De studie van fenotypische aanpassing en de genetische basis daarvan staat centraal in de evolutionaire biologie. De term ‘aanpassing’ heeft talloze definities gekregen (besprekingen in Reeve & Sherman, 1993; Rose & Lauder, 1996) maar aanpassingen zijn vormen van eigenschappen die altijd worden opgevat als het resultaat van natuurlijke selectie, terwijl individuen met varianten van eigenschappen die minder goed passen bij de omgeving een lager reproductief succes vertonen. De aanpassing van eigenschappen aan de omgeving die in de term adaptatie (“geschikt voor”, van het Griekse “ad aptos”) wordt belichaamd, kan echter nooit perfect zijn, deels omdat organismen altijd ten minste één generatie in het verleden zijn aangepast. Er wordt dus altijd een zekere mate van afwijking van de maximaal mogelijke graad van aanpassing verwacht. Dergelijke afwijkingen zijn onder verschillende noemers geanalyseerd, waarbij gebruik is gemaakt van de instrumenten van de populatie- en kwantitatieve genetica, de ontwikkelingsbiologie en de gedrags- en evolutionaire ecologie. Het doel van dit overzicht is een synthese te maken van de perspectieven en informatie uit deze uiteenlopende disciplines en de aard en oorzaken van onaangepastheid te analyseren. Ten eerste heb ik definities van ‘aanpassing’ gecategoriseerd, deze vertaald in definities van ‘maladaptatie’ en de bruikbaarheid van deze definities voor de behandeling van verschillende vragen besproken. Ten tweede heb ik de oorzaken van maladaptatie besproken op verschillende niveaus in de hiërarchie van biologische informatie (Arnold, 1992). Ten derde heb ik mij geconcentreerd op methoden voor het identificeren en analyseren van maladaptatie, waarbij ik gebruik heb gemaakt van benaderingen die onafhankelijk van elkaar op verschillende terreinen zijn ontwikkeld en heb getracht de vaak tegenstrijdige meningen van genetici en ecologen over het nut van hun onderzoeksmethoden met elkaar te verzoenen.
Definiëring van adaptatie en maladaptatie
Onze primaire maatstaf voor het kiezen van een definitie moet zijn het nut ervan voor het beantwoorden van de vragen die van belang zijn. Definities van aanpassing kunnen in vier hoofdtypen worden onderverdeeld: (1) teleonomisch; (2) fylogenetisch; (3) populatiegenetisch; (4) kwantitatief genetisch.
Teleonomische definities van aanpassing zijn ontwikkeld in de evolutionaire en gedragsecologie (Thornhill, 1990) en richten zich op het functionele ontwerp van fenotypische eigenschappen – hoe ze zijn ‘ontworpen’ door de blinde oppasser van selectie om te ‘functioneren’ in een of andere omgevingscontext. Deze definities leggen de nadruk op de selectieve instandhouding van kenmerken, en omvatten de identificatie en kwantificering van de fit tussen vorm en functie (Reeve & Sherman, 1993). De implementatie van teleonomische definities in een onderzoeksprogramma vereist de specificatie van een reeks strategieën (een reeks van mogelijke vormen van eigenschappen), de toepassing van een fitnesscriterium (wat wordt gemaximaliseerd, zoals het uitvoeren van een bepaalde taak of een component van fitness) en de afbakening van beperkingen (vaste parameters die de analyses begrenzen en die de reeks strategieën verbinden met het fitnesscriterium). Dit onderzoeksprogramma is gebaseerd op de vooronderstelling dat een geschiedenis van natuurlijke selectie leidt tot vormen van eigenschappen (adaptaties) die optimaal zijn in een gegeven milieucontext, binnen het bereik van de strategiereeks. Kwantificering van de huidige selectie is in dit programma niet nodig, omdat de huidige selectie niet de selectieve druk tijdens de evolutie van de eigenschap hoeft te weerspiegelen (Thornhill, 1990). Deze optimalisatiebenadering van aanpassing is nuttig gebleken bij het karakteriseren van de aard en de oorzaken van associaties tussen eigenschappen, en tussen eigenschappen en omgevingen, vooral voor aspecten van gedrag en levensgeschiedenis.
