Alai

Clinical reports

Patient 1

Patient 1 was een 53 jaar oude man, vader van de gevallen 2 en 3. De patiënt was voldragen geboren. Hij behaalde het middelbareschooldiploma en had daarna verschillende banen (tuinman, metselaar, kraanwerker), waarbij hij vaak na korte perioden werd ontslagen. Zijn moeder (79 jaar) leed aan hypertensie en zijn vader (80 jaar) aan insuline-afhankelijke diabetes mellitus en een beroerte. De patiënt had een 55 jaar oude broer die ook aan diabetes leed. Hij werd voor het eerst geëvalueerd op de leeftijd van 53 jaar, nadat een chromosoom 21 deletie was vastgesteld bij zijn kinderen.

De klinische evaluatie documenteerde milde gezichtsdysmorfismen, zoals diepliggende ogen, grote oren en een prominente neus (Fig. 1a). De neurologische evaluatie toonde milde hoofd tremor en posturale hand tremor. De Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) documenteerde een periventriculaire witte stof hyperintensiteit en vergrote cisterna magna. De electromyografie (EMG) toonde bilaterale beknelling van de nervus medianus bij de pols. De patiënt werkte nauwelijks mee en was erg angstig. Hij toonde vaak de neiging om een zeer positief beeld van zichzelf te geven. Het taalgebruik was tamelijk eenvoudig. De evaluatie volgens de DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) documenteerde een psychotische stoornis met vervolgingswaanzin. Hoge niveaus van agressiviteit en stoornissen in gedragscontrole waren goed gedocumenteerd, evenals alcoholmisbruik. Het totale IQ was 87, zonder belangrijke discrepantie tussen de verbale subtests (Verbal IQ = 88) en de performale subtests (Performance IQ = 88). Slechte aandachtsvaardigheden, korte-termijn geheugen en beperkte fondsen van kennis verworven door school en culturele ervaring werden gedocumenteerd door verbale subtests. Abstract denken en begrijpen waren zeer eenvoudig, met een beperkt vermogen tot synthese van verbale relaties en sociale kennis. De computationele vaardigheden waren ook zeer beperkt, evenals het logisch-deductieve en abstracte redeneren.

Patiënt 2

Patiënt 2 was het oudste kind van patiënt 1. Hij was voldragen geboren via een keizersnede (gewicht 2900 g). Hij begon te lopen met 18 maanden en sprak de eerste begrijpelijke woorden uit met 14 maanden. Hij volgde 3 jaar kleuterschool en begon met 7 jaar aan de lagere school. Daarna ging hij naar een professionele school voor verstandelijk gehandicapten. Hij werd voor het eerst geëvalueerd op de leeftijd van 20 jaar wegens een lichte verstandelijke handicap, waarvoor een speciale leerkracht op school nodig was, en autistisch-achtige kenmerken.

Het klinisch onderzoek toonde een grof gezicht met nuchalaag haar, frontale alopecia, prominent voorhoofd, kleine palpebrale fissuren, prominente neus, prognathisme en grote oren (Fig. 1a). De neurologische evaluatie toonde milde posturale handtrillingen en veranderde saccadische oogbewegingen. De Magnetic Resonance Imaging (MRI), uitgevoerd op de leeftijd van 18 jaar, toonde een milde periventriculaire witte stof hyperintensiteit en een vergrote cisterna magna. Het EMG toonde een milde sensorimotor axonale neuropathie en autonome disfunctie. Tijdens het onderzoek toonde de patiënt adequate niveaus van aandacht en concentratie. De evaluatie volgens de DSM-IV criteria voor de diagnose ID documenteerde de aanwezigheid van een dwangmatig-obsessieve stoornis. De patiënt verwees naar eetbuien, die ’s nachts optraden, en naar dwangmatig roken (60 sigaretten/dag). Hij was voldoende autonoom en in staat om te werken. Zijn globale IQ was 79 (borderline niveau), zonder discrepantie tussen de verbale subtests (Verbal IQ = 79) en de performale subtests (Performance IQ = 82). Hij toonde goede begripsvaardigheden, maar lage attitudes in numeriek redeneren en een slechte woordenschat. Selectieve en gerichte aandacht, mentale controle en responsflexibiliteit, zoals beoordeeld met de Stroop Test, resulteerden in onvoldoende.

