Alai

Abstract

Efficiëntie van luteale ondersteuning door eenmalige dagelijkse toediening van Crinone® 8% (progesteron-gel) werd getest bij 43 vrouwen in een IVF-programma met historische zwangerschapspercentages >50%. De resultaten werden vergeleken met die van 46 vrouwen die tegelijkertijd IVF ondergingen en 50 mg i.m. progesteron kregen, en met historische gegevens. De zwangerschapspercentages (PR) werden ongeveer 2 weken na het ondergaan van IVF geëvalueerd door meting van humaan choriongonadotrofine (HCG) (totaal PR), 2-4 weken later door middel van echografie (klinisch PR), en door geboortes te tellen. Eerdere ervaringen met andere progesteronformuleringen werden vergeleken met die van Crinone 8%. De demografische en IVF-kenmerken waren vergelijkbaar voor beide gelijktijdig behandelde groepen. Totale PR, klinische PR en levendgeboortecijfers waren vergelijkbaar voor de Crinone- en de gelijktijdig i.m. progesterongroepen: respectievelijk 31 (72,1%) versus 34 (73,9%); 26 (60,5%) versus 28 (60,9%), en 23 (53,5%) versus 23 (50%). Klinische PR en levendgeboortecijfers waren ook vergelijkbaar met de laatste gegevens die aan de Society for Assisted Reproduction Therapy werden gerapporteerd. De algemene aanvaardbaarheid van Crinone 8% was uitstekend. Onder proefpersonen met eerdere i.m. injectie-ervaring, waren de meeste patiënten (69,2%) het erover eens dat de gel gemakkelijker te gebruiken was, minder pijnlijk (76,9%) en minder tijdrovend (61,5%) dan i.m. injecties. De conclusie is dat Crinone 8% een aanzienlijke verbetering biedt, omdat het een effectieve optie biedt voor luteale ondersteuning die pijnlijke i.m. injecties vermijdt.

Inleiding

De behoefte aan luteale ondersteuning in IVF-programma’s is universeel erkend (Soliman et al., 1994). De optimale vorm waarin deze ondersteuning moet worden toegediend, blijft echter een bron van discussie. Veel Europese programma’s hebben i.m. progesteron vervangen door vaginaal progesteron nadat was aangetoond dat de vaginale route minstens even doeltreffend was als i.m. injecties voor het voorbereiden van endometriale ontvankelijkheid (Bourgain et al., 1990) en het voorbereiden en behouden van zwangerschap in donoreicellen (Devroey et al., 1989) en reguliere IVF-cycli (Smitz et al., 1993). Toch vereisen alle vaginale progesteronpreparaten die tot op heden zijn gebruikt omslachtige meervoudige dagelijkse toedieningen om aanhoudende endometriale effecten en effectieve ondersteuning tijdens de luteale fase te bieden.

In tegenstelling tot de bevindingen van de vaginale route, was oraal progesteron ongeschikt voor het induceren van de endometriale transformaties die normaal gesproken in de luteale fase worden gezien (Bourgain et al., 1990) en het bieden van adequate ondersteuning tijdens de luteale fase in IVF-cycli (Licciardi et al., 1999). Het gebrek aan goede endometriale effecten, zelfs bij hoge doses oraal progesteron, is in verband gebracht met de hoge snelheid van het progesteronmetabolisme tijdens de lever-eerste passage, die verantwoordelijk is voor een biologische beschikbaarheid van <10% (Nahoul et al., 1987, 1993). Daarom is oraal progesteron geen aanvaardbare optie voor luteale ondersteuning bij IVF.

