Alai

RATIONAAL EN ACHTERGROND:

De grote vooruitgang die de laatste decennia is geboekt in de chirurgische zorg voor traumatische verwondingen en brandwonden heeft het mogelijk gemaakt wonden te overleven die vroeger fataal zouden zijn geweest. In het kielzog van deze vooruitgang zijn er nieuwe uitdagingen ontstaan bij de behandeling van de chronische aspecten van deze letsels. Hypertrofische littekens blijven een van onze grootste uitdagingen. Hypertrofische littekens zijn een type pathologisch litteken dat gewoonlijk ontstaat na een traumatisch letsel en gekenmerkt wordt door een overmatige collageenafzetting tijdens het wondgenezingsproces, waardoor een onregelmatig, verheven litteken ontstaat. Deze littekens zijn het meest voorkomende littekentype na brandwonden met een gerapporteerde incidentie van maar liefst 70%. Hypertrofische littekens zien er niet alleen onaangenaam uit, maar kunnen ook invaliderende symptomen vertonen, zoals pijn, pruritus en bewegingsbeperkingen in de nabijgelegen gewrichten. Deze symptomen houden vaak aan lang nadat de oorspronkelijke wond genezen is, met diepgaande en blijvende gevolgen voor de levenskwaliteit van de patiënt. Stigmatisering rond het verschijnen van hypertrofische littekens versterkt hun fysieke effecten nog eens met psychosociale elementen die vooral van belang zijn bij de kwetsbare pediatrische populatie. Een meerderheid van de getroffen kinderen wordt gepest als gevolg van hun littekens en velen ervaren een verhoogde mate van angst, depressie, traumatische stress en gedragsproblemen. Ouders van getroffen kinderen ervaren ook verhoogde stress, depressieve symptomen en schuldgevoelens. De ingrijpende, multidimensionele impact van hypertrofische littekens vereist verbeterde behandelingsmethoden om de levenskwaliteit van de patiënt te behouden.

De huidige behandelingsmethoden voor littekens zijn beperkt, vooral als het gaat om het uiterlijk van hypertrofische littekens te verbeteren. Dit gebrek wijst op de noodzaak om veilige en effectieve nieuwe benaderingen te ontwikkelen die de kloof overbruggen tussen conservatieve methoden met beperkte werkzaamheid en invasieve maatregelen met een verhoogd risico voor de patiënt, zoals chirurgie, laserbehandeling en corticosteroïdeninjectie. In de afgelopen jaren heeft de komst van de ablatieve fractionele laser (AFL) resurfacing technologie met zijn unieke combinatie van veiligheid en werkzaamheid een grote belofte getoond om in deze behoefte te voorzien. AFL-technologie vult de leemte tussen mildere niet-ablatieve lasers, die de huid intact laten, en agressievere volledig ablatieve lasers die de epidermis van het gehele behandelde oppervlak verwijderen. Hoewel volledig ablatieve lasers dramatische resultaten kunnen opleveren, leidt het grote ablatiegebied tot langere hersteltijden en een verhoogd risico op complicaties zoals dyschromie, infectie en littekenvorming. AFL’s daarentegen splitsen de laserstraal om een verspreid patroon van het huidoppervlak aan te pakken, waarbij precieze discontinue kolommen van weefsel worden verdampt binnen talrijke kleinere gebieden die microscopische behandelingszones (MTZ’s) worden genoemd. Door slechts een “fractie” van de huid te verwonden, regenereert het gezonde weefsel dat de MTZ’s omringt snel en vervangt het beschadigde weefsel. Moderne AFL’s met ultra-pulserende technologie bereiken een nog grotere doeltreffendheid door de laser in snelle hoogenergetische pulsen uit te zenden om de verwarming van aangrenzend weefsel te beperken. Door het behandelingsgebied tot precieze zones te beperken, kunnen AFL’s een veel diepere weefselablatie bereiken dan volledig ablatieve lasers, terwijl nevenschade aan het omringende weefsel tot een minimum wordt beperkt om het therapeutische effect te maximaliseren.