Patiënt 3

Patiënt 3 was een 22 jaar oude vrouw, het jongere kind van patiënt 1. Zij werd op tijd geboren met een keizersnede (gewicht 2.600 g). Ze sprak haar eerste woordjes uit toen ze 18 maanden oud was. Ze werd voor het eerst geëvalueerd op de leeftijd van 18 jaar vanwege een licht verstandelijke handicap die een speciale leraar op school vereiste.

De klinische evaluatie toonde een grof gezicht met nuchal laag aangezet haar, kleine palpebrale fissuren, prominente neus, grote oren en grote platte mond (Fig. 1a), zoals gedocumenteerd in de gevallen 1 en 2. De neurologische evaluatie toonde een milde posturale handtrilling en normale saccadische oogbewegingen. Visuele en BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) evoked potentials waren normaal. Het audiometrisch onderzoek toonde een milde neurosensorische hypoacusie. De EMG toonde geen tekenen van perifere neuropathie en milde autonome disfunctie. De MRI toonde een mega cisterna magna. Bij de cognitieve en gedragsmatige beoordeling, was de patiënte over het algemeen meewerkend en coöperatief. Tijdens de gesprekken toonde ze vaak de neiging om snelle en impulsieve antwoorden te geven. De evaluatie volgens de DSM-IV criteria toonde – net als bij patiënte 1 en 2 – de aanwezigheid van impulsiviteit (dwangmatige koopstoornis). Cognitieve evaluatie documenteerde een borderline IQ van 78, met een lichte discrepantie tussen de verbale subtests en de performance (Verbal IQ = 81; Performance IQ = 76). Zoals gedocumenteerd in de broer, had zij goede begripsvaardigheden, maar lage attitudes in numeriek redeneren en een slechte woordenschat. Bovendien bleken sociaal inzicht, ruimtelijk inzicht, probleemoplossing, logisch en sequentieel redeneren beperkt.

Patiënt 4

Patiënt 4 was een 16 jaar oud meisje, dochter van twee niet-consanguine gezonde ouders. Zij was voldragen geboren na een ongestoorde zwangerschap (geboortegewicht: 3.400 g, geboortelengte: 50 cm). De moeder had een spontane miskraam gehad tijdens een eerdere zwangerschap.

Bij de klinische evaluatie werden enkele dysmorfe kenmerken gedocumenteerd, zoals een lage haarlijn en wijd uiteenstaande tepels. Op de lagere school werd vastgesteld dat ze leermoeilijkheden had die verband hielden met dyslexie en dyscalculie. Ze werd gediagnosticeerd met een visueel-praxis probleem en een full-scale IQ aan de onderkant van het normale bereik (77), met significante discrepanties tussen verbale (IQ = 100) en prestatie (IQ = 59) scores. Bij de neuropsychologische evaluatie toonde de patiënt een laag zelfbeeld, een sterke onzekerheid en slechte sociale aanpassingsvaardigheden. Ernstige depressieve episoden, samen met angst en distress, en gedragsmatige desorganisatie waren ook goed gedocumenteerd. De schriftelijke communicatievaardigheden waren ernstig aangetast als gevolg van een gebrekkige visuospatiale organisatie en een globale bewegingsstoornis. Ze begon progressief aan te komen op de leeftijd van 6 jaar, en ontwikkelde primaire amenorroe op de leeftijd van 15 jaar. Zij kreeg thelarche en pubarche op de leeftijd van 13 jaar en familiale geschiedenis van vertraagde puberteit werd gemeld in de vaderlijke stamboom. Hoewel GnRH stimulatie test een puberale respons van LH en FSH toonde (LH piek van 12,7 mU/ml, FSH piek van 11 mU/ml), met een concentratie van oestradiol (E2) van 40 pg/ml (normale puberale waarden >15 pg/ml), waren FSH en LH pieken lager dan verwacht voor de leeftijd, volgens de functionele onvolwassenheid van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as. De MRI van de hersenen toonde een normaal signaal van zowel de voorste als de achterste hypofyse, met een normale hypofysesteel. De MRI met contrast toonde de aanwezigheid van een microadenoom (35 mm) in het centrum van de hypofyse.

