Alai

Introduction

Intracraniële elektro-encefalografie (IEEG) overschrijdt vele fysische grenzen van hoofdhuid elektro-encefalografie (EEG) en magnetoencefalografie (MEG) door signalen rechtstreeks uit hersenweefsel op te nemen. Snelle ontwikkelingen op het gebied van computerverwerking in de afgelopen decennia hebben de software- en hardwarecapaciteiten uitgebreid, waardoor gelijktijdige opnamen van honderden intracraniële plaatsen met een precisie van microseconden mogelijk zijn geworden. Deze verhogingen in temporele en ruimtelijke resolutie hebben de diagnostische precisie voor epileptische lokalisatie verbeterd (Andrews et al., 2019; Cuello Oderiz et al., 2019) en geleid tot een versnelling in menselijk intracranieel neurofysiologisch onderzoek (Chang, 2015; Parvizi en Kastner, 2018).

Gecombineerd met opkomende computationele hulpmiddelen en capaciteiten voor massale datasetanalyse, is de rijkdom aan neurowetenschappelijke mogelijkheden en potentiële ontdekkingen veelbelovend. Signaalanalyse op menselijke intracraniële opnamen brengt echter inherente valkuilen met zich mee die vermoedelijk worden aangepakt, maar minimaal worden erkend in veel neurofysiologische studies van menselijke patiënten – namelijk interictale epileptiforme ontladingen (IED’s). IEDs zijn voorbijgaande uitbarstingen van activiteit geproduceerd door groepen neuronen die pathologisch verbonden zijn als gevolg van epilepsie, wat resulteert in verschillende en prominente golfvormen tijdens IEEG opnamen (Figuur 1A). Dit Perspectief zal de aandacht vestigen op IED gevaren, potentiële effecten op gemeenschappelijke analyse strategieën, en beschrijven gemeenschappelijke strategieën om ze te vermijden, zodat de groeiende golf van ontdekkingen in de menselijke neurofysiologie blijft vooruitgang hopelijk zonder misstappen.

The Nature of IED Hazards in Human IEEG Neurophysiology

De kern van ons standpunt is dat het paradigma van de menselijke intracraniële neurofysiologie goedbedoelende wetenschappers blootstelt aan risico’s van foutieve resultaten als gevolg van twee belangrijke factoren:

(1) Elektroden worden geïmplanteerd in gebieden van de menselijke hersenen waarvan het waarschijnlijk wordt geacht dat ze neurofysiologische signaturen van epilepsie onthullen in zowel ictale als interictale contexten – wat vaak scherpe golfvormen met grote amplitude zijn.

(2) Signaalverwerkingsanalyses die gewoonlijk worden gebruikt voor menselijke neurofysiologie zijn buitengewoon gevoelig voor de scherpe groot-amplitude golfvormen beschreven in # 1, die valse resultaten veroorzaken.

Daarom bevatten IEEG datasets gewoonlijk elektrische signaturen van epilepsie die risico’s voor vervormde resultaten met zich meebrengen wanneer ze worden opgenomen in gebruikelijke signaalanalyses zoals kracht- en coherentiemetingen, en verwante methoden zoals power-fase co-modulatie (Kramer et al., 2008). Een manier om dit probleem te verklaren is dat veel neurale signaalverwerkingsmethoden zoals Fourier, Wavelet, en Hilbert-gebaseerde analyses uitgaan van een sinusoïdaal datasubstraat (van Drongelen, 2018). Convolving grote amplitude golven of scherpe afbuiging (grote of zelfs kleine amplitude) daarom predisponeert tot representaties van vele frequenties die grotendeels spurious kunnen zijn, omdat veel opeenvolgende sinusoïdale functies kunnen passen op deze elementen van de golfvorm. In Figuren 1B-D tonen we voorbeelden van hoe IED’s neurofysiologische signalen op deze manier gemakkelijk verkeerd kunnen voorstellen doorheen algemeen gebruikte spectrale methodes van Hilbert, Wavelet, en Fourier transformaties. In lagere frequentiebanden kunnen zowel de scherpe als de trage-golfcomponenten van IED’s een vermogenstoename induceren in elke frequentie die bij deze kenmerken past. In hogere frequentiebanden wordt deze opvallende vermogensuitbarsting over uitgestrekte stukken van continue frequentieniveaus nog duidelijker en kan worden aangeduid als een ringing of spectrale lekkage (Scheffer-Teixeira et al., 2013). Dit kan duidelijk zijn over de gehele hoge gamma band (50-200 Hz of andere soortgelijke reeks), een zorgwekkende kwestie gezien veel neurofysiologie laboratoria gebruik maken van hoge gamma-activiteit gezien de potentiële waarde ervan als een surrogaat voor lokale neurale activiteit (Ray et al., 2008). Het voorbeeld in figuur 1H laat zien hoe cumulatieve inclusie (figuren 1E-G) van proeven met spikes spurious variabiliteit toevoegt (het risico van een vals negatief) of anderszins de statistische significantie beïnvloedt (het risico van een vals positief).