Ondanks veelbelovende resultaten zijn Amerikaanse clinici notoir terughoudend geweest met het gebruik van vaginaal progesteron in hun IVF-praktijk. Dit is gedeeltelijk te wijten aan de vrees dat vaginaal progesteron onvoldoende plasma-progesteronconcentraties zou opleveren om de hoge zwangerschapspercentages (PR) te garanderen die door verschillende groepen in de VS zijn gemeld (Centers for Disease Control, 1998; Gardner en Lane, 1998). De lage plasma-progesteronconcentraties die werden gemeld door teams die vaginale zetpillen gebruikten, hebben deze bezorgdheid nog aangewakkerd (Schmidt et al., 1989). Het ontbreken van een farmaceutisch product dat geschikt is voor vaginaal gebruik is ook een factor geweest die het gebruik van vaginale toediening heeft beperkt. In feite is het gebruik van vaginaal progesteron marginaal gebleven in IVF-programma’s in de VS, ondanks veelbelovende resultaten die werden verkregen met vroege vaginale formuleringen (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). De medische gemeenschap plaatste ook vraagtekens bij de betrouwbaarheid van de afgifte en absorptie van progesteron uit producten die niet grondig zijn getest en/of niet specifiek zijn geformuleerd voor vaginaal gebruik.

Nu, met de beschikbaarheid van de gecontroleerde en duurzame afgifte vaginale progesteron gel, Crinone® 8% (Serono Laboratories, Randolph, MA, USA) bestaat er een product van farmaceutische kwaliteit voor het vaginaal afgeven van progesteron. Dit product is formeel geïndiceerd voor progesteronsuppletie bij geassisteerde voortplantingstherapie (ART) door de Food and Drug Administration (FDA) en andere Europese instanties, waaronder het Britse Medicine Control Agency (MCA). De goedkeuring door de FDA was gebaseerd op de aantoonbare werkzaamheid van het product, zelfs bij volledige afwezigheid van endogene productie van progesteron door de eierstokken (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). In het huidige onderzoek werd de werkzaamheid van eenmalige dagelijkse toediening van de vaginale gel met progesteron met verlengde afgifte, Crinone 8%, ter ondersteuning van de luteale fase getest in een zeer succesvol IVF-programma met doorlopende zwangerschapspercentages (>20 weken) die routinematig boven de 50% liggen.

Materialen en methoden

Selectie van patiënten

Deelname aan de studie werd aangeboden aan vrouwen die IVF ondergingen in het Colorado Center for Reproductive Medicine gedurende een periode van 15 maanden (juli 1997 tot oktober 1998). Om praktische redenen werd de deelname aan de studie beperkt tot vrouwen die in de geografische omgeving van het programma woonden. Patiënten kwamen niet voor deelname aan het onderzoek in aanmerking als zij in het verleden disfunctioneel bloedverlies in de baarmoeder hadden, een huidige urogenitale aandoening hadden of eerder allergisch hadden gereageerd op een product dat progesteron bevatte. Bovendien mochten patiënten tijdens de IVF-behandelingscyclus geen product gebruiken dat progesteron of een ander progestageen bevatte. Patiënten mochten slechts één studiebehandelingscyclus ondergaan. Patiënten die eerder waren ingeschreven, zouden dus worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek tijdens een volgende IVF-cyclus. Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming nadat zij naar behoren waren geïnformeerd over de mogelijke risico’s. Het studieprotocol en het formulier voor geïnformeerde toestemming werden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijke Institutional Review Board (IRB).

Resultaten van deze groep werden vergeleken met: (i) een groep controlepatiënten, verkregen door identificatie van 46 opeenvolgende IVF-patiënten die vanaf oktober 1997 werden ingeschreven, aan vergelijkbare inclusiecriteria hadden voldaan, maar luteale ondersteuning hadden gekregen van i.m. progesteron (50 mg/dag); en (ii) historische IVF-gegevens die voor 1996 werden gerapporteerd aan de Society for Assisted Reproduction Therapy (SART) (CDC, 1998), d.w.z.d.w.z. de laatste reeks gerapporteerde gegevens voorafgaand aan het gebruik van Crinone.

