Alai

• Geschiedenis
• HGH onder andere namen
• AIDS-afbraak
• Lipodystrofie
• Thymische functie
• Risico’s en bijwerkingen
• Dollars en fraude
• Geselecteerde bronnen

Het verhaal van menselijk groeihormoon (hGH) is naar maatstaven van de geneesmiddelenindustrie kleurrijk. HGH, ook bekend als somatropine, werd eerst gebruikt om achterblijvende groei bij kinderen te behandelen. Later werd het gebruikt bij mensen met HIV om de lusteloosheid van AIDS-gerelateerde vermagering te behandelen en, meer recentelijk, de vetophopingen die gepaard gaan met lipodystrofie. HGH kan ook een rol spelen bij immuunreconstitutie.

Niet op het gebied van HIV, heeft deze zeer dure therapie meerdere indicaties. Niet-goedgekeurde toepassingen voor HGH lopen uiteen van spierversterker tot vermeend wondermiddel. Het is niet verrassend dat het kunstmatige hormoon niet altijd naar wens werkt.

Nieuw onderzoek naar hoe hGH kan passen in de toekomst van HIV-ziektebestrijding rechtvaardigt een nieuwe kijk op dit ongebruikelijke geneesmiddel.

Geschiedenis

Groeihormoon is een eiwit dat wordt geproduceerd door de hypofyse, een kleine pindavormige “hoofdklier” die zich aan de basis van de hersenen bevindt. De hypofyse regelt niet alleen de lichamelijke groei, maar reguleert ook andere klieren in het lichaam die hormonen produceren, zoals testosteron en oestrogeen.

Wetenschappers begonnen de geheimen van groeihormoon te leren door kinderen die niet normaal groeiden te bestuderen en te behandelen. Onderzoekers ontdekten dat het injecteren van vermalen hypofyseklieren afkomstig van kadavers in de kinderen leidde tot hun normale groei en ontwikkeling. Het proces werd beperkt door de voorraad hypofyses, en de procedure bracht het risico met zich mee van overdracht van zich langzaam ontwikkelende virale infecties zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, een variant die in de volksmond bekend staat als “gekke-koeienziekte”. Voortdurende therapie vereiste het oogsten en samenvoegen van klieren van grote aantallen kadavers.

De oplossing was genetische manipulatie, die een hoeksteen werd voor de oprichting van de moderne biotechnologische industrie. Voor hGH houdt het proces in dat een gen wordt ingebracht in laboratoriumcellijnen om het gewenste eiwit te produceren, dat enorme aantallen van deze cellen worden gekweekt en dat vervolgens het geproduceerde eiwit wordt gezuiverd voor later gebruik door de mens. Het inbrengen van genen in cellen staat bekend als recombinant-gen-technologie. De eerste versie van recombinant menselijk groeihormoon (soms rhGH genoemd) werd gemaakt door Genentech in South San Francisco, Californië, en in oktober 1985 door de U.S. Food and Drug Administration (FDA) voor verkoop goedgekeurd. Vandaag de dag produceren en verkopen verschillende bedrijven recombinant hGH onder verschillende merknamen (zie onderstaande tabel).

Recombinant technologie loste de problemen van ziekteoverdracht en beschikbaarheid op, maar niet van kosten. HGH is extreem duur – van enkele duizenden dollars per jaar voor een beperkt aanvullend gebruik, tot ongeveer 35.000 dollar per jaar voor een kind dat het eiwit volledig ontbeert. De enorme kosten (en winst) van het maken van de complexe molecule heeft fabrikanten aangemoedigd om andere toepassingen voor hGH te vinden dan de oorspronkelijke indicatie voor kinderen met een groeiachterstand.