Dit probleem zou alomtegenwoordiger kunnen zijn dan in EEG of MEG opnamen als gevolg van direct neuraal weefsel contact, dat grotere spike amplitudes en scherpere afbuigingen kan overbrengen, met name in het geval van IED’s, waardoor neurofysiologische analyses worden vervuild. Bovendien worden intracraniële elektroden specifiek geplaatst in regio’s die waarschijnlijk klinisch geassocieerd zijn met het epileptische aanvalsfocus, wat leidt tot sterke en/of frequente IED’s in sommige IEEG-datasets.

Anecdotisch zouden de meeste onderzoekers in de menselijke neurofysiologie het erover eens zijn dat gegevensvervuiling door IED’s algemeen bekend is, hoewel de impact hiervan kan variëren voor bepaalde soorten analyses (Meisler et al., 2019). In feite zou men verwachten dat veel onderzoekslaboratoria strategieën hebben om dit probleem te omzeilen, of op zijn minst te minimaliseren. Bij een praktische beoordeling kunnen dit probleem en de mogelijke vertakkingen ervan echter veel alomtegenwoordiger zijn dan verwacht. Een derde complicerende factor kan illustreren hoe dit zo kan zijn:

(3) Neurofysiologische onderzoekers (vooral vroege stagiairs zoals studenten en postdoctorale onderzoekers) krijgen misschien geen directe opleiding in het identificeren van IED’s of elektrische artefacten. Bovendien is het spectrum van potentiële IED-morfologieën, en hoe van hun verschillende kenmerken kan worden verwacht dat ze signaalanalyses vervuilen, mogelijk niet ingebakken in de standaardopleiding.

Als een verdere complicatie is de interbeoordelaarsovereenkomst voor IED-detectie verrassend slecht, zelfs onder volledig opgeleide epileptologen (Barkmeier et al, 2012; Janca et al., 2015).

Strategieën voor het omgaan met IED’s

Er zijn verschillende benaderingen bij het tegenkomen van IED’s in gegevens, die al dan niet afhankelijk zijn van hun snelheid en ruimtelijke omvang (een onderzoeker is bijvoorbeeld misschien niet geneigd om een dataset te cureren en “schoon te maken” voor één spike per minuut, maar misschien wel voor 10 spikes per minuut). We hebben de mogelijke benaderingen van onderzoekers gedistilleerd in vier hoofdstrategieën. De eerste is het handmatig identificeren en verwijderen van trials of perioden waarin IED’s optreden, hier strategie 1 genoemd. De gegevens worden gescreend door het onderzoeken van plots van de opgenomen gegevens met of zonder enige pre-processing (notch en / of bandpass filtering) en segmenten van gegevens die IED’s bevatten worden gemarkeerd, zodat alle trials die overlappen met deze segmenten kunnen worden weggelaten uit de analyses of omgezet in ontbrekende waarden.

Bepaalde onderzoekers hebben een formele klinische opleiding in het lezen van EEG / iEEG ontvangen, hoewel dit minder gebruikelijk is voor veel niet-klinische onderzoekers die worden opgeleid via graduate-wetenschappelijke academische tracks. Terwijl velen ofwel didactische en/of een-op-een training hebben gekregen over hoe IED-proeven uit datasets te identificeren en te verwijderen, hebben sommigen dat misschien niet. Wat de zaak nog ingewikkelder maakt, is dat IEEG datasets verre van gestandaardiseerd zijn door opnameverschillen: de lay-out van de aanvallen genererende netwerken verschilt voor elke patiënt, wat resulteert in variabele aantallen elektroden, om nog maar te zwijgen van individuele verschillen in neuroanatomie en de lateraliteit van de implantatie. Er zijn gemengde contactvormen (rasters, stroken, diepten) van verschillende dichtheden, samen met aangepaste ordening van de kanalen (montages). Al deze factoren leiden tot grotere moeilijkheden bij de interpretatie van IEEG-analyses, vooral voor wie geen adequate opleiding heeft genoten (formeel of informeel) voor IED-identificatie in deze opnamelay-outs. Ten slotte, naarmate de duur van de opnamen toeneemt, wordt Strategie 1 minder praktisch vanwege de beperkingen in tijd en inspanning.