Studieopzet

Dit was een open-label onderzoek dat was ontworpen om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van de vaginale progesterongel, Crinone 8%, te beoordelen. Een groep proefpersonen (n = 43) werd gerekruteerd om Crinone 8% te ontvangen, en de resultaten werden vergeleken met die van twee controlegroepen. De ene vergelijkingsgroep bestond uit een even grote steekproef van vrouwen (n = 46) die gelijktijdig IVF ondergingen maar luteale ondersteuning kregen van progesteron dat via i.m. injecties werd toegediend (50 mg/dag), terwijl de tweede groep was gebaseerd op historische gegevens uit 1996 die aan SART werden gerapporteerd (CDC, 1998).

Stimulatieprotocollen

De deelnemers aan de studie ontvingen ovariële stimulatie volgens een gestandaardiseerd protocol waarbij de luteale fase van gonadotrofinen-afgevend hormoon (GnRH) agonisten werd teruggeschroefd. Volgens dit protocol werd tijdens de luteale fase gestart met 0,5 mg leuprolide acetaat (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, USA), dagelijks toegediend via een injectie met s.c.. Deze dosis werd voortgezet totdat ovariële onderdrukking was bereikt, zoals bevestigd door oestradiolconcentraties en sonografie. Deze dosis werd met de helft verminderd bij het begin van de stimulatie van de eierstokken en werd voortgezet tot de toediening van humaan chorion gonadotrofine (HCG). De stimulatie van de eierstokken werd gestart met humaan menopauzaal gonadotrofine (HMG) of recombinant FSH. De typische startdosis werd vastgesteld op 225 tot 450 IE/dag gedurende 5 dagen, gebaseerd op eerdere reacties op HMG en/of basale FSH-waarden. Verdere doseringsaanpassingen werden gebaseerd op echografische bevindingen en plasma hormoonconcentraties, zoals eerder beschreven (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Kort gezegd, wanneer ten minste twee follikels ≥18 mm in diameter waren, werd 10.000 IE HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA) toegediend. De oöcyten werden 35 tot 36 uur na de HCG toediening teruggehaald.

Minder dan 10% van de patiënten die als “poor responders” werden aangemerkt, kregen een andere ovulatiestimulerende behandeling toegediend die bekend staat als “microflare” (Schoolcraft et al., 1997). Deze behandeling bestond uit 0,02 mg leuprolide acetaat, tweemaal daags toegediend door middel van een injectie s.c., beginnend op cyclusdag 3, na 2-4 weken gebruik van orale anticonceptie. Op cyclusdag 5 werd begonnen met HMG of recombinant FSH-behandeling in een dosis van 600 IE/dag, terwijl leuprolideacetaat werd voortgezet. De rest van het microflare protocol was gelijk aan dat van het gestandaardiseerde protocol, dat routinematig in onze praktijk wordt gebruikt. De frequentie waarin het microflare protocol werd toegepast was vergelijkbaar (<10%) in beide controlegroepen.

Luteale ondersteuning

Luteale ondersteuning werd 2 dagen na de eicelpickup gestart, ongeacht of deze werd gegeven via de vaginale gel of via i.m. injecties. In de vaginale progesteron-gel studiegroep werd bij 43 vrouwen die IVF-cycli ondergingen een eenmalige dagelijkse dosis Crinone 8% toegediend. In beide gevallen werd de luteale ondersteuning voortgezet tot de zwangerschapstest werd uitgevoerd en tot 12 weken in geval van zwangerschap. De 46 andere onvruchtbare vrouwen die gelijktijdig een IVF-cyclus ondergingen en als controlegroep dienden, kregen luteale ondersteuning door dagelijkse i.m. injecties met progesteron (50 mg).

