Alai

Weet u zeker dat uw patiënt een infantiel hemangioom heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?

Infantiele hemangiomen (IH) zijn de meest voorkomende tumor van de kinderleeftijd, met een geschatte incidentie van 4 tot 5%, en tot 10% bij Kaukasische zuigelingen. De meerderheid vereist anticiperende begeleiding en verwachtingsvol management, maar een belangrijke subset vereist interventie vanwege grootte, locatie, verwachte restmisvorming, bedreiging van vitale functie (zoals gezichtsvermogen, voeding, ademhaling of urineren/ontlasting), of geassocieerde afwijkingen als onderdeel van syndromen, zoals het PHACE-syndroom.

Typische bevindingen:

• Snel prolifererende vasculaire laesie die zich in de eerste 2 tot 4 weken van het leven presenteert.

• Volgt een verloop van nascence bij de geboorte, vroege snelle proliferatie gedurende 3 tot 5 maanden, langzamere late proliferatie, bij sommigen tot 9 à 12 maanden, plateau, en involutie over een periode van jaren.

• Morfologie kan oppervlakkig zijn (helder rood/roze), diep (huidkleurig tot blauwachtig), of gemengd (met zowel oppervlakkige als diepe componenten, wat het vaakst voorkomt).

• Kan ook worden onderverdeeld op basis van de verspreiding in a) focaal – ontstaan op een enkel punt, b) segmentaal – beslaat een duidelijke ontwikkelingseenheid, of c) onbepaald – wordt verondersteld “sub”-segmentaal te zijn.

Natuurlijke geschiedenis van de groei van infantiele hemangiomen

Omdat ze vaak niet aanwezig of ontluikend zijn (en soms worden aangezien voor een geboortetrauma of een blauwe plek) in de onmiddellijke neonatale periode, worden ze meestal niet herkend op het moment van ontslag uit het ziekenhuis na de geboorte.

De meeste IH verdubbelen in omvang in de eerste 2 maanden van het leven.

De meeste groei van IH vindt vroeg in het leven plaats, zodat 80% van de groei voor de meeste IH optreedt tegen de leeftijd van 3 maanden en 80% de groei heeft voltooid tegen de leeftijd van 5 maanden. De proliferatieve fase neigt langer te zijn bij diepe IH (die zonder een roze/rode plaque aan het oppervlak) en bij segmentale IH en kan tot 9 tot 12 maanden duren, maar zelden langer dan dat.

Natuurlijke involutie treedt op over een periode van jaren, met de huidige gegevens die suggereren dat de meeste involutie optreedt tegen de leeftijd van 3.

Wat zijn belangrijke morfologieën van IH?

Focale IH komen het meest voor, en lijken te ontstaan vanuit een enkel punt.

Segmentale IH lijken een ontwikkelingseenheid in te nemen, en er is aangetoond dat ze reproduceerbare patronen volgen in het gezicht. Ze komen ook voor op de ledematen, het perineum en de romp.

Gesegmenteerde IH van het gezicht hebben aanzienlijk meer kans op complicaties en vereisen behandeling dan hun focale tegenhangers. Zij kunnen met name in verband worden gebracht met het PHACE(S)-syndroom (zie hieronder).

Segment 1 betreft het laterale voorhoofd, de hoofdhuid en het oog. IH op deze locatie hebben een hogere waarschijnlijkheid van cerebrale en cerebrovasculaire afwijkingen.

Segment 2 betreft het maxillaire gezicht. Het lijkt een minder grote kans te hebben op geassocieerde complicaties.

Segment 3 betreft het ondergezicht, en wordt soms aangeduid als de “baard”-verdeling. IH in S3 hebben een hoger risico op cardiale anomalieën zoals aorta-coarctatie en luchtweg IH.

Segment 4 betreft de frontonasale hoofdhuid en strekt zich uit in een smalle strook van het centrale voorhoofd tot de bovenlip. Cerebrale en cerebrovasculaire afwijkingen kunnen ook voorkomen.

Segmentale perineale IH kunnen geassocieerd zijn met syndromen (hieronder geschetst).