Gecomputeriseerde algoritmen voor spike-detectie zijn in de afgelopen decennia ontwikkeld om de volgende generatie wetenschappers uit te rusten met effectieve en gestandaardiseerde vaardigheden voor spike-detectie, tijd te besparen en menselijke fouten te omzeilen. Het gebruik van IED-detectoren en de geautomatiseerde verwijdering van aangetaste trials/gegevens is een andere aanpak, die we strategie 2 zullen noemen. Gelukkig hebben IED’s de neiging om de kenmerken te hebben die vaak saillant zijn voor veel algoritmen: grote-amplitude, scherpe componenten, en soms met pathofysiologische hoogfrequente oscillaties die minder vaak worden aangetroffen in de normale hersenen (hoewel zie Frauscher et al., 2018b). Idealiter maximaliseert een algoritme zowel de gevoeligheid als de specificiteit, terwijl de bijdrage (supervisie, zoals het instellen van drempels) die van de gebruiker wordt vereist, afneemt of verdwijnt. Het is echter moeilijk om volledig aan deze wensenlijst te voldoen, en dus zijn er veel algoritmen ontwikkeld die gebruikmaken van een verscheidenheid aan geautomatiseerde en ongesuperviseerde benaderingen. Deze omvatten EEG-afleidingen (White et al., 2006), lijn-lengte en machtstransformaties (Esteller et al., 2001; Bergstrom et al., 2013), adaptieve gerichte overdrachtsfuncties (Wilke et al., 2009), ruimtelijke filters (Liu et al., 2015), en spike-template matching algoritmen zoals spatiotemporele regressie (Tousseyn et al., 2014) en niet-negatieve matrix factorisatie (Baud et al., 2018) naast vele andere benaderingen. Alle hulpmiddelen hebben een afweging tussen gevoeligheid en specificiteit; geen enkele benadering biedt 100% zekerheid, en dit wordt verder bemoeilijkt door het ontbreken van een betrouwbare menselijke gouden standaard. Met name de hierboven genoemde slechte interbeoordelaarsovereenstemming bij handmatige detectie door hoogopgeleide personen en de “kwantitatieve grijze zone” van kleine twijfelachtige IED’s die zij kunnen negeren, zijn fundamentele voorbehouden voor het testen van algoritmen. Ten slotte, hoewel bijna alle nieuwe methoden worden vergeleken met handmatige detectie of één andere geautomatiseerde methode, is een brede vergelijking tussen de meeste of alle geautomatiseerde methoden moeilijk vanwege de technische uitdagingen om elk op zijn beurt te implementeren op een voldoende grote dataset (Westover et al., 2017). Niettemin kan het geautomatiseerd verwijderen van interictale spikes met behulp van unsupervised en / of supervised benaderingen tijd besparen, standaardisatie benaderen en de kwaliteit van neurofysiologische gegevens verbeteren.

Als gevolg van de voorbehouden (en potentiële drogredenen) van geautomatiseerde detectiealgoritmen, kunnen sommige onderzoekers die ze gebruiken aarzelen om volledige discretie aan dit mechanisme toe te staan. Aangezien geautomatiseerde detectiebenaderingen de efficiëntie drastisch kunnen verhogen voor het gros van de voor de hand liggende detecties, is een derde strategie (strategie 3) een hybride aanpak van de strategieën 1 en 2, waarbij de geautomatiseerde detecties ook manueel worden gescreend (vaak in deze volgorde, hoewel ook de omgekeerde volgorde of meerdere iteraties kunnen worden toegepast). Een voorbeeld van deze hybride is door het gebruik van verdelingen van morfologische kenmerken (bv. helling, krachtmetingen, enz.) waarop een drempel kan worden toegepast, gevolgd door handmatige inspectie voor potentiële valse positieven en/of negatieven.

Gezien de complexiteit van het verzamelen van deze kostbare gegevens en de daarmee gepaard gaande schaarste, is een nadeel dat de strategieën 1, 2 of 3 gemeen hebben, dat het verwijderen van proeven het statistisch vermogen vermindert. Een andere vooringenomenheid, namelijk om meer proeven te behouden, maakt het mogelijk meer potentiële valse signaalresultaten te introduceren, waardoor het risico van valse negatieven en positieven, zoals hierboven beschreven, toeneemt.

