Alai

Klik hier om de Simbryo Urogenital Development animatie te starten (en echt trippy muziek – je begrijpt het wel als het venster opent…)

I. Overzicht

• Het urogenitale systeem ontstaat uit intermediair mesoderm dat een urogenitale richel vormt aan weerszijden van de aorta.
• De urogenitale richel ontwikkelt zich tot drie sets van tubulaire nefrische structuren (van kop tot staart): de pronephros, de mesonephros, en de metanephros.

A. De pronephros

• Is de meest craniale set van buizen, die meestal regresseren

B. De mesonephros

• Is gelegen langs de middensectie van het embryo en ontwikkelt zich tot mesonefrische tubuli en de mesonefrische duct (Wolffian duct).
• Deze tubuli voeren aanvankelijk enige nierfunctie uit, maar daarna regresseren veel van de tubuli. De mesonefrische duct blijft echter bestaan en opent zich naar de cloaca in de staart van het embryo.

C. De metanefros

• Leidt tot de definitieve volwassen nier.
• Ontstaat uit een uitgroei van het caudale mesonefrische kanaal, de ureterische knop, en uit een condensatie van nabijgelegen renogeen intermediair mesoderm, het metanefrisch blastema.

II. Stappen in renogenese

1. Bevat een proces van wederkerige inductie, dat afhankelijk is van retinoïnezuur
2. Craniale-caudale patroonvorming vestigt een “renogeen” gebied binnen het intermediaire mesoderm in de staart van het embryo – dit renogeen mesoderm is het METANEPHRISCH BLASTEMA
3. Het METANEPHRISCH BLASTEMA scheidt groeifactoren af die de groei van de URETERISCHE BUD induceren vanuit het caudale gedeelte van de mesonefrische ductus.
4. De URETERISCHE BUD prolifereert en reageert door groeifactoren af te scheiden die de proliferatie en vervolgens de differentiatie van de metanefrische blastema in glomeruli en nierbuisjes stimuleren (d.w.z. induceert de blastema om mesenchymale-naar-epitheliale overgang te ondergaan).
5. Storingen in enig aspect van deze inductieve gebeurtenissen (bijv. mutaties van ofwel metanefrische of ureterische factoren of verstoring van retinoïnezuursignalering) kunnen remming van de groei van de ureterische knop en nierhypoplasie of -genese veroorzaken. Omgekeerd kan duplicatie of overproliferatie van structuren optreden als er een toename is van de functie van de inductieve factoren.

III. Afgeleiden van de ureterische knop en de metanefrische blastema in de volwassen nier

A. Afgeleiden van het metanefrisch blastema:

• Podocyten die glomerulaire haarvaten bedekken
• Epitheelcellen die het kapsel van Bowman bekleden
• Proximale convolueerde tubuli
• Descenderende dikke ledematen van de lussen van Henle
• Dunne ledematen van de lussen van Henle
• Ascenerende dikke ledematen van de lus van Henle
• Distale convolueerde tubuli

B. Afleidingen van de ureterische knop:

• Collecterende tubuli en ducten
• Minor en major calyces
• Ureters

IV. Voorbeelden van perturbaties in inductie of differentiatie van nierweefsel

A. Verdubbeling van de urinewegen

• Voorzaakt wanneer de ureterische knop zich te vroeg deelt voordat hij in het metanefrisch blastema doordringt
• Resulteert in een dubbele nier en/of een dubbele ureter en nierbekken

B. Renaal-Coloboma-syndroom

• Het Pax2-gen is essentieel voor het metanefrisch mesenchym om te differentiëren in epitheliale tubuli in reactie op inductieve signalen van de ureterische knop, zodat mutaties (zelfs als ze HETEROZYGOUS zijn) nierafwijkingen kunnen veroorzaken. Patiënten vertonen gewoonlijk de volgende symptomen:
• Nierhypoplasie – door verminderde proliferatie van de van mesenchym afgeleide epitheelcellen tijdens de ontwikkeling.
• Vesicouretral Reflux – waarschijnlijk door een onjuiste verbinding van de urineleider met de blaas of mogelijk door inherente defecten in de epitheelcellen van de volgroeide urineleider.
• Colobomen (ventrale fissuren in iris, retina, en/of oogzenuw) – te wijten aan het falen van de optische fissuur om te fuseren (expressie van Pax2 wordt waargenomen in het ventrale deel van de optische kop en de optische steel).