Bepaling van de zwangerschapsstatus

De zwangerschapsstatus werd bepaald aan de hand van de serum β-HCG-concentratie ongeveer 2 weken na de embryotransfer (totaal PR), aan de hand van echografieën 2-4 weken later (klinisch PR), en door het tellen van levendgeborenen. Biochemisch zwangerschapsverlies werd gedefinieerd als elke β-HCG waarde >5 mIU/ml die niet evolueerde naar een klinische zwangerschap . Totaal zwangerschapsverlies werd gedefinieerd als het aantal positieve zwangerschappen (totaal PR) die niet tot een levendgeborene hebben geleid. Alle PR-gegevens werden beoordeeld aan de hand van het aantal embryotransfers, omdat in de studie twee vormen van luteale ondersteuning werden vergeleken die mogelijk van invloed waren op de implantatie van het embryo.

Acceptatie door de patiënt

De aanvaardbaarheid van vaginale progesteron-gel werd beoordeeld aan de hand van een patiëntenvragenlijst die door elke proefpersoon werd ingevuld na de laatste toediening van Crinone 8%. De proefpersonen werd gevraagd hun algemene ervaring met het gebruik van Crinone 8% te rangschikken op de moeilijkheidsgraad van toediening, knoeibaarheid, aanwezigheid van pijn en interferentie met geslachtsgemeenschap. Een schaal van 1 (zeer veel) tot 7 (helemaal niet) werd gebruikt om de algemene ervaring van de proefpersoon met het gebruik van Crinone 8% met betrekking tot deze factoren te beoordelen. Bovendien werd de proefpersonen die eerder andere formuleringen hadden gebruikt, gevraagd hun ervaring met het gebruik van Crinone 8% te rangschikken ten opzichte van het gebruik van progesteron via injectie of zetpil: gemakkelijker te gebruiken, minder pijnlijk, kost minder tijd om toe te dienen en methode van voorkeur. Een schaal van 1 (sterk mee eens) tot 7 (sterk mee oneens) werd gebruikt om te beoordelen hoe de algemene ervaring van elke proefpersoon met Crinone 8% zich verhield tot andere eerder gebruikte progesteronformuleringen op deze aspecten van de behandeling.

Statistische analyse

Hoewel de studie niet was opgezet om gelijkwaardigheid vast te stellen tussen i.m. progesteron en Crinone 8%, werden statistische tests uitgevoerd als een beschrijvende analyse. Vergelijkbare resultaten in de Crinone 8%- en beide controlegroepen zouden worden beschouwd als ondersteunend voor het aantonen van de werkzaamheid van Crinone 8%.

De drie groepen IVF-patiënten werden vergeleken met behulp van Student’s t-test of Fisher’s exact test, bij tweestaartvergelijkingen, of Wilcoxon rank sum test, bij eenstaartvergelijkingen. χ2 statistieken werden gebruikt om discontinue gegevens te analyseren.

Resultaten

Patiënt- en behandelingskenmerken van de studie- en gelijktijdige controlegroepen zijn samengevat in Tabel I. Alle demografische parameters van de patiënten waren gelijkaardig voor beide groepen van IVF patiënten. Wat de IVF-kenmerken betreft, waren er geen klinisch significante verschillen tussen de twee groepen, hoewel het aantal eerdere IVF-pogingen statistisch significant hoger was voor de Crinone-groep (P < 0,001), en het aantal dagen gonadotrofine-stimulatie was ook iets hoger (P = 0,027). De FSH-concentraties in de vroege folliculaire fase waren vergelijkbaar met 7,9 ± 2,4 en 8,3 ± 2,8 mIU/ml voor respectievelijk de Crinon-groep en de i.m. progesterongroep. Er was geen verschil in het aantal teruggeplaatste embryo’s voor deze twee groepen IVF-patiënten.