Indeterminate IH zijn niet gemakkelijk te classificeren als focaal of segmentaal, maar kunnen in veel gevallen worden beschouwd als “sub-segmentaal.”

Welke syndromen zijn geassocieerd met Infantiel Hemangioom?

PHACE(S) syndroom is een acroniem voor een goed beschreven neurocutaan syndroom, en staat voor Posterior fossa malformatie, Hemangioom, Arteriële anomalieën, Coarcatie van de aorta, Oogafwijkingen, Sternal clefting/supraumbilical raphe. De hemangiomen van PHACE(S) zijn meestal segmentale IH gelokaliseerd in het gezicht, maar truncale en extremiteit IH zijn beschreven als onderdeel van het syndroom.

Neurologische complicaties zijn de meest voorkomende en ook de meest ernstige potentiële gevolgen van PHACE(S), en komen voor bij tot 50% van de getroffen zuigelingen. Naast statische cerebrale malformaties (zoals die van de fossa posterior) en cerebrovasculaire anomalieën, waaronder hypoplasie of agenese van cerebrale vaten, kunnen progressieve stenoses optreden. Arteriële ischemische beroerte is zelden gemeld. Diagnostische criteria werden gepubliceerd in 2009.

PHACE(S)-achtige syndromen zijn bekend wanneer segmentale IH voorkomen op het onderlichaam, voornamelijk in het lumbosacrale gebied. De meest algemeen aanvaarde naam voor dit syndroom is: LUMBAR – Lower body hemangioma and other cutaneous defects, Urogenital anomalies, Ulceration, Myelopathy, Bony deformities, Anorectal malformations, Arterial anomalies, and Renal anomalies.

Whate other disease/condition shares some of these symptoms?

IH must be differentiated from other vascular anomalies, including vascular tumors and vascular malformations that present in childhood.

Vasculaire tumoren die zich in de kindertijd voordoen

Congenitale hemangiomen (NICH en RICH) -Significant zeldzamer dan IH, is het belangrijkste onderscheidende kenmerk dat congenitale hemangiomen, die worden onderverdeeld in “snel involuerende congenitale hemangiomen (RICH)” en “niet-involuerende congenitale hemangiomen (NICH),” bij de geboorte volledig gevormd en op maximale grootte zijn. Er is ook een tussenvorm in het spectrum tussen RICH en NICH voorgesteld, PICH genaamd (partially involuting congenital hemangioma).

Kaposiform hemangioendothelioma – Typisch dieper gelegen en meer blauw tot violaceous, en worden vaak geassocieerd met een consumptieve coagulopathie bekend als het Kasabach-Merritt fenomeen (KMP). Opmerkelijk is dat KMP NIET voorkomt bij IH.

Tufted angioma – Wordt beschouwd als een mildere variant van kaposiform hemangioendothelioma, deze hebben de neiging meer maculair of plaque-achtig te zijn, hoewel ze verschillende verschijningsvormen hebben.

Pyogeen granuloom – Deze worden verworven en zijn meestal veel kleiner dan de uiteindelijke grootte van de meeste IH. Ze hebben de neiging brozer te zijn en gemakkelijk te bloeden. Ze ontstaan vaak op plaatsen van een klein trauma en kunnen op elke leeftijd worden gezien, maar ontstaan minder vaak op jonge leeftijd.

Vasculaire malformaties in de kindertijd

Veneuze, lymfatische en arterioveneuze malformaties zijn soms niet zichtbaar bij de geboorte, waardoor vroege differentiatie soms moeilijk is, maar vasculaire malformaties hebben de neiging met het kind mee te groeien en langzaam progressief te worden, hoewel indrukwekkende vroege groei van veneuze malformaties soms kan voorkomen, waardoor het onderscheid met IH moeilijker is. Veneuze en lymfatische malformaties zijn “low-flow” op Doppler beeldvorming, wat hen onderscheidt van IH, die “high-flow” zijn. Arterioveneuze malformaties zijn ook “high-flow”, maar zijn meestal warm om aan te raken, hebben een voelbare sensatie, en veroorzaken meer hemodynamische compromis wanneer ze groot zijn.