In een teleonomisch onderzoeksprogramma kan ‘maladaptatie’ worden gedefinieerd als de prevalentie in een populatie van een ‘strategie’ (een vorm van een fenotype), die niet leidt tot de hoogste relatieve fitness van de strategieën in de toegestane set. Dit gezichtspunt is vaak moeilijk toepasbaar geweest, vanwege de moeilijkheden die gepaard gaan met het definiëren van een volledige en nauwkeurige reeks strategieën en beperkingen, de complexe selectieve druk op vele eigenschappen en de uitdaging om fitness op een evolutionair zinvolle manier te meten (Lewontin, 1979). Bovendien, als een voorheen neutrale eigenschap (b.v. rode versus gele bloemen) onder selectie komt, zodanig dat planten met rode bloemen een hoger voortplantingssucces hebben (b.v. hun stuifmeel bevrucht meer zaadknoppen), dan zullen rode bloemen volgens sommige teleonomische definities een aanpassing worden genoemd (b.v. Reeve & Sherman, 1993), zelfs voordat er een genetische reactie op selectie is geweest.
Phylogenetische definities van adaptatie vereisen het gebruik van een fylogenie om de oorsprong van een eigenschap af te leiden, de gevolgtrekking van het “selectieve regime” waaronder de eigenschap is ontstaan, en een analyse van de prestaties van de eigenschap onder haar voorouderlijk en huidig selectief regime (Baum & Larson, 1991 en verwijzingen daarin). Als de eigenschap is ontstaan onder het huidige selectieve regime en betere prestaties vertoont dan zijn antecedent, dan wordt het beschouwd als een aanpassing. Deze definitie concentreert zich op gezamenlijke analyses van de oorsprong en het behoud van eigenschappen, onder de veronderstelling dat eigenschappen die in functie veranderen gedurende de specifieke tijdsperiode die in aanmerking wordt genomen, anders moeten worden gecategoriseerd dan eigenschappen die dat niet doen. Baum & Larson (1991) geven expliciete criteria voor het identificeren van maladaptatie vanuit dit fylogenetisch perspectief; een eigenschap is maladaptief (ook wel ‘gedesadapt’ genoemd, in hun lexicon) als het een lager “nut” vertoont (prestatie op een bepaalde taak) dan zijn antecedente toestand, in zijn “selectieve regime” (omgevingscontext). Dit onderzoeksprogramma voor het categoriseren van eigenschappen heeft nog geen ingang gevonden, kennelijk als gevolg van onzekerheden bij het afleiden van voorouderlijke toestanden en selectieve regimes (Leroi et al., 1994) en een sterkere nadruk op het belang van het statistisch testen op aanpassing via het kwantificeren van convergentie (Doughty, 1996).
Populatie- en kwantitatief genetische perspectieven op aanpassing houden in: (1) het relateren van allelen en genotypes aan fenotypes en fitness in huidige populaties; of (2) het kwantificeren van huidige selectie, en verwachte of waargenomen reacties op selectie, op single-locus en polygene kenmerken. Voor populatiegenetici heeft aanpassing betrekking op gen-substituties die door selectie worden aangedreven, of op het behoud van variatie door selectie. In het geval van genensubstitutie kan de mate van adaptatie en maladaptatie worden gekwantificeerd als de “substitutiebelasting” of de “vertragingsbelasting” (bv. Maynard Smith, 1976), maatstaven voor: (1) de reproductieve overmaat die nodig is om uitsterven van een kleine populatie onderhevig aan ongunstige milieuveranderingen te voorkomen, of (2) de mate waarin de fitness van het huidige genotype achterblijft bij het optimale genotype in een veranderend milieu (zie ook Kirkpatrick, 1996). Gillespie (1991); p. 63 en p. 305 concludeert dat dergelijke belastingen vaak zwaar zijn omdat populaties blijkbaar meestal ver verwijderd zijn van allelisch evenwicht; dit komt omdat genotypische aanpassingspieken de reacties op selectie overtreffen. Op belasting gebaseerde metrieken van maladaptatie vereisen schatting van de relatie tussen allelen of genotypen en fitness, en waar haalbaar bieden ze een sterke link van maladaptatie naar de oorzaken ervan.