Studies met AFL’s hebben een aanzienlijk lagere algemene incidentie van complicaties gemeld, inclusief die welke gewoonlijk geassocieerd worden met niet-gefractioneerde laserablatie: dyschromie, infectie, en littekenvorming. Dyschromie in de vorm van hyper- of hypopigmentatie van de met laser behandelde huid is misschien wel de meest voorkomende bijwerking die is waargenomen, vooral bij patiënten met een donkerder huidtype. Opmerkelijk is dat met gefractioneerde ablatie de incidentie van dyschromie zo goed als vermeden wordt. Naast een vermindering van de algemene complicatiecijfers, is de postoperatieve pijn geassocieerd met AFL therapie over het algemeen mild en goed onder controle te houden, zelfs met niet-opioïde analgetica. Algemene anesthesie blijft de klinische consensus voor het vermijden van intraoperatieve pijn en zal dus ook in deze studie worden toegepast. Over het geheel genomen zijn AFL’s een krachtig instrument dat een veel robuustere remodeleringsreactie van de lederhuid kan bewerkstelligen dan niet-ablatieve lasers, terwijl het risico van bijwerkingen en vertraagde genezing bij volledigablatieve lasers en andere meer invasieve littekenbehandelingen sterk wordt verminderd.

Recente studies hebben het potentiële gebruik van AFL’s voor de behandeling van hypertrofische littekens met veelbelovende resultaten onderzocht, waarbij duidelijke verbeteringen in meerdere aspecten van de littekenpathologie zijn gedocumenteerd. In een grote before-after cohortstudie resulteerde de behandeling van hypertrofische littekens met een AFL in een aanzienlijke verbetering van pigmentatie, erytheem, plooibaarheid en dikte, gemeten met de gouden standaard Vancouver Scar Scale (VSS). De auteurs van deze studie meldden een aanzienlijke vermindering van 10,4 tot 5,2 op de VSS binnen een divers cohort van pediatrische en volwassen patiënten. Een recentere studie die zich uitsluitend richtte op de behandeling van pediatrische brandwondenlittekens met AFL meldde ook een aanzienlijke verbetering met een 23% lagere score van 89,6 tot 69,2 op de Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS). POSAS is vergelijkbaar met VSS, maar vult op unieke wijze de beoordeling van littekens door waarnemers aan met door patiënten gerapporteerde beoordelingen, waaronder een ongekende beoordeling van pijn en pruritus. De onderzoekers zullen POSAS gebruiken naast SCAR-Q, een nieuwe littekenschaal die recent werd ontwikkeld om meer gedetailleerde patiëntgerapporteerde resultaten en een unieke beoordeling van de psychosociale impact van littekens te bieden.

De aangetoonde veiligheid en werkzaamheid van AFL-resurfacing is vooral aantrekkelijk voor toepassing binnen de pediatrische populatie. Ondanks veelbelovende eerste rapporten, blijft er een behoefte om bewijs van hoog niveau uit te breiden en optimale laserbehandelingsparameters voor patiënten te ontwikkelen. Bestaande studies baseren zich voornamelijk op subjectieve littekenbeoordelingsschalen voor het evalueren van de patiëntresultaten en slechts weinige hebben echte objectieve metingen opgenomen om hun subjectieve gegevens aan te vullen. Hoewel littekenbeoordelingsschalen populair zijn en algemeen aanvaard in zowel onderzoek als klinische praktijk, beperkt de inherente subjectiviteit hun betrouwbaarheid en betekenis zonder objectieve gegevens. Daarom is er een duidelijke behoefte om meer objectieve metingen op te nemen in toekomstige studies. Het voorgestelde onderzoek beoogt in deze behoefte te voorzien door gebruik te maken van gevalideerde objectieve meetinstrumenten in combinatie met een reeks subjectieve metingen om de werkzaamheid van AFLs bij de behandeling van hypertrofische littekens bij kinderen beter te kunnen evalueren. Van objectieve meetinstrumenten is aangetoond dat ze een veel betere interbeoordelaarsbetrouwbaarheid hebben dan subjectieve littekenschalen, waardoor ze essentiële gegevens leveren om veranderingen in littekens gedurende de studieperiode nauwkeuriger te onderzoeken en subjectieve bevindingen te onderbouwen. In deze studie zullen de onderzoekers een apparaat, Cutometer genaamd, gebruiken om de visco-elastische eigenschappen van littekens (elasticiteit en stevigheid) te meten. Met meer uitgebreide gegevens, is het onze bedoeling om recente inspanningen te integreren en erop voort te bouwen om verdere ontwikkelingen te informeren en de integratie van AFL in het moderne littekenbehandelingsparadigma te vergemakkelijken.