C. Nephroblastoma (Wilms Tumor)

• gevonden bij zuigelingen van 0-24 maanden oud
• bestaat uit blastemale, epitheliale, en stromale celtypes
• geassocieerd met mutaties in genen gerelateerd aan nierontwikkeling (PAX2, WT1, enz.).
• )
• in wezen te wijten aan onvolledige mesenchym-naar-epitheliale transformatie (d.w.z. de cellen differentiëren niet volledig en transformeren niet in kankercellen).

D. Polycysteuze nierziekte

• kan het gevolg zijn van verschillende factoren:
• verlies van polariteit: afwijkende differentiatie van tubuluscellen resulteert in onjuiste lokalisatie van Na/K kanalen naar het apicale (in plaats van basale) domein van de cellen. Na+ wordt apicaal gepompt, water volgt, wat resulteert in verwijding van de tubuli.
• Overproliferatie: excessieve groei van tubule-epitheel kan het lumen afsluiten, waardoor een blokkade ontstaat.

Een kenmerk van nierabese, hypoplasie of disfunctie in utero is oligohydramnios (laag vruchtwatervolume), omdat het vruchtwater door de nieren wordt geproduceerd. Een verminderd volume vruchtwater veroorzaakt een verhoogde druk op de zich ontwikkelende foetus, wat resulteert in een scheef voorhoofd, een “papegaaienbek”-neus, verkorte vingers en hypoplasie van de inwendige organen, met name de darmen en longen. Samen staat deze reeks anomalieën bekend als de Potter-reeks.

V. Opstijging van de nieren

• De nieren vormen zich aanvankelijk bij de staart van het embryo.
• Vaatknoppen van de nieren groeien naar de gemeenschappelijke iliacale arteriën toe en dringen daarin binnen.
• Groei van het embryo in de lengte veroorzaakt dat de nieren “opstijgen” naar hun uiteindelijke positie in de lendenstreek.
• In plaats van hun bloedvoorziening met zich mee te “slepen” bij het opstijgen, zenden de nieren nieuwe en iets meer craniale takken uit en induceren dan de regressie van de meer caudale takken.



• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• Inhoud op deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.
• De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



VI. Misvormingen in verband met het opstijgen van de nieren

• Bekkennier (A): een of beide nieren blijven in het bekken in plaats van op te stijgen
• Hoefijzernier (B): de twee zich ontwikkelende nieren versmelten ventraal tot een enkele, hoefijzervormige nier die door de inferieure mesenteriale slagader in de buikholte beklemd raakt.
• Supernumeraire slagaders (C): vaak meer dan één nierslagader per nier, die vaak asymptomatisch is, maar soms de urineleider kan samendrukken, waardoor een vochtreservoir in het nierbekken en de niertubuli ontstaat (hydronefrose)



VII. Ontwikkeling van de blaas

• Het laatste deel van de achterdarm eindigt in de CLOACA, een met endoderm beklede kamer die contact maakt met het oppervlakte-ectoderm bij het cloacale membraan en in verbinding staat met het allantois, een membraneuze zak die zich samen met het vitellienekanaal tot in de navel uitstrekt.
• De cloaca wordt vervolgens verdeeld door het URORECTALE SEPTUM
• het DORSALE (inferieure) deel ontwikkelt zich tot het RECTUM en het ANALCANAL
• het VENTRALE (superieure) deel ontwikkelt zich tot de BLADDER en de UROGENITALE SINUS, waaruit de blaas en de lagere urogenitale tractus ontstaan (prostaat- en penisurethrae bij mannen; urethra en lagere vagina bij vrouwen).

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.