Waardoor is deze ziekte op dit moment ontstaan?

Risicofactoren voor de ontwikkeling van IH

Laag geboortegewicht: De meest significante risicofactor voor de ontwikkeling van IH. Voor elke 500 g afname in geboortegewicht, neemt het risico op de ontwikkeling van IH met 40% toe.

Prematuriteit: Vaak gerelateerd aan laag geboortegewicht, maar is een belangrijke onafhankelijke risicofactor.

Vrouwelijke zuigelingen hebben 2 tot 3 keer meer kans op het ontwikkelen van IH. Vrouwelijk geslacht is de meest voorkomende risicofactor (gezien het feit dat vrouwelijk geslacht veel vaker voorkomt dan laag geboortegewicht).

Kaukasische, niet-Hispanic achtergrond.

Meerlingzwangerschappen.

Vroege maternale leeftijd, placenta previa en pre-eclampsie zijn pre-nataal geassocieerde risicofactoren.

Chorionic villus sampling en vruchtwaterpunctie zijn gesuggereerd als risicofactoren, maar zijn geen bijdragende factor in de meerderheid van de gevallen. Studies buiten de VS hebben een lagere opleiding van de moeder en handenarbeid tijdens de zwangerschap in verband gebracht met risicofactoren voor de ontwikkeling van IH.

Bijna 15% van de patiënten met IH heeft een familiegeschiedenis van vasculaire “laesie”, maar wordt op dit moment verondersteld sporadisch te zijn, en de genetica van IH wordt niet goed begrepen.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u aanvragen om de diagnose te helpen bevestigen? Hoe moet u de resultaten interpreteren?

Laboratoriumonderzoek is over het algemeen niet nodig om de diagnose IH te stellen, omdat de diagnose wordt gesteld door een combinatie van de voorgeschiedenis (begin in de vroege kinderjaren en kenmerkende snelle groei) en lichamelijk onderzoek.

Als een specimen wordt verkregen voor pathologie, wat, nogmaals, zelden nodig is voor diagnose, kunnen speciale immunohistochemische kleuring IH onderscheiden van andere vasculaire anomalieën; de meest specifieke marker is GLUT-1, dat aanwezig is in alle stadia van de groei van IH en geen andere vasculaire tumoren of malformaties zou moeten aankleuren. IH zal ook placentamarkers zoals Lewis Y-antigen en merosine aantonen.

Zouden beeldvormende onderzoeken nuttig zijn? Zo ja, welke?

In zeldzame gevallen is echografie een goed hulpmiddel om de bloedstroom door de laesie te bepalen. Echografie die een sterk doorbloede laesie met variabele echogeniciteit laat zien, met hoge vaatdichtheid, lage weerstand en weinig tot geen AV-shunting, ondersteunt de diagnose IH.

Op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) wordt IH gezien als een homogeen versterkende weke delenmassa die T1 isointense, T2 hyperintense, met stromingsleemtes in en rondom de massa. Wanneer MRI/magnetische resonantie-angiografie wordt gebruikt, wordt dit meestal gedaan om te zoeken naar onderliggende cerebrale of cerebrovasculaire afwijkingen die deel uitmaken van het PHACE-syndroom. Echocardiogram moet worden uitgevoerd als onderdeel van de workup van het PHACE-syndroom. In gevallen met bezorgdheid voor het LUMBAR-syndroom moet een MRI/MRA van de lumbosacrale wervelkolom en het bekken worden verkregen.

Als u kunt bevestigen dat de patiënt een IH heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?

De grote heterogeniteit onder IH in termen van grootte, lokalisatie, groeisnelheid, en geassocieerde symptomen of het ontbreken daarvan, maakt uniforme behandelingsrichtlijnen enigszins moeilijk.

Voor de meerderheid van de IH is expectant management en anticiperende begeleiding van de ouders alles wat nodig is. Echter, omdat het grootste deel van de groei vroeg in het leven plaatsvindt, is nauwlettend toezicht zeer belangrijk, omdat significante veranderingen in grootte en bijbehorende symptomen (bijv. astigmatisme), kunnen optreden in een kwestie van weken.