Quantitatieve genetici bespreken aanpassing gewoonlijk in de context van fenotypische adaptieve topologieën, waar lokale en globale pieken optimale populatietoestanden vertegenwoordigen (Schluter & Nychka, 1994). Voor kwantitatieve kenmerken worden de benaderingen van deze pieken bepaald door de vorm en de sterkte van multivariate selectie en de respons op selectie die (althans op korte termijn) kan worden voorspeld met behulp van de genetische variantie-covariantie matrix (Shaw et al., 1995). Vanuit dit perspectief kan maladaptatie worden gekwantificeerd als de afstand van een populatie tot de dichtstbijzijnde adaptieve piek (Loeschcke, 1987; Bjorklund, 1996). Deze afstand is grotendeels een functie van de mate waarin de populatie niet precies de vector van gerichte selectie volgt, als gevolg van aspecten van genetische respons op selectie die de grootst mogelijke selectie-gedreven stap naar boven verhinderen. Stabiliserende selectie dient om de optimale, “aangepaste” toestand of piek te definiëren, hoewel een populatie zich meer of minder wijd langs haar kanten kan verspreiden. Aangezien wij selectie in het veld kunnen meten, aanpassingsvlakken kunnen construeren en G in het veld of in het laboratorium kunnen schatten, is deze maatstaf van onaangepastheid haalbaar om toe te passen. Bovendien biedt het een brug tussen genetische mechanismen van micro-evolutionaire verandering, met name additieve genetische variantie, pleiotropie en linkage disequilibrium, en aspecten van ecologie, zoals afgebeeld in adaptieve landschappen. In de mate dat adaptieve topologieën zich over generaties heen verplaatsen, of populaties door genetische toevalligheden naar beneden worden verplaatst, zullen populaties van hun pieken af zijn en dus, in enige kwantificeerbare mate, onaangepast zijn.
Ik heb met opzet de term ‘beperking’ vermeden in de uiteenzetting hierboven, aangezien de meeste auteurs deze term in heuristische en algemene zin gebruiken om te verwijzen naar afwijkingen van een of ander verwacht verloop van de evolutie (b.v. Maynard Smith et al., 1985; Antonovics & van Tienderen, 1991; Pigliucci & Kaplan, 2000). Mijn doel is een onderzoeksprogramma te beschrijven voor de analyse van een specifiek type van dergelijke beperkingen, een type dat empirisch kan worden geschat en ontleed. Om dit te doen, moet men inzicht putten uit maladaptatie vanuit elk van de vier bovengenoemde perspectieven (Stearns, 1984).
Oorzaken van maladaptatie
De uiteindelijke oorzaken van maladaptatie zijn aspecten van genetische systemen in relatie tot veranderingen in de omgeving. Daartoe behoren processen als mutatie, drift, inteelt, selectie, pleiotropie, linkage disequilibrium, heterozygote voordeel en genenstroom. De meeste mutaties zijn maladaptief of niet-adaptief omdat hun effecten onafhankelijk zijn van hun adaptieve betekenis en de eigenschappen van organismen normaliter redelijk goed aangepast zijn (Orr, 1998). Onaangepastheid kan ook veroorzaakt worden door een gebrek aan voldoende genotypische variatie om fenotypes maximaal te laten reageren op selectie. Een dergelijke schaarste aan variatie kan het gevolg zijn van drift, inteelt, gerichte selectie in het verleden, of een laag mutatiepercentage. Drift en inteelt bijvoorbeeld verwijderen populaties van genotypische aanpassingspieken en kunnen zo leiden tot fenotypische maladaptatie. Hoewel jarenlange kunstmatige en sterke selectie-experimenten op afzonderlijke kenmerken aantonen dat voor de meeste kenmerken en soorten hoge niveaus van variatie op de korte termijn gehandhaafd blijven, blijft de relevantie van deze experimenten voor de natuur onzeker (Harshman & Hoffmann 2000). Dit komt gedeeltelijk doordat natuurlijke en kunstmatige selectie vaak sterk verschillen qua doel, sterkte en gevolgen. Pleiotropie, waarbij genen meerdere eigenschappen beïnvloeden, wordt beschouwd als een bijna universele wijze van genwerking en kan maladaptatie in de hand werken door de gezamenlijke optimalisatie van verschillende eigenschappen te belemmeren (Barton, 1990). Linkage disequilibrium, als gevolg van linkage, drift of selectie, leidt op vergelijkbare wijze tot min of meer ernstige beperkingen van genetische effecten op fenotypes. Heterozygote voordeel is een derde voorbeeld van intrinsieke eigenschappen van genetische systemen die afwijkingen van maximale populatieaanpassing veroorzaken. Tenslotte kan genenstroom tussen verschillend aangepaste populaties ook leiden tot maladaptatie, waarvan de mate zal afhangen van de migratiegraad en de selectie-intensiteit (Slatkin, 1985).