Pituitaire tumoren, chronische ziekte, bijwerkingen van therapie voor andere medische aandoeningen, en processen die samenhangen met veroudering kunnen allemaal bijdragen aan een verminderde functie van de hypofyse en een verminderde productie van groeihormoon. Uitbreiding van de hGH-markt voor de behandeling van dergelijke aandoeningen was een natuurlijk gevolg, en de FDA heeft het etiket indicaties goedgekeurd voor nieuwe toepassingen als fabrikanten hebben ingediend bewijs van succes uit klinische studies.

Tegelijkertijd, sommige voorstanders van hGH schilderen een oogverblindende maar valse portret van de stof. Veel sites op het internet prijzen hGH als een wondermiddel voor alles van het verliezen van gewicht tot het stoppen van het verouderingsproces. Sommige bodybuilders gebruiken groeihormoon, vaak illegaal, om hun spiermassa snel te vergroten. Deze beweringen zijn wijdverbreid, hoewel er weinig bewijs is om ze te staven. Groeihormoon kan zeer heilzaam zijn om een tekort te corrigeren, maar te veel ervan levert niet noodzakelijk extra voordeel op — al verhoogt het wel het risico op bijwerkingen. Niettemin lijkt illegaal gebruik van hGH wijdverbreid te zijn.

AIDS Wasting

AIDS wasting syndrome (cachexie) is een aandoening die gepaard gaat met gevorderde HIV-ziekte. Het gaat om een algemeen gewichtsverlies, maar vooral om het verlies van magere lichaamsmassa, of spieren, die soms door vet worden vervangen. Gewichtsverlies is het gevolg van een aantal factoren, alleen of in combinatie, waaronder gebrek aan eetlust, misselijkheid, diarree, mondproblemen die het eten bemoeilijken, en problemen met de intestinale absorptie en het gebruik van voedingsstoffen. De aandoening kwam veel vaker voor in de ontwikkelde wereld voordat combinatie antiretrovirale therapie beschikbaar kwam.

Het patiëntenhulpprogramma van Serono Laboratories, dat hGH voor AIDS-verkwijning verstrekt voor gebruik uit medelijden en ondersteuning boven de jaarlijkse limiet van 36.000 dollar, kan worden gecontacteerd op 888-628-6673.

Een juiste diagnose en de juiste interventie voor elk individu zijn net zo belangrijk bij de behandeling van AIDS-verkwijning als bij elk ander medisch probleem. Vroegtijdig ingrijpen is vaak het meest succesvol, en er kan een verscheidenheid aan effectieve en relatief goedkope middelen (zoals voedingssupplementen, eetlustopwekkende middelen en lichaamsbeweging) worden gebruikt. HGH is geen universele remedie voor de behandeling van AIDS wasting. Terwijl het een dramatisch gunstig effect kan hebben bij sommige individuen (vermoedelijk die met een tekort aan natuurlijke hGH), kan de meerderheid geen voordeel zien.

De huidige hGH kuur voor AIDS wasting bestaat uit een dagelijkse injectie die voor het slapen gaan wordt toegediend om de natuurlijke cyclus van groeihormoon afgifte in de bloedbaan na te bootsen. De dosis is 4-6 mg, gebaseerd op het lichaamsgewicht. HGH alleen zal waarschijnlijk resulteren in gewichtstoename die voornamelijk vet is, terwijl het toevoegen van een regime van weerstandsoefeningen, zoals gewichtstraining, kan helpen bij het opbouwen van magere lichaamsmassa. De gemiddelde kosten van HGH-therapie voor AIDS-patiënten bedragen ongeveer 250 dollar per dag. Onder druk van AIDS-activisten heeft Serono Laboratories, dat een versie van hGH maakt die bekend staat als Serostim, de kosten van hun hGH gemaximeerd op 36.000 dollar per kalenderjaar voor gekwalificeerde personen. Het bedrijf verstrekt het geneesmiddel gratis na dit punt.

