Alai

Introduction

Micrografie komt vaak voor bij de ziekte van Parkinson (PD) en kan voorafgaan aan andere symptomen (1, 2). Kinnear Wilson (3), had een onderverdeling voorgesteld in consistente micrografie, waarbij de grootte van letters in dezelfde mate afneemt gedurende meerdere herhalingen, en progressieve micrografie (PMG), met afname van de lettergrootte. Hoewel slechts een minderheid van de latere publicaties dit onderscheid heeft benadrukt (4), suggereerde een recente studie dat de twee soorten parkinson-micrografie verschillende patronen van activering van het motorische systeem vertonen op functionele MRI-scans (5).

Elementen van bradykinesie – traagheid, verminderd bewegingsbereik, verlies van ritmiek, en afname van herhaalde actie – lijken bij te dragen tot handschriftproblemen bij PD. Toch is deze relatie niet eenduidig, en micrografie kan aanwezig zijn in de afwezigheid van waarneembare bradykinesie (6). De motorische achteruitgang van typische bradykinesie kan analoog zijn aan de achteruitgang van PMG. Consistente micrografie daarentegen suggereert een zuiverder hypokinesie, zoals soms wordt gezien bij progressieve supranucleaire palsie (7). Strikt genomen vereist consistente micrografie inspectie van pre-morbide kalligrafie om de vermindering in schriftgrootte vast te stellen. Om deze beperking te overwinnen, stelden Kim et al. (8) een methode voor die gebaseerd is op vergelijking met de gemiddelde grootte van het schrift verkregen van leeftijd- en geslachtsgeëvenaarde controlepersonen. Op deze manier ingedeeld, blijken sommige PD-patiënten zowel consistente als progressieve schrijftekorten te hebben (5).

Gecomputeriseerde grafische tabletten maken onderzoek mogelijk van de dimensionale en kinematische kenmerken van het handschrift, alsmede van de pendruk. Met deze technologie kunnen PD-patiënten in een vroeg stadium van het ziekteverloop worden geïdentificeerd en kan de progressie ervan worden gevolgd (9, 10). Er is aangetoond dat de slaggrootte, de snelheid en de piekversnelling verminderd zijn bij PD (11, 12), en dat kinematische kenmerken gevoeliger zijn dan de grootte voor het detecteren van vroege PD (13).

Er is ook aangetoond dat progressieve micrografie varieert naargelang de schrijftaak (4, 8, 14). Eén studie van opeenvolgende schrijfbewegingen met behulp van computergestuurde methoden vond geen verandering in grootte, maar zag wel een toename in de duur van de schrijfbewegingen bij PD (15). Met behulp van een meer geavanceerd digitaal tablet vonden Van Gemmert e.a. (11) dat de slaggrootte afneemt terwijl de slagduur onveranderd blijft.

Omdat de definitie van consequente micrografie enigszins problematisch is, kozen wij ervoor ons in plaats daarvan te richten op de aan- of afwezigheid van PMG. In afwijking van eerdere studies die zich baseerden op de standaardafwijking van de controle lettergrootte om PMG te bepalen, kozen wij voor een absolute definitie. We kozen voor een afname van 10%, gebaseerd op de kleinste verandering in het handschrift die gemakkelijk met het oog kon worden onderscheiden, en met inachtneming van Kinnear Wilson’s principe dat micrografie “een duidelijke vermindering van de grootte van letters” is (3). Eerdere studies hebben aangetoond dat er een aanzienlijke variabiliteit is in de grootte van vrije handschriften van gezonde mensen (16). Deze variabiliteit is afhankelijk van een aantal factoren, zoals leeftijd, opleidingsniveau en moedertaal. Een inherente tekortkoming aan het gebruik van standaarddeviatie van controledeelnemers voor het identificeren van PMG bij PD is een gebrek aan vergelijkbaarheid van studie tot studie. Hoewel dit minder belangrijk is wanneer de taalvaardigheden en demografische gegevens van de deelnemers vergelijkbaar zijn, neemt de beperking toe bij een multicultureel cohort, vooral wanneer vergelijkingen tussen schrijfculturen worden gemaakt. Door middel van een gecomputeriseerde studie van penbewegingen bij PD proefpersonen, onderzochten we de kinematische kenmerken van PMG, en de mate waarin het een afspiegeling is van parkinson bradykinesie en het motorische afnamefenomeen.

