Alai

Onze doelstellingen op lange termijn zijn de mechanismen van secretine en cholecystokinine (CCK) te onderzoeken om de fysiologie en de pathofysiologie van deze twee darmhormonen beter te begrijpen. Dit voorstel is bedoeld om twee belangrijke hypothesen te testen: 1) het vrijkomen van secretine en cholecystokinine wordt luminaal gemedieerd door vrijmakende factoren uit het bovenste dunne darmslijmvlies en de effecten van de twee hormonen op de exocriene secretie van de pancreas worden gecontroleerd door hormonen uit de pancreaseilandjes, waaronder insuline, pancreas polypeptide, somatostatine en glucagon. Pancreassap of proteasen in de bovenste dunne darm onderdrukken de afgifte van zowel CCK en/of secretine als pancreatische exocriene secretie in de interdigestieve en/of intestinale fase. Terugkoppeling van de regulatie van de exocriene pancreas, waargenomen bij ratten, honden en mensen, blijkt hormonaal gemedieerd te zijn. Deze waarnemingen suggereren de aanwezigheid van trypsine-gevoelige releasing factoren voor de twee hormonen. De releasing factoren worden gevonden in de hoge darmsecretie van ratten als trypsine-gevoelige peptiden. De aanwezigheid van deze factoren zal verder worden bevestigd bij de rat en de hond. Eerst zullen secretine releasing factor (S-RF) geïsoleerd worden uit het darmzuurperfusaat of -extract van ratten en honden en gezuiverd worden tot homogeniteit. Hun primaire structuur zal bepaald worden. Vervolgens zullen CCK-releasing factoren (CCK-RF) geïsoleerd en gezuiverd worden, en hun structuur zal bepaald worden. Beide factoren zullen op maat gesynthetiseerd worden en hun specifieke radio-immunoassay zal ontwikkeld worden. Het vrijgavemechanisme van S-RF of CCK-RF en hun werking in vivo en in vitro zal dan onderzocht worden. Bij ratten bij bewustzijn, onderdrukt immunoneutralisatie van circulerende insuline met een konijn anti-insuline serum volledig de pancreas exocriene secretie gestimuleerd door een vloeibare maaltijd of exogene secretine en CCK-8. Het onderdrukt ook de afgifte van secretine en CCK. Het effect van insuline op de werking van secretine en CCK zal worden onderzocht bij ratten, honden en mensen, alsook bij dieren en patiënten met diabetes mellitus. De studie zal uitgebreid worden naar geïsoleerde geperfundeerde pancreasmodellen van normale en diabetische ratten en honden om het mechanisme van insulinewerking en de rol van 3 pancreasinhibitoire hormonen op de exocriene pancreas te verduidelijken. De voorgestelde studie zal de fundamentele kennis van de fysiologie en pathofysiologie van secretine en CCK en de pancreatische exocriene functie verrijken, en ons ook helpen om patiënten met een verminderde spijsverterings- en absorptiefunctie en met diabetes beter te behandelen.