Lipodystrophy

De term “lipodystrophy” wordt breed toegepast op kwesties van lichaamsvet onregelmatigheden en metabole afwijkingen in verband met HIV-ziekte. Het kan gaan om vetverspilling in het gezicht, op de armen, benen en billen, maar ook om een toename van vet rond de buik en op de bovenrug. Metabolische afwijkingen omvatten een verhoogd lipidengehalte (vetgehalte) in het bloed en insulineresistentie (het onvermogen van de cellen om insuline op de juiste manier te gebruiken, wat leidt tot een onevenwichtige bloedsuikerspiegel). Er is weinig overeenstemming over een meetbare definitie van lipodystrofie, wat het onderzoek naar de aandoening bemoeilijkt.

Er lijkt echter consensus te zijn ontstaan rond het idee dat er waarschijnlijk verschillende biologische mechanismen en verschillende factoren een rol spelen, alleen of in combinatie. Sommige verschijnselen van lipodystrofie kunnen in verband worden gebracht met de HIV-infectie zelf, andere met specifieke anti-HIV-medicijnen, en weer andere met de natuurlijke processen van veroudering. Het beeld wordt verder gecompliceerd door individuele genetische factoren, lichaamschemie, en keuzes in levensstijl.

Succesvolle strategieën om de verschillende manifestaties van het syndroom te behandelen zijn nog niet geïdentificeerd. “In grote lijnen neigen managementbenaderingen voor lipodystrofie eerder gedicteerd te worden door ‘mode’ en misschien ‘marketing’ dan door feiten of wetenschap,” schrijft Graeme Moyle, M.D., van het Londense Chelsea and Westminster Hospital in de meest recente Medscape verhandeling over het onderwerp. Onderzoekers verzamelen wetenschappelijke gegevens om het gebruik van hGH voor sommige symptomen van lipodystrofie te onderzoeken — hoe merkwaardig het ook mag lijken om de toename van buikvet om te keren, bijvoorbeeld met een geneesmiddel dat de vettoename bij mensen met wasting kan bevorderen.

Donald Kotler, M.D., van het St. Luke’s-Roosevelt Hospital in New York City is de hoofdonderzoeker van het meest geavanceerde onderzoek naar hGH en lipodystrofie dat tot nu toe is uitgevoerd. Het onderzoek staat bekend onder de naam STARS — Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS is een andere voorgestelde term voor lipodystrofie). Eind september presenteerde Dr. Kotler de meest recente resultaten van de studie op de 42e Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) in San Diego.

In de multicenter STARS-studie werden 239 HIV-positieve proefpersonen (13% vrouw, 20% niet-Kaukasisch) met een abnormale tailleomtrek of taille-heupratio (tailleomtrek gedeeld door heupomtrek) gerandomiseerd om gedurende 12 weken 4 mg hGH per dag, 4 mg hGH om de andere dag, of placebo te nemen. De deelnemers gingen vervolgens naar een tweede fase van 12 weken waarin degenen die dagelijks hGH hadden gekregen werden gerandomiseerd naar placebo (27 proefpersonen) of hGH op wisselende dagen (23 proefpersonen); degenen die begonnen met het innemen van hGH op wisselende dagen bleven dit doen (48 proefpersonen); en de oorspronkelijke placebogroep ging verder met het dagelijks innemen van 4 mg hGH (53 proefpersonen). Iedereen kreeg hGH op een bepaald moment tijdens het 24 weken durende onderzoek, maar niemand kreeg het dagelijks gedurende meer dan de helft van het onderzoek.

De belangrijkste metingen voor het onderzoek waren de vermindering van visceraal vetweefsel (VAT, dat is stevig, inwendig buikvet, niet het zachte vet dat net onder de huid ligt); niveaus van non-HDL (non-high-density lipoprotein) cholesterol; insulineresistentie; magere lichaamsmassa; en zelf beoordeelde kwaliteit van leven en lichaamsbeeld. Een verhoogde btw, een verhoogd non-HDL-cholesterolgehalte en insulineresistentie zijn risicofactoren voor hart- en vaatziekten. DEXA scanning technologie werd gebruikt om de interne BTW te meten. De gemiddelde leeftijd bij aanvang was 45 jaar; de gemiddelde body mass index (berekend als gewicht gedeeld door lengte in het kwadraat) was 27 kg/m2. De gemiddelde BTW op baseline was 331 cm2 bij mannen en 249 cm2 bij vrouwen, wat significant groter was dan bij gezonde controlepersonen van vergelijkbaar geslacht en leeftijd.