Indicaties voor behandeling omvatten die laesies die:

• Functie of levensbedreigend zijn (d.w.z., bedreiging van het gezichtsvermogen, de luchtwegen, de voeding, de urinelozing, lever-IH die congestief hartfalen veroorzaakt, patiënten met het PHACE-syndroom)

• Ucererend

• Pijnlijk (geassocieerd met ulceratie)

• Disfigurerend – gebieden met een hoog risico op blijvende misvorming zijn onder andere neus en lip. Elke IH van enige omvang in het gezicht moet sterk worden overwogen met het oog op een eventuele behandeling, aangezien tot 50% van de IH littekenweefsel achterlaat, zoals fibrofatetische residuen, atrofie en teleangiëctasieën, en daarom mogelijk later chirurgie behoeft tijdens of na de involutie. Vroegtijdig ingrijpen kan de noodzaak van latere chirurgie wegnemen. Het is belangrijk op te merken dat sinds de komst van orale en lokale bètablokkers de meest voorkomende indicatie voor het instellen van medische therapie het risico op misvormingen is, en niet zozeer functionele beperkingen.

• Segmentale hemangiomen hebben een aanzienlijk hoger risico op geassocieerde complicaties en noodzaak tot behandeling.

De behandeling op lange termijn kan reconstructieve plastische chirurgie omvatten. Chirurgie is zelden geïndiceerd tijdens de proliferatieve fase, behalve in gevallen van levensbedreigende IH of bij ernstige ulceratie die recalcitrant is voor medische therapie.

Drug: Propranolol

Dosis: 2 tot 3 mg/kg/dag gegeven in 2 of 3 verdeelde doses.

Voordeel: goed veiligheidsprofiel, minder bijwerkingen in vergelijking met orale corticosteroïden, goede verdraagbaarheid, snel begin van effect (typisch binnen 48 uur, te zien als verzachting en violaceuze kleurverandering), hoge respons (tot 100% in sommige grotere series), nuttig tijdens proliferatieve en involutionele fasen.

Nadeel: potentiële bijwerkingen zijn onder meer hypoglykemie, hypotensie, bradycardie, bronchospasmen bij mensen met onderliggende longaandoeningen als gevolg van bèta-2-receptorblokkade. Driemaal daags doseren kan de therapietrouw belemmeren. Andere gemelde bijwerkingen zijn diarree, constipatie, tandcariës, koele ledematen, nachtmerries/verstoorde slaap.

Atenolol en nadolol zijn ook oraal gebruikt met vergelijkbare werkzaamheid en bijwerkingsprofielen.

Drug: Timolol

Dosis: 0,5% gel-vormende oplossing of oplossing meestal gebruikt in een dosis van 1 druppel op IH oppervlak tweemaal daags (soms driemaal daags).

Voordeel: nuttig voor kleine IH op cosmetisch gevoelige plaatsen zoals het gezicht of voor vroege interventie in de eerste paar weken van het leven in afwachting van specialistische evaluatie in betreffende gevallen; nuttig in aanvullende behandeling voor genezing van ulcererende IH.

Nadeel: ondoeltreffend bij IH met aanzienlijke omvang en volume; bij jonge zuigelingen bezorgdheid over systemische absorptie als het in grote hoeveelheden wordt aangebracht, hoewel uit de beschikbare gegevens en ervaring niet blijkt dat er een risico van hypotensie, bradycardie, hypoglykemie of bronchospasmen bestaat zoals bij systemische therapie. Begin van effect traag; typisch tot 8 weken behandeling nodig om significante verbetering te zien.

Gedrag: Prednisolon

Dosis: 2 tot 3 mg/kg/dag, gewoonlijk gegeven als een enkele ochtenddosis of BID.

Voordeel: meer dan 40 jaar veilig gebruik bij de behandeling van IH, betrouwbare respons, wordt over het algemeen goed verdragen. Hoewel bijwerkingen bekend zijn, geen potentieel levensbedreigend, in vergelijking met propranolol.