Het totale (biochemische) zwangerschapspercentage dat werd bereikt bij vrouwen die Crinone kregen (72,1%) was vergelijkbaar met dat in de i.m.-groep (73,9%) (NS). Het klinische zwangerschapspercentage en het aantal levendgeborenen in de twee gelijktijdige IVF-groepen en de historische gegevens die aan SART zijn gemeld, zijn weergegeven in tabel II. De Crinone- en i.m. IVF-groepen waren respectievelijk vergelijkbaar voor het klinische zwangerschapspercentage: 60,5% (26/43) versus 60,9% (28/46); en voor het percentage levendgeborenen: 53,5% (23/43) versus 50% (23/46). Het percentage levendgeborenen in de Crinone-groep (53,5%) was vergelijkbaar met de historische resultaten die aan SART werden gerapporteerd voor de twee jongste leeftijdsgroepen (57,7% voor vrouwen van <35 jaar en 51,7% voor vrouwen van 35-39 jaar). Vergelijking van de Crinone 8%-groep, waarvan de gemiddelde leeftijd 36,2 ± 4,5 jaar was, met de vergelijkbare leeftijdsgroep die aan SART werd gerapporteerd, suggereerde in feite een tendens naar betere resultaten (53,5 versus 51,7% voor Crinone respectievelijk historische gegevens).

De percentages biochemische zwangerschappen (n) en totaal zwangerschapsverlies (n) waren ook vergelijkbaar voor de Crinone- en gelijktijdige i.m. controles: respectievelijk 16,1% (5) versus 17,6% (6) en 22,6% (7) versus 32,3% (11).

Over het geheel genomen was de aanvaardbaarheid van Crinone 8% bij dagelijks gebruik als luteale ondersteuning bij IVF uitstekend (zie tabel III). Van de 43 vrouwen die de vragenlijst beantwoordden, had 55,8% geen problemen met het toedienen van de gel. Voor 46,5% van de vrouwen stoorde de gel in het geheel niet bij de geslachtsgemeenschap.

De meeste vrouwen die de vragenlijst beantwoordden en voorheen i.m. injecties hadden gebruikt, waren het erover eens dat de gel gemakkelijker te gebruiken was (9/13 of 69,2%), minder pijnlijk (10/13; 76,9%) en minder tijdrovend (8/13; 61,5%). Bovendien was een meerderheid (10/13; 76,9%) van deze vrouwen het er sterk mee eens dat zij de voorkeur gaven aan behandeling met de vaginale gel boven i.m. injecties.

Vrouwen die deze vragenlijst beantwoordden en eerder progesteron zetpillen hadden gebruikt, waren het ermee eens dat de gel gemakkelijker te gebruiken was (13/18; 72.2%), minder pijnlijk (9/18; 50%) en minder tijdrovend (11/18; 61,1%). Bovendien was een meerderheid (15/18; 83,3%) van deze vrouwen het ermee eens dat zij de voorkeur gaven aan behandeling met de vaginale gel in vergelijking met zetpillen.

Discussie

Bij gebruik van luteale ondersteuning door Crinone 8%, waren de in deze studie verkregen zwangerschapspercentages vergelijkbaar met de resultaten die de afgelopen jaren routinematig in onze instelling werden bereikt (CDC, 1998). Bij 43 vrouwen die Crinone 8% kregen, bedroegen het totale PR-percentage, het klinische PR-percentage en het percentage levendgeborenen respectievelijk 72,1 en 60,5 en 53,5% per embryotransfer. Om een actuele vergelijking te maken, onderzochten wij de resultaten van 46 opeenvolgende vrouwen die in ons centrum IVF ondergingen en in dezelfde periode luteale ondersteuning met i.m. progesteron kregen. Er waren geen klinisch significante verschillen tussen de IVF-kenmerken van vrouwen die vaginaal en i.m. progesteron kregen (controles). In de Crinone-groep waren het gemiddelde aantal eerdere IVF-pogingen en de duur van de behandeling groter – twee bevindingen die het IVF-resultaat in de Crinone-groep zouden kunnen hebben belemmerd. In de i.m.-groep bedroegen de totale PR, de klinische PR en het percentage levendgeborenen respectievelijk 73,9, 60,9 en 50% per embryotransfer. Deze waarden zijn ook vergelijkbaar met die welke voorkomen in de historische IVF-gegevens die aan SART zijn gerapporteerd (CDC, 1998). In de groepen vrouwen <35 jaar en de 35- tot 39-jarigen bedroeg het aantal levendgeborenen in 1996 respectievelijk 57,7 en 51,7% per embryotransfer. Aangezien het doel van de studie was twee verschillende vormen van luteale ondersteuning te vergelijken, leek het zinvol alle resultaten te schalen naar het aantal embryotransfers. Op basis van onze bevindingen kan redelijkerwijs worden geconcludeerd dat luteale ondersteuning door de vaginale progesterongel even effectief lijkt te zijn als i.m. progesteron, zelfs in IVF-programma’s met doorgaande zwangerschapspercentages van meer dan 50%.