De vooronderstelling van deze studie was dat PMG een belangrijk aspect is van parkinson dysgrafie, en dat kinematische bevindingen PD patiënten met en zonder dit schrijftekort zouden moeten onderscheiden. Bovendien stelden wij de hypothese voorop dat PMG en de motorische achteruitgang van parkinsonische bradykinesie nauw verwante motorische fenomenen zijn.

Materialen en Methoden

Deelnemers

Vierenentwintig patiënten bij wie in de afgelopen 10 jaar PD werd vastgesteld, werden gerekruteerd uit de kliniek voor bewegingsstoornissen van het Monash Medical Center. Allen voldeden aan de Queen Square Brain Bank criteria voor idiopathische PD (17). Aanwezigheid van klinische mijlpalen in een gevorderd stadium van de ziekte – visuele hallucinaties, vaak vallen, cognitieve beperkingen, behoefte aan institutionele zorg – was een exclusiecriterium (18). De motorische functie werd door een neuroloog gescoord in een praktisch gedefinieerde uittoestand (geen anti-parkinsonmedicatie gedurende ten minste 12 uur) op de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III (UPDRS-III) (19). Subscores van de dominante bovenste ledematen voor het tikken met de vingers, handbewegingen en pronatie-supinatie gaven de mate van bradykinesie in de schrijvende hand aan. Vierentwintig gezonde controles van dezelfde leeftijd werden gerekruteerd uit verschillende pensioendorpen. De demografische gegevens van alle deelnemers zijn vermeld in tabel 1. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki inzake experimenten op mensen (herzien in 2004) en goedgekeurd door de Monash Health en RMIT University Human Research Ethics Committees. Alle deelnemers aan deze studie gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de registratie van de gegevens.

Experimentele Methoden

Een digitaal tablet (Wacom Intuos Pro-Large) werd gebruikt voor de experimenten. Het tablet registreerde x-y coördinaten en de druk van de inktpen op zijn oppervlak met een bemonsteringsfrequentie van 133 Hz, die werd voorzien van een tijdstempel. Dit apparaat werd geselecteerd op basis van feedback van deelnemers aan een eerdere studie, die de voorkeur gaven aan het A3-formaat en het gevoel van conventionele pen en papier. De letters werden geschreven op papier, dat aan het tablet was bevestigd. De positie van het tablet werd aangepast voor elke deelnemer, die voor een verstelbaar bureau zat. Aangepaste software werd gebruikt om de gegevens van het tablet te registreren en off-line analyse uit te voeren.

Handschrift Taken

Deelnemers werden geïnstrueerd om de letter e herhaaldelijk te schrijven, met de pen omhoog aan het eind van elke letter (zie figuur 1). Zodra 20 herhalingen waren overschreden, gaf een onderzoeker de instructie om te stoppen met schrijven. Vergelijkbare protocollen zijn eerder gebruikt om micrografie te bestuderen (8, 15, 20).

Berekening van de parameters

De schrijfgegevens bestonden uit vier kolommen die overeenkwamen met de tijdstempel (t), x, y en de druk van de pentip (p). Deze werden eerst gesegmenteerd om individuele letters te identificeren op basis van pen-omhoog en pen-omlaag, verkregen uit de drukgegevens van de penpunt. Segmenten met een lengte < 5 mm bleken ruis te zijn en werden buiten beschouwing gelaten. De resultaten werden geïnspecteerd om de segmentatie te bevestigen.