• Als de blaas groeit en uitzet, worden de distale uiteinden van de mesonefrische ducten opgenomen in de wand van de blaas als de TRIGONE.



De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



VIII. Misvormingen in verband met de ontwikkeling van de blaas

• Trigonitis: Als afgeleide van de MESONEPHRISCHE DUCT is de trigon gevoelig voor geslachtshormonen en kan door hormonen geïnduceerde epitheliale metaplasie ondergaan (meestal transformatie van een overgangstype naar squameus type epitheel dat kan overprolifereren en tot urinaire verstoppingen kan leiden).
• Abnormale aanhechting van de urineleiders: de urineleiders kunnen soms vastzitten aan ofwel de urethra ofwel delen van de voortplantingskanalen.
• Urachale fistels, sinussen en cysten: treden op wanneer een restant van het allantois blijft bestaan en worden aangetroffen in de middellijn langs de weg van de navel naar de apex van de blaas (d.w.z. langs het mediane navelband).



ONTWIKKELING VAN DE BOVENBINNENLOKKEN

I. Ontwikkeling van de bijnierschors

• Ontstaat grotendeels uit intermediair mesoderm in het lumbale gebied van het embryo.

II. Ontwikkeling van het bijniermerg

• Stamcellen van de neurale lijst migreren naar het centrum van de bijnieren en ontwikkelen zich tot de chromaffinecellen van het bijniermerg. Deze cellen zijn in wezen postganglionaire sympathische neuronen die epinefrine of noradrenaline rechtstreeks in de bloedbaan afgeven, in plaats van een doelorgaan te innerveren.

ONTWIKKELING VAN DE REPRODUCTIESYSTEMEN

I. Overzicht

• De geslachtsklieren ontstaan uit intermediair mesoderm binnen de urogenitale ruggen van het embryo
• De genitale ducten ontstaan uit gepaarde mesonefrische en paramesonefrische ducten
• Uit de mesonefrische kanalen vormen de mannelijke geslachtskanalen
• Uit de paramesonefrische kanalen ontstaan de vrouwelijke geslachtskanalen



• De geslachtsklieren en de voortplantingsorganen zijn tot 7 weken na de ontwikkeling onverschillig; De differentiatie wordt grotendeels beïnvloed door de aan- of afwezigheid van SRY (op het Y-chromosoom)
• In het geval van SRY+ verloopt de ontwikkeling volgens het mannelijk pad
• In het geval van SRY- verloopt de ontwikkeling volgens het vrouwelijk pad

II. Ontwikkeling van het mannelijk voortplantingskanaal

• Onder invloed van SRY ontwikkelt de gonade zich tot een TESTIS met spermatogonia, Leydigcellen en Sertoli cellen.
• Leydigcellen produceren TESTOSTERONE, dat de groei van de mesonefric ducten ondersteunt. OPMERKING: zonder testosteron zullen de mesonefrische ducten REGRESSEREN.
• Sommige testosteron wordt omgezet in Dihyroxytestosteron (DHT), dat de ontwikkeling van de prostaatklier, de penis en het scrotum ondersteunt.
• Sertoli cellen produceren ANTI-MÜLLERIAN HORMONE (aka Müllerian Inhibiting Substance, of MIS), dat regressie van de paramesonephric ducts induceert. OPMERKING: in afwezigheid van MIS, zullen de paramesonefrische ducten PERSISTEREN.

De ontwikkeling van de mannelijke goand en het bovenste voortplantingskanaal wordt hieronder getoond – de rode buis is de paramesonefrische ductus die regressie ondergaat en de paarse buis is de mesonefrische ductus, die zich ontwikkelt tot de epidydimis en de vas deferens:

Inhoud op deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



III. Afsterving van de teelballen

• De teelballen ontstaan in de lendenstreek, maar dalen vervolgens af in de bekkenholte en via het lieskanaal om in het scrotum te belanden
• Afsterving van de teelballen is het gevolg van het vastbinden van de teelballen aan de voorste lichaamswand door het gubernaculum. Door de groei en verlenging van het embryo en de verkorting van het gubernaculum worden de testikels door de lichaamswand getrokken, vervolgens door het lieskanaal, en tenslotte in het scrotum.