In IVF-cycli is het moeilijk om de respectieve rol van exogeen en endogeen progesteron op de baarmoederreceptiviteit en de instandhouding van de zwangerschap te onderscheiden. Door het grote aantal functionele corpora lutea dat normaal aanwezig is in IVF cycli, zijn de endogene productie en circulerende concentraties van progesteron vaak hoger dan in de menstruatiecyclus wordt gevonden. Ondanks de hogere progesteronproductie werd in een meta-analyse bevestigd dat luteale ondersteuning het resultaat van IVF-cycli waarbij een GnRH-agonist wordt gebruikt, verbetert (Soliman et al., 1994). In deze meta-analyse werden verbeteringen in de zwangerschapspercentages gevonden wanneer de luteale ondersteuning werd geboden door herhaalde HCG-toedieningen of door exogeen progesteron. Gezien de inherente moeilijkheid om de specifieke rol van exogeen progesteron in aanwezigheid van een grote endogene productie te beoordelen, werd de doeltreffendheid van de nieuwe vaginale gel met gecontroleerde en duurzame afgifte (Crinone 8%) getest bij vrouwen die totaal verstoken waren van endogeen progesteron. Het bereiken van endometriale receptiviteit bij vrouwen met voortijdig falen van de eierstokken werd beschouwd als het beste bewijs van de doeltreffendheid van de luteale ondersteuning door deze gecontroleerde en duurzame-afgifteformulering. Bij IVF-ontvangsters met donoreicellen resulteerden tweemaal daagse (Gibbons et al., 1998) en eenmaal daagse toediening van 8% progesteron-gel (Jobanputra et al., 1999) op betrouwbare wijze in endometriale biopten in de fase en zwangerschapspercentages die vergelijkbaar waren met die welke werden gezien wanneer de luteale ondersteuning werd gegeven door middel van i.m. injecties. Het feit dat de vaginale gel erin slaagde om de baarmoeder ontvankelijk te maken en zwangerschap te behouden zelfs in de volledige afwezigheid van endogeen progesteron, leverde het best mogelijke bewijs voor de werkzaamheid van het product.

Het bleef echter belangrijk om het resultaat van regelmatige IVF-cycli en de aanvaardbaarheid voor de patiënt te onderzoeken wanneer luteale ondersteuning wordt gegeven met de vaginale gel. Alle 43 vrouwen bij wie de luteale ondersteuning met de vaginale gel werd gestart, bleven gedurende hun gehele onvruchtbaarheidsbehandelingscyclus op hun aanvankelijk voorgeschreven schema. De meerderheid van de 13 proefpersonen die reeds ervaring hadden met i.m. progesteron (69%) verkoos Crinone 8% boven i.m. injecties om verschillende redenen.

De kracht van de huidige proef waarbij de luteale ondersteuning door de vaginale progesteron-gel werd geëvalueerd, ligt in de hoge zwangerschapspercentages die regelmatig werden bereikt door het IVF-programma dat deze proef uitvoerde. In omstandigheden met historisch hoge zwangerschapspercentages zou een mogelijk ontoereikende werkzaamheid van de luteale ondersteuning door de nieuwe vaginale gel vermoedelijk sneller aan het licht zijn gekomen.