Nadelen: veroorzaakt prikkelbaarheid bij de meeste behandelde zuigelingen, andere mogelijke bijwerkingen zijn slaapproblemen, verhoogde of verminderde eetlust, maagklachten, afname van de lengtegroei tijdens het gebruik van steroïden (hoewel de meeste zuigelingen een “inhaalgroei” vertonen tegen de leeftijd van 24 maanden), cushingoïde facies, hyperglykemie, hypertensie, verhoogd infectierisico, steroïde myopathie (zeer zeldzaam), mogelijke nadelige effecten op de botgroei (er bestaan weinig gegevens over pediatrische patiënten behandeld voor IH), bezorgdheid over het ontbreken van een robuuste ontwikkeling van de immuunrespons op vaccinaties; zuigelingen kunnen geen levende vaccins krijgen terwijl ze corticosteroïden krijgen.

Tweede en derde lijns middelen zijn vincristine en interferon alfa. Deze zijn nu in zeer zeldzame situaties nodig, gezien de goede werkzaamheid van propranolol en prednisolon.

Ulcerated IH vereisen therapie voor zowel pijnbestrijding als om genezing te bewerkstelligen. Het algoritme voor de verzorging van ulcererende IH begint met conservatieve wondverzorging met occlusieve zalven zoals zinkoxidepasta en petrolatum. Wondverbanden zoals hydrocolloïd- of zilvergeïmpregneerde verbanden kunnen nuttig zijn. Pulsed dye laser therapie wordt vaak toegepast. Becaplerminegel wordt soms off-label gebruikt, maar er zij op gewezen dat de FDA hiervoor een waarschuwing in een black-box heeft opgenomen. Zowel propranolol als prednisolon kunnen oraal nodig zijn om genezing te bewerkstelligen. Topische timolol gelvormende oplossing kan helpen bij de genezing van ulceratie, maar zorg moet worden genomen om te controleren op verhoogde absorptie door een ulcererende huidbarrière.

Wat zijn de bijwerkingen geassocieerd met elke behandelingsoptie?

Zie hierboven.

Wat zijn de mogelijke uitkomsten van Infantiel Hemangioom?

Prognose voor zuigelingen met IH is over het algemeen uitstekend, maar varieert afhankelijk van de geassocieerde symptomen. Ongeveer de helft zal involueren en geen noemenswaardige residuen achterlaten. In de andere helft van de gevallen betekent een volledige involutie echter niet noodzakelijk een volledige oplossing. Er is kans op resterend fibrofatetisch littekenweefsel, persisterende teleangiëctasieën en atrofie van de huid. In sommige gevallen wordt dit minder merkbaar met de groei en leeftijd, maar chirurgie en/of pulsed dye laser behandeling kan later nodig zijn.

Perioculaire IH kan resulteren in astigmatisme, amblyopie en visuele as occlusie.

Airway compromis kan optreden in subglottische IH. Er is een hoger risico op betrokkenheid van de luchtwegen bij segmentale IH waarbij het ondergezicht betrokken is (Segment 3.)

compromittering van de gehoorgang is zeldzaam, maar kan voorkomen.

compromittering van het hart is ook zeldzaam, maar wordt het meest gezien bij lever-IH resulterend in congestief hartfalen of gerelateerd aan coarctatie van de aorta als onderdeel van het PHACE(S)-syndroom.

Nasale tip IH vernietigen zeer vaak het kraakbeen van de neustip en vormen een reconstructieve chirurgische uitdaging.

Uceratie is de meest voorkomende complicatie van IH en treedt meestal op in de eerste 4 levensmaanden, tijdens de vroege proliferatieve fase. Ulceratie betekent dat de laesie zich ten minste tot de dermis uitstrekt en daarom altijd een litteken zal achterlaten. Gebieden met een hoog risico op ulceratie zijn de lip, de hals, de luierstreek en de oksels. De oorzaak van ulceratie is niet volledig bekend, maar in veel gevallen gaat het om maceratie en wrijving. Pijn bij ulceratie kan aanzienlijk zijn en vereist onmiddellijke therapie (zie boven).