Quantitatief-genetische methoden maken ramingen mogelijk van zowel additieve genetische varianties, die de uitdrukking van genetische variatie in een gegeven milieu aangeven, als van genetische correlaties, die het gevolg zijn van pleiotropie en linkage disequilibrium. Een laag niveau van additieve genetische variatie, of een aanzienlijke genetische correlatie, kan wijzen op de mogelijkheid van maladaptatie met betrekking tot de betrokken kenmerken (Price & Langen, 1992). Aspecten van ontwikkelingsmechanismen (ook wel “ontwikkelingsbeperkingen” genoemd) kunnen worden afgebeeld door matrices van genetische varianties en covarianties (Cheverud, 1984), hoewel G altijd omgevingsspecifiek is en misschien niet de essentiële elementen van levensgeschiedenis of andere afwegingen weergeeft (Clark, 1987; Houle, 1991; Partridge & Sibly, 1991). In onze adaptieve-piek voorstelling van maladaptieve evolutie beweegt mutatie populaties bergafwaarts en een gebrek aan variatie houdt hen vast op een helling, of vertraagt hun klim. Drift en inteelt drijven populaties normaal gesproken bergafwaarts. Genetische correlaties kunnen de opwaartse beweging versnellen of gebogen trajecten veroorzaken (Arnold, 1992), en genenstroom tussen meerdere lokale adaptieve pieken trekt populaties naar beneden naar een of ander zwaartepunt (zie ook Fear & Price, 1998). Selectie bepaalt echter het landschap waarop populaties zich bewegen, en in de mate dat omgevingen en selectieve druk veranderen wordt ons landschap een zee waar golven opkomen, zinken en bewegen als water in een bad. Als populaties zich normaal op of nabij een top bevinden, zullen bewegingen de neiging hebben hen naar beneden te verplaatsen – Fisher’s (1958) voortdurende verslechtering van het milieu, door zowel abiotische als biotische oorzaken. De mate van onaangepastheid van populaties hangt dus af van de snelheid van verandering in selectieve oppervlakken, in relatie tot de snelheid van genetische en fenotypische verandering (Kirkpatrick, 1996). Maar hoe kan men dit complexe tafereel empirisch vatten en een maladaptatie-onderzoeksprogramma in de praktijk brengen?
Methodes om maladaptatie te identificeren en te analyseren
Onze maladaptatie-onderzoeksprogramma heeft twee hoofdcomponenten: (1) herkenning en kwantificering van vermeende maladaptatie; en (2) bepaling van de oorzaken van maladaptatie. Zoals hieronder beschreven, kan vermeende maladaptatie worden herkend met behulp van informatie uit de fylogenetica, ontwikkelingsprocessen, teleonomie- en optimaliteitstheorie en genetica. Afwijkingen van adaptatie kunnen dan direct gekwantificeerd worden met behulp van studies van selectie en selectierespons, of indirect gekwantificeerd worden via optimaliteitsstudies, die elk informatie kunnen verschaffen over richtingen en afstanden van adaptatiepieken. Tenslotte, om maladaptatie aan te tonen en adaptieve alternatieve hypothesen uit te sluiten, is het essentieel om de oorzaken ervan te bepalen met behulp van informatie uit populatiegenetica, kwantitatieve genetica, ontwikkelingsmechanismen, of andere benaderingen.