De resultaten verkregen met de vaginale progesteron-gel werden vergeleken met die welke werden waargenomen in een vergelijkbaar grote groep van 46 vrouwen die in dezelfde periode IVF ondergingen. Hoewel de vrouwen niet willekeurig werden toegewezen aan ofwel i.m. ofwel vaginaal progesteron, werd de controlegroep niettemin willekeurig samengesteld. Zij bestond uit 46 IVF-patiënten die niet in de vaginale progesteronstudie waren opgenomen, hoofdzakelijk om geografische redenen, waardoor de meervoudige evaluaties die volgens het onderzoeksprotocol vereist waren, niet mogelijk waren, maar die wel aan alle andere inclusiecriteria voldeden.

Het doseringsschema dat voor de toediening van de vaginale progesterongel werd gekozen, was één applicatie van Crinone 8% per dag totdat een zwangerschapstest werd uitgevoerd. Dit behandelingsschema werd in geval van zwangerschap gedurende in totaal maximaal 12 weken voortgezet. De keuze voor een eenmaal daags schema was gebaseerd op gegevens uit het IVF-model met donoreicellen, waaruit bleek dat de histologische bevindingen en de zwangerschapspercentages voor de tweemaal daagse en eenmaal daagse schema’s van Crinone 8% gelijkwaardig waren (Jobanputra et al., 1999).

Het gemak van eenmaal daagse toediening van Crinone moet duidelijk zijn. Bovendien is het feit dat relatief kleine hoeveelheden progesteron (90 mg/dag) een efficiënte luteale ondersteuning kunnen bieden, een gevolg van het directe transport van vagina naar baarmoeder dat kenmerkend is voor vaginale toediening van progesteron (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). De gel met gecontroleerde en langdurige afgifte optimaliseert deze eigenschap die inherent is aan de vaginale toedieningsweg, aangezien de toediening in de tijd wordt gespreid (Bulletti et al., 1997). Een belangrijk praktisch gevolg van het directe transport van vaginaal toegediend progesteron van vagina naar baarmoeder of het “first uterine pass effect” is de onbruikbaarheid van plasma progesteron metingen. Door het directe transport naar de baarmoeder wordt een goede baarmoederimpregnatie van progesteron bereikt, ondanks lage perifere concentraties (Cicinelli et al., 2000).

Onze resultaten tonen aan dat luteale ondersteuning bij IVF, ook tijdens een vroege zwangerschap, effectief kan worden geboden door eenmaal daagse toediening van de gecontroleerde en langdurig vrijkomende progesterongel, Crinone 8%. Minimale bijwerkingen maken deze aanpak aanvaardbaarder voor een groter aantal patiënten dan dagelijkse i.m. injecties die zowel pijnlijk zijn als gepaard gaan met andere complicaties zoals steriele abcessen. Het feit dat in het verleden in dit programma vaak zwangerschappen van meer dan 50% werden bereikt en dat deze percentages onveranderd bleven wanneer de luteale ondersteuning door vaginaal progesteron werd gegeven, ondersteunt het bewijs van de doeltreffendheid van dit produkt. De oorzaken van ons hoge zwangerschapspercentage liggen in verschillende factoren en draaien om een nauwgezette aandacht voor details. Wij geloven met name dat de belangrijkste van deze factoren de kwaliteit van de gebruikte kweekmedia is (Gardner and Schoolcraft, 1999), de techniek van niet-traumatische embryotransfer onder echogeleiding (Schoolcraft et al., 1999), en het gebruik van geselecteerde stimulatieprotocols voor slechte responders (Schoolcraft et al.,

In conclusie, onze gegevens toonden aan dat progesteron geleverd door de nieuwe gecontroleerde en duurzame afgifte vaginale gel even effectief lijkt te zijn als dagelijks i.m. progesteron in het bieden van luteale ondersteuning, waardoor pijnlijke injecties of meerdere dagelijkse doseringen met andere vaginale progesteron formuleringen overbodig worden.

Deze studie werd gedeeltelijk gesponsord door een subsidie van Columbia Research Laboratories, Inc, Rockville Centre, NY 11570, USA.