DOELSTELLING:

In deze studie willen de onderzoekers de werkzaamheid van ablatieve gefractioneerde CO2 laserbehandeling van hypertrofische littekens bij kinderen evalueren en een set laserbehandelingsparameters definiëren om een behandelingsprotocol te ontwikkelen dat de veiligheid en werkzaamheid van AFL therapie bij de pediatrische populatie maximaliseert.

STUDIE DOELSTELLINGEN:

1. Bepalen of ablatieve gefractioneerde CO2 laserbehandeling effectief is in het verminderen van pathologische symptomen en tekenen van hypertrofische littekens waaronder jeuk, pijn, littekenstijfheid, en beperkt bewegingsbereik.
2. Bepalen of ablatieve gefractioneerde CO2 laserbehandeling effectief is in het verbeteren van het uiterlijk van hypertrofische littekens.
3. Een reeks aanbevolen parameters ontwikkelen voor het gebruik van ablatieve gefractioneerde CO2-laserbehandeling, inclusief timing van de behandeling en de mate van verbetering gerelateerd aan het aantal behandelingen.

METHODEN:

Studiebevolking De onderzoekers stellen voor om een prospectieve split-scar klinische studie uit te voeren in het Alberta Children’s Hospital. Een steekproefgrootte van 44 littekens zal voldoende zijn om een klinisch significante verbetering van de totale POSAS score tussen de behandelings- en controlegroep van 14 punten (10%) te detecteren met een power van 90% en een alpha van 0.05 (Appendix). De onderzoekers zullen gedurende twee jaar patiënten rekruteren die zich aanmelden bij de polikliniek brandwonden en plastische chirurgie van het Alberta Children’s Hospital totdat een steekproefgrootte van 44 littekens is bereikt. Kinderen (leeftijd 1- 17) met hypertrofische littekens na een acute verwonding of brandwond kunnen worden opgenomen in de studie. Om de veiligheid van de deelnemers en de consistentie van onze gegevens te waarborgen, zullen de onderzoekers alleen patiënten includeren met stabiele, gesloten littekens, tenminste 3 maanden na wondsluiting. In het kader van het onderzoek definiëren de onderzoekers wondsluiting als het punt waarop de huid opnieuw geepithelialiseerd is en er geen verbanden meer nodig zijn. Om inzicht te verschaffen in de doeltreffendheid van vroege versus late laserbehandeling van littekens, en om vergelijking met eerdere studies te vergemakkelijken, zullen de onderzoekers ook de leeftijd van de bestudeerde littekens in twee categorieën registreren: littekens minder dan 2 jaar na sluiting en littekens meer dan 2 jaar na sluiting. Bij één patiënt kunnen meerdere littekens worden behandeld en bestudeerd. Patiënten die contra-indicaties hebben voor algemene anesthesie of voor laserbehandeling, zoals open littekenzones of een actieve infectie, worden uitgesloten van de studie. De onderzoekers zullen ook patiënten uitsluiten die eerder CO2 lasertherapie hebben ondergaan in het gebied van interesse en alle patiënten met een onderliggende huidaandoening zoals psoriasis die de wondgenezing of littekenvorming kan beïnvloeden. Ouders en patiënten zullen vooraf toestemming krijgen voor de procedure. Aan potentiële deelnemers zal een document worden verstrekt waarin het voorstel wordt toegelicht, met inbegrip van de risico’s van de algemene verdoving en van de laserbehandeling. Patiënten en ouders zullen niet geblindeerd worden over de behandelingsgebieden.