Dr. Kotler’s groep ontdekte dat dagelijks gebruik van hGH nodig was om een statistisch significante vermindering van visceraal vet te bereiken (ten minste bij de dosis van 4 mg) bij de 151 proefpersonen die 24 weken hadden voltooid. Overschakelen op afwisselend gebruik na het eerste dagelijkse gebruik was voldoende om te voorkomen dat het inwendige vet terugkwam, maar als hGH volledig werd gestopt, kwam het vet weer terug. Na 24 weken vertoonden de personen die dagelijks hGH kregen en daarna placebo, een gemiddelde vermindering van de BTW van 22,4 cm2 ; degenen die de wisseldagdosering de volle 24 weken bleven gebruiken, hadden een gemiddelde vermindering van 19,7 cm2 ; degenen die placebo gebruikten en daarna dagelijks hGH, verloren gemiddeld 30,5 cm2 ; en degenen die dagelijks hGH begonnen te gebruiken en verdergingen met een wisseldagkuur, hadden een gemiddelde vermindering van 30,9 cm2 BTW. DEXA-scans toonden aan dat deze reducties vooral in het vet in de romp zaten, niet in de ledematen. Voor de vier bovengenoemde groepen bedroeg het verlies aan BTW-vet respectievelijk 1,9, 3,0, 3,5, en 5,0 pond. Het verlies aan vet in de ledematen bedroeg respectievelijk 0,2, 0,4, 1,1 en 1,5 pond, met een gemiddeld verlies van ongeveer 0,25 pond per ledemaat.

HGH verlaagde het non-HDL-cholesterolgehalte in alle groepen, waarbij de daling varieerde van 6,6% tot 8,4%. Het grootste voordeel kwam met dagelijkse dosering, gevolgd door onderhoudsdosering om de dag. Degenen die later werden overgeschakeld op placebo zagen hun niet-HDL-cholesterolspiegels weer stijgen, hoewel de niveaus 12 weken na het stoppen van de hGH-injecties nog steeds onder de uitgangswaarde lagen.

Met betrekking tot insulineresistentie vertoonden de drie armen van het onderzoek die met hGH begonnen een identiek patroon van een stijging van de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) seruminsuline tot week 12, vervolgens een significante daling naar de uitgangswaarde tegen week 24. (AUC verwijst hier naar de totale insulineconcentratie over een bepaalde periode.) De groep die met placebo begon, vertoonde geen stijging totdat met hGH werd begonnen; deze groep werd niet lang genoeg gevolgd om een daling te kunnen vaststellen. AUC-insulinespiegels hebben echter de neiging slecht te correleren met echte metingen van insulinegevoeligheid.

Dr. Kotler concludeerde dat de verlaging van de btw, de daling van het totale en niet-HDL-cholesterolgehalte, en de terugkeer van de insulinespiegels naar de uitgangswaarde tegen het einde van de studie suggereren dat hGH-therapie zou kunnen leiden tot een vermindering van het risico op hart- en vaatziekten bij deze populatie. Niettemin is het belangrijk te bedenken dat deze resultaten afkomstig zijn van beperkte klinische studies. Geen enkele versie van hGH is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van lipodystrofie. Hoewel artsen de flexibiliteit hebben om off-label (niet-goedgekeurd) gebruik van hGH voor te schrijven, zullen zorgverzekeraars meestal alleen betalen voor op het etiket aangegeven gebruik van een geneesmiddel, en weinig mensen kunnen het zich veroorloven om hGH uit eigen zak te betalen.

