11.15.1 Introduction
De endocriene pancreas regelt het bloedglucosegehalte door de polypeptide hormonen insuline en glucagon uit te scheiden. Deze hormonen hebben een tegengestelde werking: insuline bevordert de opname en het gebruik van glucose door de weefsels en glucagon vergemakkelijkt de glycogenolyse en de gluconeogenese. Een abnormale bloedglucoseregulatie die tot hyperglykemie leidt, is een kenmerk van diabetes, een ziekte met vele facetten die wordt gekenmerkt door een gebrekkige werking van de endocriene alvleesklier, met name de insulinesecretiërende cellen. De ziekte neemt gewoonlijk twee vormen aan: insuline-afhankelijke diabetes mellitus (IDDM of type 1) en niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIDDM of type 2). Type 1 is meestal het gevolg van auto-immuun vernietiging van insuline afscheidende cellen en/of treedt vaak op jonge leeftijd op. Type 2 is het gevolg van een ontoereikende werking van insuline-afgevende cellen en/of een abnormale werking van insuline, en de symptomen treden pas op latere leeftijd op (Bennett 1994). Een gebrekkige werking van de endocriene alvleesklier die tot hyperglykemie leidt, kan levensbedreigend zijn als de stoornis ernstig en acuut is. Een meer voorkomend klinisch verschijnsel is inadequaat gecontroleerde diabetes, waarbij de hyperglykemie minder ernstig maar chronisch is en resulteert in een geleidelijke verslechtering van de functie in een verscheidenheid van weefsels. De incidentie van morbiditeit en mortaliteit als gevolg van functionele defecten in de endocriene pancreas is groot, vooral in de ontwikkelde landen, waardoor diabetes een van de duurste chronische ziekten is.
De etiologie van zowel type 1 als type 2 diabetes heeft een prominente genetische component, maar het verantwoordelijke gen of de verantwoordelijke genen moeten nog volledig worden geïdentificeerd. Ook de omgeving speelt een rol, zoals blijkt uit studies van monozygote (eeneiige) en dizygote (niet-eeneiige) tweelingen. Het concordantiepercentage voor diabetes bij eeneiige tweelingen is lager dan 50%, hetgeen wijst op een sterke omgevingscomponent in de etiologie van de ziekte (Leslie 1993; Warran et al. 1993). De genetische aanleg voor diabetes kan als permissief worden beschouwd, waarvoor een omgevingscomponent nodig is die de ziekte uitlokt. Dieet, virusziekten en exogene chemische stoffen kunnen in deze laatste rol een rol spelen, maar zelden wordt de initiërende component geïdentificeerd (Wilson en Ledoux 1989). Deze situatie is niet anders dan die welke de incidentie van kanker of hart- en vaatziekten beheerst.
Het is bekend dat exogene chemische stoffen selectief schade kunnen toebrengen aan de insulineproducerende cellen van de alvleesklier bij proefdieren en bij de mens en er zijn verschillende overzichtsartikelen over dit onderwerp gepubliceerd (Assan en Larger 1993; Chang en Diani 1985; Fischer en Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Twee van de chemische stoffen waarvan bekend is dat zij selectief de insulineproducerende cellen vernietigen, alloxan en streptozotocine (STZ), zijn op grote schaal gebruikt om diermodellen te creëren voor het bestuderen van de diabetische toestand en de behandeling daarvan. Onze kennis van door chemische stoffen veroorzaakte schade aan de endocriene alvleesklier maakt het redelijk te suggereren dat blootstelling aan specifieke chemische stoffen in het milieu, waaronder bepaalde geneesmiddelen, een rol speelt bij het uitlokken van sommige gevallen van diabetes. De mate en aard van de betrokkenheid van chemische stoffen bij de ziekte is echter niet volledig bekend. In dit hoofdstuk zal vooral de toxicologie worden beschreven van chemische stoffen waarvan bekend is dat zij selectief schade toebrengen aan de insuline-afscheidende cellen van de endocriene pancreas. Het is bekend dat de cellen die insuline produceren en uitscheiden in de endocriene alvleesklier bijzonder gevoelig zijn voor chemische aantasting in vergelijking met andere hormoonafscheidende cellen van de alvleesklier (Malaisse 1986). Er is betrekkelijk weinig informatie beschikbaar over chemische stoffen die de glucagon- of somatostatine-afscheidende cellen in de endocriene pancreas beschadigen, en het is niet helemaal duidelijk waarom deze cellen resistenter zijn dan de insuline-afscheidende β-cellen.
Een overzicht van de fysiologische en biochemische aspecten van de werking van de endocriene pancreas, met name de insulineproducerende cellen, zal worden gepresenteerd om een beter inzicht te krijgen in de potentiële locaties binnen de hormoonafscheidende cellen voor toxicologische aanvallen door chemische stoffen. Dit zal worden gevolgd door een meer gedetailleerde uiteenzetting van informatie over het toxiciteitsmechanisme van een geselecteerde groep diabetogene chemische stoffen. De gepresenteerde informatie vormt een kern van kennis over de toxicologie van chemische stoffen waarvan bekend is dat zij selectief schade toebrengen aan de insulinesecretiërende cellen. Er is naar gestreefd recentere informatie te verstrekken, en een liberaal gebruik van verwijzingen naar eerdere overzichten van het onderwerp verwijst de lezer naar de details van oudere gepubliceerde gegevens.