De voorkeur om zoveel mogelijk proeven te behouden, introduceert een andere strategie voor het omgaan met RIE’s: agnosticisme, waarbij RIE’s worden genegeerd (niet beoordeeld) en geen proeven worden verwijderd (strategie 4). Men zou natuurlijk kunnen aannemen dat door IED’s aangetaste gegevens niet frequent en willekeurig genoeg zullen zijn om de aangetaste tijdstippen op te laten gaan in de achtergrond van een gemiddeld signaal, waardoor variabiliteit wordt toegevoegd maar de resultaten niet significant worden vertekend. Ondertussen zullen taakgerelateerde neurofysiologische kenmerken hopelijk uit de analyse naar voren komen en de overhand krijgen, indien aanwezig, op grond van hun consistentie over de proeven heen. Als signaal-ruisprobleem kan deze veronderstelling geldig zijn voor infrequente IED’s, vooral met een sterke experimentele effectgrootte (hoewel een extra veiligheidslaag van het gebruik van niet-parametrische statistieken kan worden geadviseerd). Frequentere (figuren 1E-H) en/of grotere of scherpere IED’s kunnen deze benadering echter ondermijnen. Niettemin wordt altijd de voorkeur gegeven aan een robuust statistisch onderscheidingsvermogen, waarvoor vaak grote aantallen proeven nodig zijn die bij de agnostische benadering van strategie 4 waarschijnlijker zijn, vooral voor subtiele effectgroottes. In feite heeft één recente studie (Meisler et al., 2019) formeel beoordeeld of handmatige, geautomatiseerde of geen verwijdering van IED’s van invloed was op hun neurofysiologische bevindingen in een episodische geheugentaak – ze vonden geen duidelijk effect van welke aanpak dan ook, maar benadrukten het belang van voldoende aantallen proeven. In verband hiermee vereisen nieuwere analyses van machinaal leren grote hoeveelheden trainingsgegevens om nauwkeurige modellen op te bouwen – deze kunnen samen met deep learning-benaderingen leren onderscheid te maken tussen normale neurofysiologische signalen en pathologische IED-golfvormen, op voorwaarde dat de eerdere trainingsgegevens nauwkeurig zijn geëtiketteerd (vaak handmatig). Aldus heeft de agnostische strategie een zekere aantrekkingskracht (inclusief lage inspanning) en zou een goede standaard kunnen zijn voor sommige studies, ervan uitgaande dat er voldoende gegevens zijn om het te gebruiken.

Current Practices Among IEEG Researchers

Met deze verschillende algemene strategieën in gedachten, hoe worden IED’s momenteel behandeld door menselijke neurofysiologische onderzoekers? Wij beoordeelden deze vraag van “Huidige Praktijken” door eerst samen te vatten hoe onderzoekers hun methodes in gepubliceerde literatuur beschrijven. We doorzochten PubMed met behulp van twee brede query’s: (intracraniaal EN eeg; elektrocorticografie) en filterden de resultaten om alleen studies gepubliceerd in 2018 op te nemen. We beperkten de zoekresultaten door elk artikel te onderzoeken (613 unieke artikelen) en namen alleen die artikelen op die intracraniële neurofysiologische signalen bij mensen maten en conclusies leken te trekken met betrekking tot normale neurofysiologie (91 in totaal). Hoewel deze zoekvoorwaarden niet uitputtend zijn, geven zij een actueel beeld van diverse groepen wereldwijd die normale menselijke neurofysiologie in vivo bestuderen. We vonden dat de meerderheid van deze publicaties zinspeelde op het gebruik van handmatige methoden (Figuur 2A), met inbegrip van directe identificatie van IED’s, of een soortgelijke (maar meer conservatieve) benadering van het identificeren en uitsluiten van elektroden die betrekking hadden op de inbeslagneming foci. Minder dan 5% van de manuscripten gebruikte volledig geautomatiseerde methoden, en geen van de geïncludeerde artikelen gebruikte de agnostische benadering (Strategie 4). Nogmaals, onze steekproef van geïncludeerde artikelen was beperkt en deze resultaten zijn mogelijk niet volledig representatief voor het veld.