Thymische functie

Nieuw bewijs suggereert dat hGH ook het herstel van het immuunsysteem en de HIV-specifieke T-celresponsen kan verbeteren. Op de XIV International AIDS Conference in Barcelona, Spanje, afgelopen zomer, presenteerden onderzoekers van het Chelsea and Westminster Hospital gegevens die een direct effect van hGH op de thymusfunctie aantoonden bij een zeer kleine groep mensen met chronische HIV-infectie die antiretrovirale therapie kregen. De thymus, een lymfoïde orgaan achter het borstbeen, is de plaats van rijping en differentiatie van T-cellen – dat wil zeggen, waar deze witte bloedcellen leren antigenen (stoffen die een reactie van het immuunsysteem stimuleren) te herkennen.

Na 12 weken toediening van hGH (4 mg per dag), vertoonden 11 van 12 proefpersonen in deze studie een aanzienlijke toename van het aantal naïeve CD4- en CD8-cellen, wat wijst op een verhoogde thymische activiteit. Naïeve T-cellen zijn nodig voor immuunreconstitutie, omdat geheugen-T-cellen geprogrammeerd zijn om eerder aangetroffen antigenen aan te pakken en niet reageren op nieuwe ziekteverwekkers die in het lichaam worden geïntroduceerd (bijvoorbeeld die welke bepaalde opportunistische ziekten of OIs veroorzaken). Bovendien waren de hiv-specifieke geheugen CD4- en CD8-responsen bij ten minste negen van de 12 proefpersonen na 12 weken hGH-therapie significant verbeterd. De geheugen CD4-respons bleef echter alleen aanhouden bij degenen die dagelijks hGH bleven nemen (in plaats van tweemaal daags of tweemaal per week) tot week 24.

Hoewel deze recente gegevens intrigerend zijn, is veel meer onderzoek nodig. Zelfs als het levensvatbaar blijkt, is klinisch gebruik van deze potentiële nieuwe indicatie voor hGH waarschijnlijk nog jaren weg.

Risico’s en bijwerkingen

Omdat hGH een eiwit is dat in de maag en darmen zou worden vernietigd door spijsverteringsenzymen, kan het niet als pil worden ingenomen en moet het subcutaan (onder de huid) worden geïnjecteerd.

HGH mag niet worden ingenomen door mensen met een acute kritieke ziekte als gevolg van complicaties van een open hart- of buikoperatie, een meervoudig ongevalstrauma, of acute ademhalingsstilstand. HGH kan de groei van actieve tumoren stimuleren en mag niet worden gebruikt door mensen die kanker hebben die niet onder controle is. HGH kan ook het triglyceridengehalte in het bloed beïnvloeden en kan het risico op het ontwikkelen van diabetes verhogen bij mensen die al risico lopen, met name mensen met overgewicht. Personen die insuline gebruiken moeten wellicht hun dosering laten aanpassen. Ondanks de bevindingen van Dr. Kotler kan er een verhoogd cardiovasculair risico zijn bij langdurig gebruik van hGH, misschien in verband met insulineresistentie. Studies van groeihormoon zijn niet uitgevoerd bij zwangere vrouwen.

Tot 50% van alle mensen ervaren milde tot matige musculoskeletale ongemakken wanneer ze beginnen met hGH, en ongeveer 25% ervaart wat vochtretentie en zwelling van de handen en voeten. Hoewel beide over het algemeen afnemen naarmate het lichaam aan het middel gewend raakt, moet een aanzienlijk aantal mensen stoppen met het innemen van hGH vanwege deze bijwerkingen. Sommige mensen ontwikkelen carpaal tunnel syndroom (CTS, een aandoening die wordt gekenmerkt door gevoelloosheid, pijn of tintelingen in de polsen of handen) tijdens het gebruik van hGH; CTS verdwijnt meestal wanneer het geneesmiddel wordt gestaakt. Andere mogelijke bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree, griepachtige verschijnselen en pijn op de borst; slechts zelden zijn deze ernstig genoeg om de behandeling te moeten staken.