Methodes uit de teleonomie en optimaliteit, fylogenetica, genetica, en ontwikkeling spelen verschillende rollen in de analyse van maladaptatie. Teleonomische en optimaliteitsbenaderingen doen meestal kwantitatieve voorspellingen met betrekking tot fenotypen en deze voorspellingen slagen meestal min of meer en mislukken meestal min of meer. Wanneer we geconfronteerd worden met afwijkingen van de optimaliteitsvoorspellingen, kunnen we ofwel vasthouden aan ons optimaliteitsparadigma, de aard van de afwijkingen onderzoeken en onze strategieverzameling, beperkingen en fitnesscriterium in vraag stellen, ofwel de mogelijkheid aanvaarden dat ons fenotype niet geoptimaliseerd is (Orzack & Sober, 1994). Een strategieverzameling kan echter altijd worden uitgebreid met vroegere “maladaptieve” fenotypen, wat in feite de mogelijkheid van maladaptatie ontkent en natuurlijke selectie gelijkstelt met adaptatie (Rose et al., 1987). Het belangrijkste nut van teleonomie- en optimaliteitsbenaderingen is ten eerste dat zij de trade-off curven kunnen genereren die de relaties beschrijven tussen complex geïntegreerde eigenschappen en fitness, hetgeen geen enkele andere benadering, met inbegrip van de kwantitatieve genetica, kan (Partridge & Sibly, 1991). Ten tweede kunnen cycli van observatie, modellering en experimenten de oorzaken en objecten van selectie en hun adaptieve (milieu-)betekenis identificeren. Afwijkingen van optimaliteitsvoorspellingen kunnen ons dan in de richting van maladaptatie leiden. Het voornaamste bezwaar van veel onderzoekers tegen optimaliteit is dat deze laatste weg niet wordt bewandeld; genetisch gefundeerde oorzaken van afwijking van optimaliteit worden zelden in overweging genomen, omdat de ruimte tussen voorspelling en waarneming altijd kan worden opgevuld met ad hoc verklaringen. Dit is een terechte klacht, maar zij doet geen afbreuk aan de enorme successen van teleonomie- en optimaliteitsmethoden.
Phylogenetische benaderingen voor het analyseren van aanpassing bieden een vitale temporele dimensie op lange termijn aan gegevens via analyse van convergentie tussen eigenschappen en tussen eigenschappen en aspecten van hun omgeving, of ook via analyse van evolutionaire trajecten langs specifieke lineages. Convergentieanalyses (b.v. onafhankelijke contrasten, zie Doughty, 1996) impliceren macroevolutionaire tests voor functionele relaties en sterke afwijkingen van de verwachte relaties, of invariantie in kenmerken in bepaalde clades (Stearns, 1984), kunnen een aanwijzing zijn van maladaptatie. Het afleiden van evolutionaire trajecten kan worden gebruikt om schijnbare temporele vertragingen tussen het verschijnen van een selectieve druk en evolutionaire respons in kenmerken te identificeren (b.v. Crespi & Worobey, 1998; Johnston et al., 1999) (Tabel 1). Fylogenieën kunnen ook worden gebruikt om evolutionaire veranderingen af te leiden in de aspecten van genetische systemen die maladaptatie kunnen veroorzaken. Zo kunnen fylogenetische benaderingen helpen bepalen of, en hoe, G verandert op korte en lange termijn (Shaw et al., 1995). Zij kunnen ook helpen bepalen of alle waargenomen veranderingen het gevolg zijn van selectie, drift, of beide, of drift alleen proportionele veranderingen in G veroorzaakt, en in welke mate de korte- en langetermijnevolutie van soorten wordt gestuurd door de hoofdas van multitrait variatie (Schluter, 1996). Fylogenieën zijn dus in de eerste plaats nuttig omdat zij ons kunnen leiden naar vermeende maladaptaties, die vervolgens met andere middelen worden ontleed.
Gegevens over genetica en fenotypische selectie zijn noodzakelijk voor de analyse van maladaptatie volgens de door ons gekozen definitie van de term. Terwijl teleonomische en optimaliteitsbenaderingen helpen om de meest selectief relevante aspecten van eigenschappen en omgevingen te identificeren (d.w.z. de oorzaken en objecten van selectie) en de richting en mate van afwijking van voorspelde optima te karakteriseren, zijn kwantificering van selectie en verwachte of waargenomen respons op selectie vereist voor een expliciet adaptief-piekperspectief op traitevolutie. Path-analytische methoden maken de gezamenlijke analyse van de oorzaken en objecten van selectie mogelijk (Crespi, 1990), en meervoudige regressiemethoden (Lande & Arnold, 1983) en methoden voor het visualiseren van adaptieve oppervlakken (Schluter & Nychka, 1994) kunnen het meest effectief worden gebruikt zodra de objecten en oorzaken van selectie redelijk goed begrepen zijn. Kwantitatief-genetische analyse van G maakt dan de gevolgtrekking mogelijk van populatietrajecten op adaptieve oppervlakken en beoordeling van de vraag of, en hoe, aspecten van genetische architectuur de benadering van lokale pieken verhinderen, vertragen of vergemakkelijken (b.v. Björklund, 1996), en studie van de vraag of, en hoe, pieken zich in de tijd verplaatsen. Een van de belangrijkste uitkomsten van dergelijke analyses zal zijn of G zelf al dan niet als adaptief kan worden beschouwd (Thornhill, 1990; Schluter, 1996); is het gevormd door een geschiedenis van correlationele selectie, of weerspiegelt het onverbiddelijke, intrinsieke relaties tussen eigenschappen? Uiteindelijk zullen we G moeten verbinden met de genen die tot aanpassing leiden (Clark, 1987; Orr & Coyne, 1992). Genen met een groter effect zullen wellicht eerder maladaptieve pleiotropie vertonen en wellicht eerder door selectie worden gefixeerd, althans tijdens de vroege stadia van benadering van een optimum (Orr, 1998).