We berekenden de tekengrootte met twee methoden. Quadrilaterale letter gebied was gebruikt in eerdere studies van Chinese karakters (5, 14). Vanwege het verschil in de twee scripts, Chinese karakters hebben een vierkante vorm bestaande uit meerdere penstreken, terwijl het Romeinse alfabet karakter e een afgeronde vorm van een enkele streek heeft, berekenden we de slaglengte van elk karakter (Si) als onze primaire maat voor de tekengrootte (21). De slaglengte was gebaseerd op de Euclidische afstand waarbij m het aantal punten aangeeft dat wordt verkregen vanaf het moment dat de pen het oppervlak raakt tot het moment dat de pen het oppervlak verlaat en i het totale aantal tekens is (figuur 1):

De eerste en laatste reeks van 5 e-tekens die door elke deelnemer werden geschreven, werden vergeleken (zie figuur 1). PD proefpersonen met >10% vermindering in de gemiddelde lengte van de letterslag werden gelabeld als PD_pmg, de anderen als PD_o. Het meten van de relatieve verandering in handschrift grootte van het individu verzekerd dat inter-participant variaties niet van invloed op de resultaten. Consistente micrografie werd gedefinieerd als een gemiddelde lettergrootte kleiner dan twee standaarddeviaties van de controles, zoals voorgesteld door Kim et al. (8).

De selectie van de kinematische kenmerken was gebaseerd op eerder gepubliceerd werk. Naast de snelheid en de druk op de penpunt werd ook de versnelling in x- en y-richting berekend (22, 23). Er werd een proefstudie uitgevoerd en er werd vastgesteld dat de druk van de penpunt zich in <3 monsters, of overeenkomend met <5%, vestigde. Aangezien de druk van de pennentip geregistreerd door het Wacom digitale tablet geen eenheid heeft, hebben we het apparaat gekalibreerd om equivalente krachten in Newton (N) te verkrijgen. De genormaliseerde druk van elke deelnemer werd berekend met de formule (PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin), waarbij Pmax en Pmin de hoogste en laagste druk van alle deelnemers zijn, en PAvg de gemiddelde druk van een individu is.

Er werd een lineaire correlatie waargenomen tussen gewicht en drukniveaus van de pentip (24).

De volledige lijst van kenmerken is opgenomen in tabel 2. Voor elk kenmerk werd de gemiddelde waarde van de eerste en de laatste reeks van 5 e-tekens verkregen.

Statistische analyse

Independent sample t-test, 2-tailed Chi-Square test en Mann Whitney U test werden uitgevoerd om verschillende demografische kenmerken te vergelijken. Op basis van de Shapiro-Wilk test werd de niet-parametrische Wilcoxon signed rank test uitgevoerd om het verschil tussen begin- en eindwaarden voor grootte en andere kinematische kenmerken voor elke groep afzonderlijk te analyseren. De drie groepen werden vergeleken met behulp van de verdelingsvrije Kruskal-Wallis met de post-hoc test (25). Spearman’s rangcorrelatiecoëfficiëntanalyse werd uitgevoerd om de relatie tussen UPDRS-III scores en kinematische kenmerken te bestuderen.

Bij het ontwerpen van dit onderzoek werd de steekproefgrootte van 24 in elke groep bepaald door vermogensberekening uitgevoerd met behulp van online vermogens- en steekproefgroottecalculator (26). Hierbij werd uitgegaan van een statistische power van 0,8 met 95% betrouwbaarheidsinterval, met als nulhypothese het bestaan van een gemiddeld verschil tussen de groepen.

Resultaten

Zestien van de 24 PD-proefpersonen werden geclassificeerd als PD_pmg door een vermindering van 10% van de slaglengte tussen de eerste en de laatste letter. Vier controlepersonen voldeden ook aan de definitie voor PMG, hoewel hun kinematische maten weinig verschil vertoonden, van geen statistische significantie, met de rest van de controlegroep. Statistische analyse van demografische kenmerken toonde geen significante verschillen tussen PD_pmg en PD_o groepen (tabel 3).

