoden (Goodwin et al. 2004), is het de moeite waard om de effectiviteit ervan te vergelijken met antipsychotica – in het bijzonder voor BD na een depressieve episode. De Miura netwerk meta-analyse (hierboven) (Miura et al. 2014) gaf een effectgrootte voor lamotrigine van 0,69 (95% CI 0,5-0,94) voor depressieve episode, terugval of recidief. Vergelijkende waarden voor antipsychotica waren olanzapine 0,8 (95% CI 0,57-1,12), quetiapine 0,48 (95% CI 0,34-0,67), risperidon LAI 1,32 (95% CI 0,84-2,09), en 0,76 (95% CI 0,61-0,93) voor lithium. Op pragmatisch niveau wordt lamotrigine vaak toegevoegd aan andere onderhoudsbehandeling, waaronder antipsychotica, en een belangrijke bijdrage aan de literatuur is de CEQUEL trial (Geddes et al. 2016). Deze dubbelblinde placebogecontroleerde RCT schreef mensen met een nieuwe depressieve episode in op lamotrigine of placebo, en vond vermindering van depressiesymptomen (gemeten met de Quick Inventory of Depressive symptomatology-self report (QIDS-SR) bij 12 weken en 52 weken (de laatste was statistisch significant, – 2,69, 95% CI – 4,89 tot – 0,49]; p = 0.017), met een grotere verbetering bij degenen die geen foliumzuur kregen.
In de enige onderhoudsstudie met antipsychotica bij manie na de eerste episode werden 61 mensen met een manische psychose na de eerste episode gerekruteerd van wie de symptomen hadden gereageerd op quetiapine en lithium, en werden ze gerandomiseerd naar quetiapine (gemiddelde dosis 437,5 mg) of lithium (gemiddeld niveau 0,6 mM). Met behulp van een mixed-model, repeated measures design vonden ze lithium superieur aan quetiapine op klinische maten (Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), clinical global impression), en functioneren (Berk et al. 2017; Geddes et al. 2016).
In een poging om kennis over de werkzaamheid van geneesmiddelen bij onderhoudsbehandeling te combineren met het klinische beeld van BD, analyseerden Popovic et al. (2012) trials van meer dan 24 weken, waarbij ze een polariteitsindex toekenden, die een numerieke waarde gaf voor profylactische effecten versus depressie (< 1) en manie (> 1). Voorbeelden zijn 4,38 voor aripiprazol en 0,4 voor lamotrigine. Dit is intuïtief aantrekkelijk, hoewel voor verbindingen met een gelijkwaardige werkzaamheid (bijv. lithium, 1,39 en quetiapine, 1,14), de interpretatie moeilijker kan zijn.
Voor de effectiviteit onderzocht een recente nationale (Finse) registerstudie de heropname van mensen met een bipolaire stoornis, gedurende een gemiddelde van ongeveer 7 jaar. Hieruit bleek dat risperidon LAI (HR, 0,58 ), gabapentine (HR, 0,58 ), perfenazine langwerkende injectie (HR, 0,60 ) en lithiumcarbonaat (HR, 0,67 ) geassocieerd waren met het laagste risico op psychiatrische heropname. De auteurs erkenden mogelijke confounders, hoewel gecorrigeerd voor individuele variabiliteit door elke patiënt als hun eigen controle te gebruiken (Lähteenvuo et al. 2018; Popovic et al. 2012; Berk et al. 2017). Het voorgestelde gebruik van LAI’s is interessant, gezien de mate van non-adherentie aan medicatie die bij BD wordt gezien (20-66%) (Lingam en Scott 2002), hoewel de literatuur van RCT’s voor schizofrenie geen verschil laat zien in terugvalpercentages in vergelijking met orale medicatie (Kishimoto et al. 2014).
De superioriteit van lithium werd herhaald in een naturalistisch onderzoek met behulp van een Britse eerstelijnszorgdatabase van ongeveer 500 mensen met BD, waarbij de auteurs het gebruik van olanzapine, quetiapine, lithium en natriumvalproaat monotherapie onderzochten. Zij onderzochten het falen van de behandeling, gedefinieerd als toevoeging van andere psychotrope medicatie of staken, en vonden de langste tijd tot falen voor lithium, 2,05 jaar (95% CI 1,63-2,51), vergeleken met 0,76 jaar (95% CI 0,64-0,84) voor quetiapine, 0,98 jaar (95% CI 0,84-1,18) valproaat, en 1,13 jaar olanzapine (95% CI 1,00-1,31) (Hayes et al. 2016). De auteurs waren in staat om te controleren voor een aantal verstorende factoren, hoewel ze niet in staat waren om rekening te houden met de effecten van manische of depressieve episoden.