Dollars and Fraud

Het hoge prijskaartje en de mogelijke off-label en illegale toepassingen van hGH lijken sterke prikkels te zijn voor criminele activiteiten door zowel bedrijven als individuen. Genentech promootte illegaal off-label gebruik van HGH in de eerste tien jaar na de goedkeuring. De FDA klaagde het bedrijf aan en in 1994 stemde het in met een boete van 50 miljoen dollar voor de overtredingen.

Eind 2001 was Phoenix, Arizona, getuige van een complex web van valse medicijnbestellingen, een verknipte kaping, diefstal, brandstichting, verzekeringsfraude en moord in verband met een zending hGH. Een groothandelswaarde van ongeveer $1 miljoen en een straatwaarde van drie keer dat bedrag zette deze gebeurtenissen in gang.

HGH-vervalsing is een groeiend probleem. Net als straatverkopers die Rolex-horloges van 20 dollar verkopen, bieden internetsites goedkope prijzen voor groeihormonen aan die vaak te goed zijn om te geloven – en dat mag ook niet. Maar namaakmedicijnen kunnen ook in de reguliere distributieketen terechtkomen, compleet met namaakverpakkingen en vervalste productielotnummers. In januari en mei 2001, en opnieuw in mei 2002, waarschuwden Serono en de FDA voor de circulatie van vervalste Serostim die alleen te onderscheiden zijn door kleine variaties in het lotnummer en het verpakkingsontwerp. Sommige van de vervalsingen hebben weinig of geen van de geclaimde actieve stof en ze kunnen gevaarlijke onzuiverheden bevatten.

Serono — maar blijkbaar geen andere fabrikant van hGH — vindt het probleem zo belangrijk dat het het Serostim Secured Distribution Program heeft opgezet. Sinds 1 november 2002 is het distributienetwerk beperkt, en elke dosis Serostim heeft een nummer en wordt rechtstreeks naar de patiënt getraceerd. Dit helpt de kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen. Het minimaliseert ook de kans dat geneesmiddelen worden misbruikt en vermindert de kans op fraude bij de terugbetaling.

Geselecteerde bronnen

1. Groeihormoon (synthetisch). Geneesmiddeleninformatie van MEDLINE Plus Health Information (National Library of Medicine). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. and others. Groeihormoontherapie induceert HIV-1-specifieke CD4- en CD8 T-celresponsen bij HAART-behandelde patiënten. XIV Internationale AIDS-conferentie. Barcelona, Spanje. 7-12 juli 2002. Abstract ThPeA7090.

3. James, J.S. Menselijk groeihormoon goedgekeurd voor vermagering. AIDS Treatment News 254. September 6, 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. and others. Voorbijgaande insulineresistentie tijdens therapie met recombinant humaan groeihormoon (rhGH) voor HIV-geassocieerd adipeus herverdelingssyndroom (HARS). 42e Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, CA. September 27-30, 2002. Abstract LB-20.

5. Moyle, G. and Baldwin, C. Management of morphologic changes during antiviral therapy: insights from etiology. HIV/AIDS Annual Update 2002. Geplaatst op Medscape 26 september 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. e.a.. Behandelingsrichtlijnen voor HIV-geassocieerde verslapping. Mayo Clinic Proceedings 75(4): 386-394. April 2000.

7. Pires, A. e.a. Toediening van recombinant menselijk groeihormoon (rhGH) in combinatie met HAART kan de door HIV-1 op het immuunsysteem uitgeoefende defecten gedeeltelijk ongedaan maken. XIV Internationale AIDS Conferentie. Abstract ThPeA7089.

Bob Roehr is journalist en medisch schrijver, gevestigd in Washington, DC.

Terug naar de SFAF BETA Winter 2002/2003 inhoudsopgave.