Op basis van de slaglengte bleken 4 van de 24 PD-deelnemers consistente micrografie te hebben, hoewel 3 van hen ook PMG vertoonden, zodat er slechts één geval van pure consistente micrografie overbleef. Tabel 4 toont de mediaanwaarden, effectgrootte r, en p-waarden van de grootte, oppervlakte, horizontale en verticale amplitude, pendruk, en kinematische kenmerken voor gepaarde eerste en laatste 5 herhalingen van het teken e. Tabel 5 toont een samenvatting van de trends waargenomen in tabel 4. Zowel het letteroppervlak als de streeklengte vertoonden een afname van de initiële naar de laatste e-serie in de PD_pmg groep met een grote effectgrootte (r = 0,62) (27, 28). Er was een afname van de verticale amplitude voor alle 3 groepen (p < 0.05) over de duur van de taak, dit effect was het meest significant (p < 0.001) bij PD proefpersonen met PMG. De mediane horizontale amplitude bleef behouden bij PD en nam zelfs toe bij de controles. De PD_o en controlegroepen vertonen een significante toename (p < 0.05) van de eerste tot de laatste reeks voor pensnelheid en versnelling in x-richting met matige tot grote effectgrootte. De PD_pmg groep vertoonde echter geen significante verschillen in de taak voor deze kinematische kenmerken. Terwijl de druk van de penpunt niet significant veranderde voor de PD_o en controlegroepen, was de PD_pmg groep niet in staat de druk van de pen te handhaven gedurende de oefening.

Om het verschil te testen tussen de 3 groepen onafhankelijke steekproeven, werd Kruskal-Wallis met de post-hoc test uitgevoerd voor de series. Terwijl er geen significant verschil was tussen PD_pmg en PD_o, vertoonden PD_pmg en controles een significant verschil (p < 0,05, gecorrigeerd met de Bonferroni-correctie) voor alle kinematische kenmerken behalve de druk op de penpunt (p > 0,5). PD_o en controles vertoonden een significant verschil voor alle kenmerken behalve Speed s (p = 0.064). Spearman rho waarden toonden geen significante correlatie tussen UPDRS-III scores en kinematische kenmerken bij PD proefpersonen.

Discussie

Handschrijven is een aangeleerde motorische vaardigheid, die gecoördineerde bewegingen van vingers, pols en arm vereist. Het is een goed model om de effecten van basale ganglia ziekte op de planning en uitvoering van gewoontehandelingen te analyseren. Bij het cursief handschrift zijn de duim, wijs- en middelvinger primair verantwoordelijk voor verticale pennenstreken, terwijl flexie en extensie van de pols kleine laterale bewegingen genereren (2). Naarmate het handschrift vordert van links naar rechts over een schrijfoppervlak, nemen de betrokkenheid van de pols en de elleboog toe (22). Deze verschillende patronen van spieractivatie veroorzaken progressieve veranderingen in normaal lineair schrijven. Onze controlegroep behield de totale grootte en oppervlakte van de letters; de horizontale amplitude nam toe over een lijn terwijl de verticale amplitude, mogelijk door vermoeidheid van de kleinere spieren die de vingerbeweging controleren, afnam. De schrijfsnelheid nam toe in de horizontale richting maar niet in de verticale richting (29). We zagen geen significante kinematische veranderingen van de eerste tot de laatste letterreeks in verticale richting voor geen van de groepen. De verschillen lagen in de horizontale richting. Zowel de controle als de PD_o proefpersonen vertoonden een toename in schrijfsnelheid en versnelling in de x-as. Dit weerspiegelt waarschijnlijk veranderingen in spieractivatie als pols en elleboogbeweging steeds meer in het spel komen bij het schrijven van links naar rechts. Deze toenames zijn niet aanwezig in de 67% van de PD-patiënten die PMG vertoonden.

De “bradykinesie” van PD is een afkorting voor complexe stoornissen in het initiëren en uitvoeren van acties en het vermogen om ze vol te houden (30). Akinesie, een onvermogen om beweging te initiëren, en hypokinesie, die onderactieve beweging beschrijft, zijn beide gerelateerd aan bradykinesie, net als het sequentie-effect-herhalende bewegingen die kleiner of langzamer worden (31, 32). Een nadere beschouwing van onze resultaten onthult meer over de verbanden tussen bradykinesie en PMG. Bij PMG ging de afname in schrijfgrootte gepaard met de normale afname in verticale amplitude. Hoewel deze groep de normale horizontale kinematische vergroting van de versnelling bij het van links naar rechts schrijven had verloren, was de snelheid niet afgenomen. Drukmetingen tonen aan dat de schrijfkracht ook loodrecht op het schrijfvlak verminderd is bij PMG. Zowel de controles als de PD_pmg proefpersonen behielden de schrijfdruk gedurende de schrijftaak. De PD_pmg proefpersonen vertoonden een significante afname in pendruk tussen de eerste en laatste letterreeks (figuur 2C). Samen suggereren de verminderde versnelling en drukmetingen dat PMG een slecht volgehouden nettokracht weergeeft.