Gezien IED-handlingmethoden niet in detail leken te worden beschreven in veel van de artikelen, hebben we onze “Huidige praktijken” vraag verder beoordeeld door een anonieme enquête te ontwerpen. Deze enquête (ongeveer ~2 min) bestond uit vragen over carrièreniveau, of ze vertrouwd waren met IED’s in IEEG, en of ze formele of informele of geen opleiding hadden gehad over IED identificatie en verwijdering, samen met een selectie van welke van de strategieën (1-4) hierboven ze neigden te gebruiken (of andere). We emailden de corresponderende auteurs van de hierboven beschreven artikels (79 in totaal, aangezien sommige artikels elkaar overlapten of meerdere corresponderende auteurs hadden) met het verzoek om hun vrijwillige deelname, die anoniem zou zijn (vrijgesteld van IRB-vereisten per UCSF IRB Office). We vroegen deze personen om de enquête door te sturen naar andere collega’s en medewerkers ook.

We ontvingen een respons van 44%, met enquête respondenten gewogen in de richting van post-doctorale en faculteit leden, waarschijnlijk te wijten aan een steekproef bias via e-mailen een populatie van corresponderende auteurs (figuur 2B). Opgemerkt moet worden dat de antwoorden van deze senior lableden waarschijnlijk de praktijk van hun lab als geheel op hun IED-strategie vertegenwoordigen, hoewel dit minder van toepassing is op de vragen over vertrouwdheid met IED en opleiding. Alle respondenten gaven aan bekend te zijn met IED’s, een geruststellend resultaat, hoewel dit mogelijk beïnvloed is door de aard van de enquête. Wat de opleiding in het herkennen van IED’s en de gehanteerde methode(n) betreft, was de meerderheid informeel opgeleid (figuur 2C), en waren sommigen helemaal niet opgeleid. Het is geen verrassing dat degenen die aangaven formeel opgeleid te zijn junior en senior faculteit waren, in overeenstemming met de klinische vereisten op fellowship-niveau voor formele EEG-training in de meeste contexten. De meerderheid van de respondenten gebruik gemaakt van een handmatige aanpak, hetzij in isolatie of als een handleiding-geautomatiseerde hybride (Strategieën 1 en 3; Figuur 2D), over het algemeen vergelijkbaar met de literatuurstudie (Figuur 2A) zoals verwacht. Interessant, vonden we geen artikelen die expliciet aangegeven het gebruik van de Strategie 4 (“agnostisch”) ondanks 9% van de respondenten te identificeren als zodanig, en de integratie van geautomatiseerde methoden (Strategieën 2 en 3) had een grotere vertegenwoordiging in de enquête antwoorden (55%) dan het literatuuroverzicht (14%). Deze discrepanties kunnen echter worden verklaard door rapportagevooringenomenheid, gezien de verschillende contexten van manuscriptmethoden versus een directe enquête, en steekproefvooringenomenheid (responspercentage op de enquête).

Volgende overwegingen

Hoewel dit artikel zich voornamelijk richt op IED’s, kunnen en moeten de hierin beschreven gevaren en strategieën worden uitgebreid tot andere elektrische of niet-fysiologische artefacten (kabelbewegingen, elektrode pops, versterkerverzadiging, etc.), omdat ze soortgelijke scherpe deflecties met grote amplitude kunnen inhouden. Met betrekking tot kanaal uitsluiting, kanalen met overvloedige IEDs zijn bijzonder problematisch voor geautomatiseerde methoden die afhankelijk zijn van achtergrond schattingen. Bovendien, als de normale neurofysiologie moet worden bestudeerd, moeten deze kanalen en alle kanalen waarvan bekend is dat ze in laesioneel weefsel zijn, volledig worden uitgesloten (Frauscher et al, 2018a); deze praktijk werd weerspiegeld in ongeveer een derde van de manuscripten in onze literatuurstudie (Figuur 2A).