PHACE(S) en LUMBAR syndromen hebben potentiële sequelae gerelateerd aan hun geassocieerde symptomen.

De risico’s van propranolol zijn gerelateerd aan de potentiële bijwerkingen, en de meest zorgwekkende voor zeer jonge zuigelingen lijkt hypoglykemie te zijn; echter, met meer ervaring in het gebruik van het geneesmiddel, is het risico van hypoglykemie geruststellend minimaal met de juiste anticiperende begeleiding van ouders/verzorgers. Het is zeer belangrijk de ouders uitgebreid te adviseren over het belang van regelmatige voedingen. Als om welke reden dan ook de orale inname gedurende een bepaalde periode wordt verminderd, moet de dosis propranolol worden aangepast om deze complicatie te voorkomen. Asymptomatische hypotensie en bradycardie komen redelijk vaak voor; de betekenis hiervan is onbekend, maar waarschijnlijk minimaal. Het is belangrijk om een voorgeschiedenis van onderliggende longaandoeningen te verkrijgen die kunnen predisponeren voor bronchospasme. Een baseline elektrocardiogram wordt aanbevolen om een onderliggend hartblok uit te sluiten bij zuigelingen met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van aritmie, congenitale hartziekte of bindweefselziekte van de moeder, volgens de richtlijnen van de consensusverklaring. De voordelen van propranolol zijn hierboven beschreven.

De risico’s van orale corticosteroïden zijn bekend, en moeten uitvoerig met het gezin worden besproken. Het is echter belangrijk te benadrukken dat de overgrote meerderheid van de voor IH behandelde zuigelingen hoge doses corticosteroïden zeer goed verdragen. De voordelen van prednisolon zijn hierboven uiteengezet.

Waardoor wordt deze ziekte veroorzaakt en hoe vaak komt zij voor?

IH komen voor bij 4 tot 5% van alle zuigelingen, en tot 10% van de Kaukasische niet-Hispanic zuigelingen. Ze komen voor bij tot 30% van de premature zuigelingen.

De meeste IH komen sporadisch voor, maar er zijn zeldzame meldingen van autosomaal dominante transmissie.

De oorzaak is onbekend, maar er zijn moleculaire markers bekend die verschillen in de proliferatieve versus de involutieve fase. Tijdens de proliferatie zijn vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), insulineachtige groeifactor 2 (IGF-2), basale fibroblastgroeifactor, en type IV collagenase verhoogd. VEGF en IGF-2 niveaus dalen tijdens involutie, maar basis fibroblast groeifactor niveaus blijven hoog.

Hoe veroorzaken deze pathogenen/genen/ blootstellingen de ziekte?

Maternale risicofactoren/ blootstellingen gerelateerd aan IH zijn onder andere een hoge maternale leeftijd, pre-eclampsie, en placenta previa. Baby’s die het product zijn van een meerlingzwangerschap hebben een hoger risico op IH. De grootste studie tot nu toe van meer dan 1000 zuigelingen met IH toonde aan dat er geen verband was met ziekte van de moeder tijdens of voorafgaand aan de zwangerschap. Tabak, alcohol, illegale drugs en voorgeschreven medicijnen lijken niet vaker voor te komen bij gevallen van IH.

Een Chinese studie meldt echter een lager opleidingsniveau van de moeder, deelname aan handenarbeid, en gebruik van medicijnen rond het tijdstip van conceptie die vaker voorkomen bij patiënten met IH.

Welke complicaties kunt u verwachten van de ziekte of de behandeling van de ziekte?

Zie boven.

Wat is het bewijs?