Terwijl de afname in schrijfamplitude en -kracht in PMG sterk lijkt op het sequentie-effect van algemene bradykinesie, vonden we geen significante correlatie met de totale off-state parkinson motorische handicap, noch met de geaggregeerde UPDRS-III bradykinesie scores voor de dominante arm. Deze scores waren vergelijkbaar voor parkinson proefpersonen met en zonder PMG. Een mogelijke reden is dat, hoewel micrografie en bradykinesie verwant zijn, er fundamentele taakgerelateerde verschillen zijn. Functionele MR-beelden beschreven door Wu et al. (5) suggereerden dat, naast disfunctionele basale ganglia motorische circuits, PMG geassocieerd was met verbroken verbindingen tussen de rostrale aanvullende motorische zone, rostrale cingulate en motorische zone, en het cerebellum.

Gebaseerd op slaglengte, vielen 4 van de 24 PD-deelnemers onder 2 standaarddeviaties van de controlewaarden en voldeden dus aan criteria voor consistente micrografie voorgesteld door Kim et al. (8). Echter, slechts één van deze patiënten had een zuiver consistent patroon, terwijl de andere 3 ook progressieve micrografie hadden. Bij gebruik van de quadrilaterale lettergebied methode van Ma et al. (14), had geen van onze parkinson patiënten consistente micrografie. Onze bevindingen doen dus twijfel rijzen over de bruikbaarheid van het onderverdelen van parkinson-micrografie in consistente en progressieve categorieën, althans volgens de definitie van Kim e.a. (8). Een caveat is dat ons onderzoek Romeins schrift onderzocht, terwijl Koreaanse en Chinese karakters, die uit meerdere afzonderlijke streken bestaan, werden gebruikt in de zojuist geciteerde studies. Het is niet duidelijk of een definitie van consistente micrografie, gebaseerd op voorbeelden van premorbide kalligrafie, beter zou werken. Een moeilijkheid zou de vaststelling van een “typische” premorbide schriftgrootte zijn, omdat de grootte van het handschrift bij normale proefpersonen zelf afhankelijk is van verschillende factoren, zoals snelheid en urgentie van het schrijven, het schrijfgerei, het schrijfoppervlak en de schaal van het schrijfpapier, met inbegrip van gelijnde lijnen (33).

Onze bevindingen komen overeen met eerdere studies dat kinematische maten van versnelling en snelheid (figuur 2B) trager zijn bij PD in vergelijking met controles (4, 9). Zoals eerder is voorgesteld, kan gecomputeriseerde kinematische analyse van het handschrift gevoelig genoeg zijn om de vroegste motorische manifestaties van PD te detecteren bij risicopersonen (9). Aangezien, PMG is slechts aanwezig in twee-derde van de parkinsonpatiënten, afname van het schrijven amplitude misschien niet een betrouwbare vroege discriminator (Figuur 2A). Ons werk geeft aan dat horizontale versnellingsprofiel in links-naar-rechts schrijven en pendrukmetingen waarschijnlijk belangrijk zijn voor het detecteren van subtiele PMG wanneer die aanwezig is.

Een aantal beperkingen van de studie moet worden erkend. Onze steekproefgrootte is kleiner dan gebruikt in sommige eerdere handschrift onderzoek, hoewel het was gebaseerd op power berekeningen en bleek voldoende om significante groep verschillen aan te tonen. We waren van mening dat OFF-toestanden waarschijnlijk meer zouden onthullen over het PMG-fenomeen, en we hebben het effect van levodopa medicatie niet gerapporteerd. Ling et al. (7) en Wu et al. (5) vonden geen significante verbeteringen van de schrijfafname in ON toestanden. Wij gebruikten de verandering in grootte tussen de eerste en de laatste 5 letters om PMG te identificeren, wat de inter-experimentele variabiliteit moest verminderen. Een alternatieve benadering, regressie-analyse van de gehele schrijftaak, is, op verschillende manieren, door andere onderzoekers toegepast. We observeerden variaties in de grootte van de karakters tijdens het volgehouden handschrift. Veel deelnemers aarzelden kort tijdens het schrijven om de lettergrootte aan te passen, wat resulteerde in verschillende cycli van afname in plaats van een gestage, lineaire afname. We concludeerden dat regressieanalyse van afname minder geschikt was voor onze schrijftaak.