Hoewel kwantitatief-genetische methoden enorm krachtig zijn voor micro-evolutionaire gevolgtrekkingen, geeft G slechts min of meer indirect de ontwikkelingsmechanismen weer die de vertaalslag maken tussen genotypen en fenotypen (Houle, 1991). Empirische analyse en modellering van ontwikkelingsprocessen kunnen potentiële maladaptatie identificeren door aan te tonen dat aspecten van de ontogenie die ongevoelig zijn voor wijziging door selectie leiden tot maladaptieve fenotypes (b.v. Slatkin, 1987). Inzicht in de ontwikkelingsmechanismen van maladaptatie is belangrijk omdat het de mogelijkheid biedt om alternatieve verklaringen voor waargenomen schijnbare maladaptatie uit te sluiten, zoals het niet identificeren van de juiste eigenschap of selectieve context. Bijvoorbeeld, meerdere lijnen van gewervelde dieren hebben vingers gewonnen en verloren in overeenstemming met de evolutie van grotere en kleinere lichaamsafmetingen (Alberch & Gale, 1985; Alberch, 1985). Is dit patroon te wijten aan een intrinsiek onvermogen van ontwikkelingssystemen om bepaalde aantallen vingers te produceren uit een bepaalde hoeveelheid knopweefsel van ledematen (d.w.z., een gebrek aan geschikte variatie), of kunnen minder vingers op een onbekende manier adaptief zijn voor kleinere soorten? Is “overdracht” van secundaire geslachtskenmerken van mannetjes op wijfjes (Lande, 1987; Muma & Weatherhead, 1989) het resultaat van sterk geconserveerde hormonale effecten op de ontwikkeling, of zouden dergelijke kenmerken bij wijfjes geselecteerd kunnen worden? Sommige aspecten van de allometrie schijnen door kortetermijnselectie te modificeren te zijn, maar andere niet (Wilkinson, 1993; Emlen, 1996). Analyse van ontwikkelingsmechanismen moet ons in staat stellen te beoordelen of deze laatste eigenschappen intrinsiek resistent zijn tegen verandering; het kan ook zijn dat selectie er helemaal niet op inwerkt.
Uitgaande van onze opvatting van maladaptatie, kunnen we een lijst genereren van gevallen van vermeende maladaptieve eigenschappen (Tabel 1), die zijn geanalyseerd volgens verschillende van de vier hierboven beschreven benaderingen. De lijst is kort en een verrassend deel van de studies is gepubliceerd in toptijdschriften. Sommige studies hebben twee van de benaderingen gecombineerd (b.v. Alberch & Gale, 1985) maar geen enkele heeft er drie of vier gebruikt, misschien vanwege de onafhankelijkheid van onderzoekers die genetische, ontwikkelings-, optimaliteits-, of fylogenetische perspectieven en instrumenten gebruiken (Lewontin, 1979). Een combinatie van alle benaderingen maakt het mogelijk micro-evolutie te verbinden met macro-evolutie, in de context van de genetische architectuur van een eigenschap en de functionele betekenis, of het gebrek daaraan. Terwijl de analyse van adaptatie baat heeft bij integratie van meerdere disciplines, vereist de studie van maladaptatie dat. Een dergelijk onderzoeksprogramma is een uitdaging, maar zonder dat zullen we de oorzaken van fenotypische variatie nooit grondig begrijpen.