Patiënt 5

Patiënt 5 was een 6 jaar oude jongen, zoon van twee niet-consanguine gezonde ouders. Zijn vader leed aan idiopathische focale epilepsie van de zuigelingen- en kinderjaren, en de moeder was gezond. Hij werd voldragen geboren na een ongestoorde zwangerschap (geboortegewicht: 3.070 g, geboortelengte: 50 cm). De proband had ook een heterozygote tweelingbroer met normale neurologische beoordeling, normale IQ score (88), en obesitas.

Een milde psychomotorische vertraging werd gerapporteerd sinds de proband slechts 5 maanden oud was. Een vertraging van de expressieve taal werd geopenbaard op 2 levensjaren, met spraak zeer slecht en eenvoudig. Persoonlijke autonomie vaardigheden (b.v. toilet training, routine kleding, en het gebruik van bestek) waren ook sterk aangetast. Op de huidige leeftijd had de patiënt bilateraal iris- en choroïdaal coloboma, Duane syndroom type 3 van het linkeroog (Fig. 1a), hypotonie van beide armen en benen, en een ontwikkelingscoördinatiestoornis (DCD), zoals bevestigd door de Movement Assessment Battery for Children (MABC), met een score onder het 5e percentiel. De patiënt had een borderline IQ en had de steun nodig van een toegewijde leraar. Hij miste ook proactiviteit in het relatiespel en in de toegang tot taalexpressie, gekenmerkt door eenvoudige spraak met een verminderde woordenschat. Het instrumenteel onderzoek door Nucleaire Magnetische Resonantie (NMR) toonde hypoplasie van het corpus callosum, de vermis inferior en de pons, evenals bilaterale anomalieën van het verloop van de zesde hersenzenuw.

Conventionele en moleculaire karyotypering

In de drie aangetaste familieleden (patiënten 1-3) toonden de karyotypering en de array-CGH-analyse een interstitiële deletie van chromosoom 21q van ongeveer 10,6 Mb (chr21:21.754.822-32.380.347, hg38), en sloten de aanwezigheid van enige andere genomische onevenwichtigheid uit (tabel 1, fig. 1b en c). Bij patiënt 4 werd zowel in het karyotype als in array-CGH een grotere deletie ontdekt, die ongeveer 14,5 Mb besloeg (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; Tabel 1, Fig. 1b en c). Bij de proband werden geen andere significante chromosomale herschikkingen gevonden en de karyotypen met GTG-banden van de ouders toonden een normaal chromosomaal vermogen. In casus 5 toonde de array-CGH twee genomische herschikkingen aan: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (Tabel 1, Fig. 1b en c), en de typische 220-kb deletie op chromosoom 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. De ouderlijke GTG-band karyotypen waren normaal en de array-CGH analyse bevestigde dat de grote 21q deletie de novo verscheen in hun kind. Daarentegen werd de herschikking op chromosoom 16 ook gedetecteerd in de moeder en in de heterozygote tweeling van de proband. De moleculaire en klinische gegevens van onze gevallen zijn opgenomen in de ClinVar database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Patiënten 1-3 (#SCV000239859), Patiënt 4 (#SCV000239860), Patiënt 5 (#SCV000239861).