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



IV. Overzicht van de mannelijke afgeleiden van de urogenitale tractus

• Ureterische knop: urineleider
• Mesonephric ducts: rete testis, efferente ducten, epididymis, vas deferens, zaadblaas, trigone van blaas
• Urogenitale sinus: blaas (behalve trigone), prostaatklier, bulbourethrale klier, urethra



V. Ontwikkeling van het voortplantingskanaal van de VROUW

• In afwezigheid van SRY ontwikkelt de gonade zich tot een eierstok met oogonia en stromale cellen.
• Omdat er geen testosteron wordt geproduceerd, regresseren de mesonefrische ducten.
• Omdat er ook geen MIS is, blijven de paramesonephric ducts bestaan om aanleiding te geven tot de eileiders, baarmoeder, en het bovenste 1/3 deel van de vagina
• De urogenitale sinus draagt bij tot de vorming van de bulbourethrale klieren en het onderste 2/3 deel van de vagina

De ontwikkeling van de vrouwelijke gonade en het bovenste voortplantingskanaal wordt hieronder getoond – de rode buis is de paramesonefrische ductus die de eileider wordt en de paarse buis is de mesonefrische ductus, die meestal regresseert:

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



De ontwikkeling van het lagere vrouwelijke voortplantingskanaal wordt hieronder getoond – de baarmoeder, de baarmoederhals, en het bovenste 1/3 deel van de vagina (afgeleid van de paramesonefric ducts) worden in rood getoond en het onderste 2/3 deel van de vagina, de bulbourethrale klieren (paarse knoppen die aan het eind van de film verschijnen), en het voorportaal (afgeleid van de urogenitale sinus) wordt in geel getoond:

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



VI. Overzicht van de afgeleiden van het vrouwelijk urogenitaal stelsel

• Ureterknop: urineleider
• Mesonefric ducts: trigone van blaas
• Paramesonefric ducts: eileider, baarmoeder, bovenste 1/3 van vagina
• Urogenitale sinus: blaas (behalve trigon), bulbourethrale klier, urethra, onderste 2/3 van vagina



VII. Vorming van de uitwendige genitaliën

• Proliferatie van mesoderm en ectoderm rond het cloacaal membraan produceert primordiale weefsels van de uitwendige genitaliën bij beide geslachten: de genitale knobbel, genitale plooien, en genitale zwellingen. De primordia zijn tot ongeveer week 12 niet van elkaar te onderscheiden.



• In het mannelijk geslacht differentiëren de primordia zich als volgt:

Genitale Tuberkel	Genitale Plooien	Genitale Zwellingen
Lichaam en eikel van penis	Ventraal aspect van penis	Scrotum
Corpora cavernosum & spongiosum	Penile raphe	Scrotale raphe

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



• In het VROUWELIJK onderscheiden de primordia zich als volgt:

Genitale tuberkel	Genitale plooien	Genitale zwellingen
Lichaam en eikel van clitoris	Labia minora	Labia majora
		Mons pubis

De inhoud van deze pagina vereist een nieuwere versie van Adobe Flash Player.



VIII. Verschillen in geslachtsdifferentiatie

Uittreksel uit Ocal (J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011 Sep; 3(3): 105-114):

Voorheen werden intersekse aandoeningen onderverdeeld in drie hoofdgroepen als: geassocieerd met gonadale dysgenese, geassocieerd met ondervirilisatie van 46,XY individuen, en aandoeningen geassocieerd met prenatale virilisatie van 46,XX personen. De nomenclatuur die gebruikt wordt om atypische seksuele differentiatie te beschrijven is sindsdien veranderd (2,3,4,5). In plaats van verwarrende en/of controversiële termen als “intersekse”, “hermafroditisme” en “geslachtsomkering” te gebruiken, werd in de consensusverklaring een nieuwe taxonomie aanbevolen gebaseerd op de overkoepelende term “DSD” (3). Deze brede categorie omvat algemene entiteiten zoals het Turnersyndroom en het Klinefelter-syndroom, maar ook zeldzame aandoeningen zoals cloacale exstrofie en aphallia. Veel DSD’s gaan gepaard met ambigue genitaliën, maar een paar kunnen zich presenteren met vertraagde puberteit of primaire amenorroe.