Onze redenen voor het aannemen van een absolute in plaats van probabilistische definitie voor PMG worden gepresenteerd in de Inleiding. Vier controle deelnemers (16.7%) voldeden ook aan de definitie voor PMG. Dit is in overeenstemming met recent onderzoek bij gezonde oudere proefpersonen en mag niet worden opgevat als bewijs dat ons PMG-criterium niet streng genoeg was. Onder 185 personen met een iets jongere gemiddelde leeftijd dan onze controlegroep, had 21% traagheid van repetitieve vingerbewegingen en 18% voldeed aan een definitie voor mild parkinsonisme (34). Enkelvoudige karakter taken, het kopiëren van woorden en vrij schrijven zijn allemaal eerder gebruikt om PMG te bestuderen. Wij gaven de voorkeur aan een taak met één letter, omdat dit de beste standaardisatie gaf voor de kinematische vergelijkingen en samengestelde factoren verminderde, zoals cognitieve belasting, waarvan is aangetoond dat het de kinematica van het schrijven beïnvloedt (35, 36). De letter e is goed geschikt om horizontale en verticale bewegingen van elkaar te onderscheiden. De gemiddelde pennensnelheid was iets trager dan in sommige eerdere studies, maar vergelijkbaar met andere (37). De meeste deelnemers gebruikten een cursieve schrijfstijl, maar moesten wel letters scheiden in plaats van samenvoegen. Een zekere mate van doelbewustheid kan de schrijfsnelheid hebben beïnvloed.

Eerdere studies van PMG hebben zich grotendeels geconcentreerd op dimensionale aspecten van het schrijven, en onze kinematische analyse draagt bij tot nieuwe kennis over de dynamische kenmerken ervan. Wij dragen bij aan het begrip van de wisselwerking tussen “horizontale micrografie” en progressieve verandering (38). Recent onderzoek van Tinaz e.a. (39), waarbij gebruik werd gemaakt van isometrische repetitieve handgrepen, bracht het sequentie-effect bij PD in verband met motorische energetische tekortkomingen. Onze bevindingen over de tekorten aan kracht en versnelling bij PMG suggereren een vergelijkbaar probleem met de overdracht van energie in spierbeweging en aanhoudende contractie. Ondanks het gebrek aan correlaties met UPDRS-III scores, lijken bradykinetische motorische achteruitgang en PMG een gemeenschappelijk defect te weerspiegelen met de energie-efficiëntie van motorische programma’s.

Ethics Statement

De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki over experimenten op mensen (herzien in 2004) en goedgekeurd door de Monash Health en RMIT University Human Research Ethics Committees. Alle deelnemers aan deze studie gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de registratie van de gegevens.

Bijdragen van auteurs

PZ betrokken bij het uitvoeren van experimenten, data-analyse, het opstellen van het artikel, software-ontwerp en ontwikkeling, selectie van analytische instrumenten, en literatuuronderzoek. DK was betrokken bij het concept en ontwerp van het werk, de selectie van analytische instrumenten, kritische revisie van het artikel, literatuuronderzoek, nam deel aan de voorbereiding van het manuscript, en de uiteindelijke goedkeuring van de te publiceren versie. PK was betrokken bij de klinische ondersteuning, de kritische revisie van het artikel, en nam deel aan de manuscriptvoorbereiding. SP was betrokken bij de statistische analyse en de beoordeling van het artikel. KW en KN betrokken bij experimentele ondersteuning. SR was betrokken bij klinische ondersteuning, toegang tot patiëntgegevens, en experimenteel ontwerp. Alle auteurs waren betrokken bij de beoordeling van het manuscript.

Funding

Wij erkennen de financiering ondersteund door RMIT University beurs en klinische ondersteuning van Monash Medical Center, Melbourne, Australië.

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in de afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.