Studieopzet Alle patiënten zullen standaard littekenbehandelingen ondergaan en zullen worden gevolgd door ons plastisch chirurgisch team en revalidatieteam. Elk te bestuderen litteken zal in twee helften worden gesplitst die een uniek “Site ID” zullen krijgen dat zal worden geregistreerd in een dataverzamelingsblad en zal worden gebruikt om littekens te identificeren voor beoordeling. Een zorgvuldige splitsing van de littekens moet resulteren in twee regio’s met een vergelijkbare grootte en uiterlijk en met een vergelijkbare initiële beoordeling op de littekenschalen en Cutometer-metingen (zie hieronder). De ene helft van het litteken krijgt alleen de standaardbehandeling en wordt het “controlegebied” genoemd. De andere helft zal worden behandeld met een AFL in aanvulling op de standaard behandeling en zal worden aangeduid als het “behandeling” gebied. Het behandelingsgebied zal tussen de patiënten worden gerandomiseerd. Bijvoorbeeld, bij littekens van de onderarm kan bij de ene patiënt de helft bij de elleboog met laser behandeld worden, maar als een andere patiënt een litteken van de onderarm heeft, kan de helft bij de elleboog bij deze patiënt alleen een standaard behandeling krijgen. Deze randomisatie zal blindering van de drie brandwondenexperts mogelijk maken bij het beoordelen van de klinische foto’s en zal bias door littekensplitsing helpen verminderen. Voor elke patiënt zal een transparantiekaart worden gemaakt om de littekens en de meetplaatsen in kaart te brengen om consistentie van de beoordelingen tijdens de studieperiode te vergemakkelijken. Alle laserbehandelingen zullen worden uitgevoerd door één enkele chirurg, Dr. Fraulin, met behulp van de UltraPulse CO2 Laser (Lumenis, Israël). Dr. Fraulin is opgeleid in het gebruik van de UltraPulse CO2 laser en heeft deze laser eerder in de klinische praktijk gebruikt. Alle laserprocedures zullen worden uitgevoerd in het Alberta Children’s Hospital in de hoofdoperatiekamer onder algemene verdoving.

Behandelingsparameters Patiënten zullen laserbehandelingen krijgen met een interval van 4 tot 8 weken voor een totaal van 3 sessies. Een combinatie van de SCAAR FX en Deep FX behandelmodi, met of zonder Active FX behandelmodus, zal worden gebruikt afhankelijk van de individuele patiënt en littekenkenmerken. “SCAAR” staat voor Synergistic Coagulation and Ablation for Advanced Resurfacing. De eerste passage van de laser wordt uitgevoerd in de SCAAR FX behandelmodus. In deze modus dringt de laserstraal door de huid tot een diepte van 4mm om de diepere lagen van de littekens aan te pakken. Voor SCAAR FX zijn de instellingen energie (70-150mJ), dichtheid (1-5%), en frequentie (150-250Hz). De tweede pass wordt uitgevoerd met Deep FX om de meer oppervlakkige lagen van littekens tot een diepte van 1 mm te behandelen. Voor Deep FX zijn de instellingen energie (12,5-22,5mJ), dichtheid (5-15%) en frequentie (300-600Hz). Een derde modus, Active FX, wordt gebruikt voor oppervlakkige ablatie om onregelmatige gebieden glad te strijken. Deze modus zal alleen worden gebruikt bij patiënten met oppervlakkige onregelmatigheden in contouren en dyschromie en zal na de andere twee modaliteiten worden gebruikt als een enkele pas. Voor Active FX omvatten de instellingen energie (80-125mJ), dichtheid (2-3%) en frequentie (100-150Hz).

Post-operatief zullen de patiënten worden geïnstrueerd om acetaminophen te nemen voor pijnbeheersing en om de lasergebieden te behandelen met topische vaseline. Zij zullen instructies krijgen om contact op te nemen met de chirurg (Dr. Fraulin) in geval van problemen zoals koorts, toegenomen pijn, zich uitbreidende roodheid of aanhoudende open gebieden.

Verzameling en analyse van gegevens Er zal informatie worden verzameld over elke deelnemer aan de studie, waaronder demografische gegevens: leeftijd, geslacht, en Fitzpatrick huidtype. Brandwondgegevens zullen worden geregistreerd, waaronder: datum van verbranding, anatomische locatie, type brandwond (verbranding, contact, vlam, flash, chemisch, wrijving, elektrisch), diepte van de brandwond op de behandelingsplaats en controleplaats, tijd tot oorspronkelijke genezing, en eerdere behandeling van het gebied, inclusief huidtransplantatie.