Met betrekking tot een goede experimentele controle, is het vaak van het grootste belang dat IED-markering wordt uitgevoerd terwijl geblindeerd voor de taakgebeurtenissen en experimentele condities (het meest relevant voor handmatige strategieën 1 en 3), om biases te voorkomen die de studieresultaten kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld het verwijderen van proeven met IED’s vaker uit de ene conditie dan de andere). Wat betreft potentiële verwarring in trial-based studies, wordt vaak aangenomen dat IED’s onvoorspelbaar optreden, zelfs tot op het punt van willekeurigheid: deze aanname is gunstig als IED’s in de gegevens worden gelaten (strategie 4), aangezien vals-positieven en -negatieven zouden worden verminderd door trial-gemiddelden die de neurofysiologische signaal-ruisverhouding verbeteren. Er moet echter worden opgemerkt dat de timing van IED’s niet noodzakelijk willekeurig in een gedragstaak. Taakafhankelijke modulatie van de timing of hoeveelheid van IEDs is beschreven (Matsumoto et al., 2013), die mogelijk de resultaten zou kunnen verwarren door bij voorkeur meer gewicht toe te kennen aan valse resultaten in bepaalde proefsegmenten dan in andere. Dit zou pleiten tegen het gebruik van strategie 4, hoewel ook hier het raadsel van proefaantallen en statistische power problematisch kan zijn, zoals hierboven opgemerkt.

Ten slotte, afgezien van signaalverwerkingsimplicaties, is het vermeldenswaard dat IED’s ook de lokale neurale disfunctie van de regio waarin ze voorkomen tijdelijk kunnen verstoren (Krauss et al., 1997; Kleen et al., 2013; Horak et al., 2017; Ung et al., 2017). Dit zou kunnen leiden tot cognitieve fouten die op proeven gebaseerde en andere analyses kunnen beïnvloeden, wat een apart argument vormt voor het uitsluiten van proeven met IED’s bij het trekken van conclusies over “normale” cognitieve verwerking.

Conclusies

De versnelling van de menselijke intracraniële neurofysiologie brengt grote opwinding met zich mee voor op handen zijnde ontdekkingen en mogelijkheden, waaronder het uitbreiden van de fundamentele neurowetenschappen, het verbeteren van klinische therapeutica en de ontwikkeling van brein-machine-interfaces. RIE’s vormen echter een valkuil voor ongewenste resultaten, die moeilijk te vermijden zijn door de aard van het in vivo epileptische weefsel waaruit de gegevens worden opgenomen. Er is grotere waakzaamheid nodig om, indien nodig, verkeerde resultaten te vermijden, hetgeen kan worden bereikt door de bovengenoemde strategieën te overwegen en toe te passen. Wij stellen ook voor dat onderzoekers van middelbaar en hoger niveau in hun laboratoria pogingen ondernemen om gestandaardiseerde opleidingspresentaties of simulaties voor IED-identificatie, -detectie en -verwijderingsmethoden te verbeteren en aan te bieden. Dit zal jongere onderzoekers een belangrijke vaardigheid verschaffen om hun eigen gegevens en die van anderen te begrijpen en constructief te onderzoeken. Bovendien zijn verbeteringen in de wetenschappelijke communicatie nodig (Suthana et al., 2018), zodanig dat manuscripten over normale menselijke neurofysiologie duidelijk moeten maken welke aanpak is gebruikt voor het omgaan met IED’s en de rechtvaardiging ervan in de context van hun studie. Dergelijke praktijken van verhoogde waakzaamheid en duidelijke communicatie zullen hopelijk de reproduceerbaarheid verbeteren, zodat het veld zijn versnelling kan voortzetten zonder voorzienbare tegenslagen.

Data Availability Statement

De onderzoeksgegevens in dit artikel kunnen worden gedownload van doi: 10.5281/zenodo.3626105.

Ethics Statement

De studies waarbij menselijke deelnemers betrokken waren, werden beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Universiteit van Californië San Francisco. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname was niet vereist voor deze studie in overeenstemming met de nationale wetgeving en de institutionele vereisten.

Bijdragen van auteurs

SA en JK ontwikkelden het concept van het manuscript, creëerden en verspreidden de enquête, voerden het literatuuronderzoek uit en schreven het manuscript. ML en EC gaven belangrijke feedback en bewerkingen aan het manuscript. Alle auteurs hebben het ingediende manuscript gelezen en goedgekeurd.

Funding

SA werd gefinancierd door een NIH Diversity Supplement onder R01-DC012379. JK werd gefinancierd door National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS) subsidies R25NS070680 en K23NS110920. ML werd gefinancierd door NIH-subsidies R01-DC015504, F32-DC013486 en het Kavli Institute for Brain and Mind en DARPA-contract N66001-17-2-4008. EC werd gefinancierd door NIH Grants (R01-DC012379, R00-NS065120, en DP2-OD00862) en het Esther A. and Joseph Klingenstein Fund.

Conflict of Interest

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in de afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

Wij danken Maxime Baud en Han Yi voor hun nuttige discussies en commentaar tijdens de ontwikkeling van dit manuscript.