A. 46,XY DSD – Persistent Müllerian Duct syndrome

• Komt voor bij genetische mannen met mutaties in MIS of de MIS-receptor
• Omdat er testosteron en DHT wordt geproduceerd, zijn er normale mannelijke uitwendige geslachtsorganen en mannelijke geslachtskanalen
• Omdat er effectief GEEN Mullerian remming is, PERSISTEREN de paramesonefrische ducten; d.w.z.D.w.z. er is een kleine baarmoeder en gepaarde eileiders
• De testikels kunnen liggen in wat de normale positie voor eierstokken zou zijn (d.w.z. binnen het brede ligament) of één of beide testikels kunnen in het scrotum afdalen.

B. 46,XY DSD – Androgeenongevoeligheid (ook bekend als “testiculaire feminisatie”) syndroom

• Komt voor bij genetisch gemuteerde mannen met mutaties in de androgeenreceptor (AR)
• Geen virilisatie door onvermogen van AR om testosteron of DHT te binden
• XY geslachts omkering met relatief normale vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen maar onbesneden testes
• Mesonefrische ducten zijn rudimentair of ontbreken door ongevoeligheid voor testosteronsignalering
• Normale productie van MIS uit Sertoli cellen veroorzaakt regressie van Müllerian ducten, dus geen eileiders, baarmoeder, of bovenste 1/3 van de vagina

C. 46,XY DSD – 5α-reductase-deficiëntie

• Komt voor bij genetische mannen met mutaties in 5α-reductase die nodig zijn voor de omzetting van testosteron in het krachtiger androgeen, dihydrotestosteron (DHT)
• Externe genitaliën zijn gedeeltelijk viriel
• Mesonefrische ducten zijn intact omdat ze alleen testosteron nodig hebben (dat nog aanwezig is)
• Normale productie van MIS uit Sertoli cellen veroorzaakt regressie van Paramesonefrische ducten

D. 46,XX DSD – vermannelijkte uitwendige geslachtsorganen door congenitale bijnierhyperplasie

• Kan zich voordoen als een DSD bij genetische vrouwen, vaak door defecten in 21-hydroxylase, essentieel voor de cortisolsynthese – gebrek aan feedback naar de hypofyse veroorzaakt overproductie van ACTH en overactiviteit van de bijnier
• Verhoogde productie van zwakke androgene hormonen uit de bijnier (kan geen cortisol of aldosteron maken, maar wel androgenen zoals androsteendion) resulteert in zwakke virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen:
• Vergrote clitoris
• Partiële of volledige fusie van de grote schaamlippen
• Inwendige genitaliën zijn VROUW
• Testes afwezig (geen SRY)
• Geen mesonefrische (mannelijke) kanalen (geen testosteron om hun ontwikkeling te ondersteunen)
• NO MIS, dus de Müllerian (vrouwelijke) kanaalstructuren (baarmoeder en eileider) zijn intact.

BELANGRIJKE OPMERKING: Genetische mannen (46, XY) kunnen zich ook presenteren met congenitale bijnierhyperplasie. In deze gevallen zijn de individuen echter al viriel door testosteron dat door de testikels wordt geproduceerd, zodat zij gewoonlijk niet ook met een DSD worden gepresenteerd. Aangezien hun bijnieren echter geen cortisol en/of aldosteron kunnen aanmaken, hebben zij onmiddellijk hormoonvervangingstherapie nodig.