Evaluatie-instrumenten, waaronder de POSAS en SCAR-Q vragenlijsten, klinische foto’s, en Cutometer zullen worden gebruikt op verschillende tijdstippen om veranderingen in littekenuiterlijk en pathologie tijdens de studieperiode te documenteren. POSAS en Cutometer gegevens zullen verzameld worden voor de eerste behandeling, vlak voor de tweede behandeling, en opnieuw 4-8 weken na de laatste behandeling. De SCAR-Q evaluatie en de klinische foto’s zullen enkel aan het begin en het einde van de studieperiode worden ingevuld.

De totale POSAS score zal ons primair resultaat voor de studie zijn, wegens de toenemende prevalentie ervan in de recente literatuur als een betrouwbaarder en vollediger alternatief voor de heersende Vancouver Scar Scale. De POSAS littekenschaal zal gebruikt worden om veranderingen in littekensymptomen en pathologie te beoordelen zoals gerapporteerd door de klinische waarnemer en de patiënt. POSAS zal tweemaal worden ingevuld voor elk littekengebied om zowel het behandelde als het controlegebied onafhankelijk te beoordelen. Als bijkomende maatregel zal de nieuw ontwikkelde SCAR-Q vragenlijst worden afgenomen om een meer gedetailleerde evaluatie van de door de patiënt gerapporteerde resultaten en een uniek inzicht in de psychosociale impact van littekens te verkrijgen.14 Klinische foto’s van de littekens zullen worden genomen vóór de eerste laserbehandeling en na de laatste laserbehandeling om veranderingen in het uitzicht van de littekens te documenteren. Deze foto’s zullen beoordeeld worden door drie leden van het plastisch chirurgisch team met ervaring in brandwonden en littekenbehandeling. Zij zullen geblindeerd zijn voor de behandelde en controle gebieden van het litteken en gevraagd worden om de laser behandelde en controle gebieden te vergelijken en te evalueren aan de hand van foto’s genomen aan het begin en einde van de studie periode. De patiënten zullen niet identificeerbaar zijn op deze foto’s.

Om de bovenstaande gegevens aan te vullen met objectieve metingen, zullen de onderzoekers gebruik maken van de MPA 580 Cutometer (Courage + Khazaka electronic GmbH, Duitsland) om de mechanische eigenschappen van de huid te beoordelen. Dit apparaat oefent lichte zuigkracht (450 mbar) uit op een klein deel van de huid en meet de resulterende vervorming met een gereflecteerde lichtsensor. De exacte parameters kunnen door de gebruiker worden ingesteld; de onderzoekers zullen echter consistente instellingen gebruiken voor een totale meetcyclus van 4 seconden met 3 herhalingen, waaronder 2 seconden zuigkracht gevolgd door 2 seconden voor het loslaten. De Cutometer wordt in 3 aangrenzende gebieden gebruikt om de gemiddelde waarden te meten voor zowel de controle- en laserbehandelde plaatsen van het litteken als een aparte littekenvrije controle (contralateraal of aangrenzend), indien beschikbaar. De meetplaatsen zullen gemarkeerd worden op de transparantie kaarten die voor elk litteken gemaakt worden om de consistentie van de metingen te behouden. Het niet-invasieve karakter van de Cutometer en de geringe druk die nodig is om de meting uit te voeren, betekent dat er geen pijn of risico is voor de patiënt. De software van de Cutometer registreert 10 waarden (R0-R9) die de verschillende aspecten van de mechanische eigenschappen van de huid weergeven. De onderzoekers zullen de waarden voor R0 (stevigheid), R1 en R2 (elasticiteit) registreren en vergelijken. De gegevens van de Cutometer worden geregistreerd met behulp van de software van de fabrikant (Cutometer Dual versie 2.2.2.1).

Statistische analyse:

De gemiddelden van de Cutometer-metingen en van de POSAS- en SCAR-Q-vragenlijsten zullen worden vergeleken tussen de met laser behandelde en de met controle behandelde littekens. Elk van deze datasets zal getest worden op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk test. Niet-parametrische gegevens zullen worden vergeleken met behulp van de Wilcoxon signed-rank test en parametrische gegevens zullen worden vergeleken met behulp van de Student’s t-tests. Interbeoordelaarsbetrouwbaarheid voor de beoordeling van de klinische foto’s zal worden bepaald met behulp van intraclass correlatie. De correlatie tussen de beoordelingen zal worden bepaald met behulp van Pearson correlatie. Verschillen zullen als statistisch significant worden beschouwd wanneer p < 0.05.