Drolet, BA, Frommelt, PC, Chamlin, SL, Haggstrom, A, Bauman, NM, Chiu, YE, Chun, RH, Garzon, MC, Holland, KE, Liberman, L, MacLellan-Tobert, S, Mancini, AJ, Metry, D, Puttgen, KB, Seefeldt, M, Sidbury, R, Ward, KM, Blei, F, Baselga, E, Cassidy, L, Darrow, DH, Joachim, S, Kwon, EK, Martin, K, Perkins, J, Siegel, DH, Boucek, RJ, Frieden, IJ. “Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference”. Pediatrics. vol. 131. 2013. pp. 128-40. (Consensus richtlijnen over gebruik van propranolol voor IH. Nuttige informatie over pre-treatment workup en aanbevolen monitoring en dosering, hoewel opgemerkt moet worden dat het voornamelijk gebaseerd is op expert opinion in plaats van Level 1 evidence.)

Chang, LC, Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC. “Hemangioma Investigator Group. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management”. Pediatrics. vol. 122. 2008. pp. 360-7. (Grootste studie tot op heden die de vroege groei van IH in detail beschrijft. Belangrijk voor zowel anticiperende begeleiding als ontwikkeling van plannen voor therapeutische interventie.)

Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. “Hemangioma Investigator Group”. J Pediatr. vol. 150. 2007. pp. 291-4. (Grootste studie tot nu toe met belangrijke informatie over risicofactoren voor de ontwikkeling van IH.)

Haggstrom, AN, Drolet, BA, Baselga, E, Chamlin, SL, Garzon, MC, Horii, KA. “Prospective study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment”. Pediatrics. vol. 118. 2006. pp. 882-7. (Studie van meer dan 1000 zuigelingen waaruit bleek dat locatie in het gezicht, grote omvang en segmentale morfologie factoren zijn die geassocieerd zijn met verhoogde complicaties en noodzaak tot behandeling voor IH.)

Metry, D, Heyer, G, Hess, C, Garzon, M, Haggstrom, A, Frommelt, P. “PHACE Syndrome Research Conference. Consensusverklaring over diagnostische criteria voor het PHACE-syndroom”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 1447-56. (Het document formuleerde strengere diagnostische criteria voor het PHACE-syndroom.)

Haggstrom, AN, Lammer, EJ, Schneider, RA, Marcucio, R, Frieden, IJ. “Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development”. Pediatrics. vol. 117. 2006. pp. 698-703. (Dit artikel schetst het concept voor segmentale IH, dat een belangrijk concept is gebleken voor zowel risicostratificatie als management.)

Léauté-Labrèze, C, Dumas de la Roque, E, Hubiche, T, Boralevi, F, Thambo, JB, Taïeb, A. “Propranolol for severe hemangiomas of infancy”. N Engl J Med. vol. 358. 2008. pp. 2649-51. (Dit is de eerste publicatie bespreekt de serendipitous ontdekking van propranolol als een behandelingsoptie voor IH.)

Hogeling, M, Adams, S, Wargon, O. “A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas”. Pediatrics. vol. 128. 2011. pp. e259-66. (Dit is de eerste publicatie van een gerandomiseerd placebogecontroleerd klinisch onderzoek waarin het gebruik van propranolol in een groep van 40 zuigelingen wordt gedetailleerd.)

Greene, AK, Couto, RA. “Oral prednisolone for infantile hemangioma: efficacy and safety using a standardized treatment protocol”. Plast Reconstr Surg. vol. 128. 2011. pp. 743-52. (Deze retrospectieve studie beschrijft de veilige, effectieve van orale corticosteroïden bij de behandeling van IH. De auteurs suggereren dat ondanks het enthousiasme voor propranolol dat prednisolon de standaardoptie moet blijven en als veiliger moet worden beschouwd.)

Onophoudelijke controverses over etiologie, diagnose, behandeling

Controverse blijft in sommige kleine kringen bestaan over het gebruik van propranolol versus prednisolon voor therapie. Het gebrek aan vergelijkende proeven bemoeilijkt de beslissing over de behandeling. Propranolol geniet nu de overgrote meerderheid van de voorkeur als eerstelijnstherapie, gezien de betere verdraagbaarheid en het veiliger profiel. Een beter begrip van de oorzaak van IH is nodig, samen met een beter begrip van de mogelijke langetermijneffecten van bètablokkertherapie, gezien het feit dat de therapie met propranolol veel ruimhartiger wordt aangeboden dan in het verleden met orale corticosteroïden het geval was.