1. De blaas (behalve de trigone) is afgeleid van weefsel dat geassocieerd is met de:

1. metanefric blastema
2. mesonefric ducts
3. paramesonefric ducts
4. cloaca / urogenitale sinus

ANSWER

2. Het scrotum bij de man is ontwikkelingsmatig homoloog aan welke structuur bij de vrouw?

1. clitoris
2. labia majora
3. labia minora
4. mesovarium

ANSWER

3. De glomeruli van de nier zijn afgeleid van de:

1. ureterische knop
2. metanefrische blastema
3. paramesonefric ducts
4. mesonefric ducts

ANSWER

4. De zich ontwikkelende nieren kunnen soms samensmelten tot één enkel, hoefijzervormig orgaan dat meestal zal worden gevonden:

1. in de bekkenholte, gewikkeld rond een rechter of linker gemeenschappelijke iliacale slagader
2. in de buikholte, ter hoogte van de inferieure mesenteriale slagader
3. in de buikholte, ter hoogte van de superieure mesenteriale slagader
4. in de buikholte, ter hoogte van de arteria coeliacus
5. op zijn normale plaats in de buikholte, maar bijna altijd met supernumeraire slagaders

ANSWER

5. De ductus deferens is afgeleid van de:

1. ureterische knop
2. metanefrische blastema
3. paramesonefric ducts
4. mesonefric ducts

ANSWER

6. Polycysteuze nierziekte:

1. ontstaat door afwijkingen in de ontwikkeling van de mesonefrische ducten.
2. leidt meestal tot polyhydramnios.
3. gaat vaak gepaard met abnormale persistentie en daaropvolgende vorming van cysten binnen het allantois.
4. kan ontstaan door fouten in apicale versus basale polarisatie van epitheel in de nierbuisjes.
5. ALL of the above

ANSWER

7. De aandoening die bekend staat als vrouwelijke pseudointerseksualiteit:

1. komt voor bij genetisch mannelijke (46, XY) personen.
2. wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van vrouwelijke uitwendige genitaliën.
3. wordt gewoonlijk veroorzaakt door aangeboren bijnierhyperplasie.
4. ALLES van de bovenstaande beweringen zijn waar.
5. Geen van de bovenstaande beweringen zijn waar.

ANTWOORD

8. De verzamelbuizen van de nier zijn afgeleid van de:

1. ureterische knop
2. metanefrische blastema
3. mesonefrische kanalen
4. paramesonefrische kanalen

ANSWER

9. De eileiders zijn afgeleid van de:

1. metanefrische blastema
2. cloaca / urogenitale sinus
3. mesonefric ducts
4. paramesonefric ducts

ANSWER

10. Een embryo dat genetisch mannelijk is (46,XY) maar de receptoren mist die nodig zijn om op testosteron te reageren, zal gewoonlijk:

1. een vaginale opening hebben, maar GEEN baarmoeder.
2. oviducten.
3. ovaries.
4. ALL of the above.

ANSWER

11. De interstitiële cellen (van Leydig) van de testis zijn hoofdzakelijk afkomstig van:

1. neural crest
2. splanchnisch mesoderm
3. somatisch mesoderm
4. intermediate mesoderm
5. endoderm

ANSWER

12. Het ventrale aspect en de raphe van de penis bij de man is ontwikkelingshomoloog met welke structuur bij de vrouw?

1. clitoris
2. labia majora
3. labia minora
4. perineum lichaam
5. mons pubis

ANSWER

13. Cellen van het bijniermerg zijn afkomstig van:

1. neurale kam
2. splanchnisch mesoderm
3. somatisch mesoderm
4. intermediair mesoderm
5. endoderm

ANSWER

Voor de items 14 – 19, kies de optie uit de volgende lijst die het meest overeenkomt met elk genummerd item hieronder. Opties in de lijst mogen één keer, meer dan één keer, of helemaal niet worden gebruikt.
a. metanefrisch blastema mesenchyme
b. ureterische knop
c. mesonefrisch kanaal
d. paramesonefrisch kanaal
e. cloaca / urogenitale sinus

14. blaas (behalve trigone)
ANSWER

15. ductus deferens
ANSWER

16. oviduct (eileider)
ANSWER

17. urineleider
ANSWER

18. verzamelbuizen van de nieren
ANSWER

19. onderste 2/3 van de vagina
ANSWER