Auteur: Olivia Schwaller, PharmD Candidate 2016
Clinical Review: Kelly Cochran, PharmD, BCPS
Tijdens het doornemen van de medicatielijst van een patiënt zag ik dat het recept voor Singulair (montelukast) haar instrueerde om ’s avonds één tablet via de mond in te nemen. Ik wist dat dit de juiste manier was om dit medicijn in te nemen, omdat ik het vaak via de apotheek had zien binnenkomen, maar ik heb me altijd afgevraagd waarom het ’s avonds moest worden ingenomen.
Wat is montelukast? Montelukast is een geneesmiddel dat in pilvorm kan worden gebruikt voor de behandeling van astma, allergische rhinitis, en door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie. Het is een ontstekingsremmer die de leukotrieenroute remt door receptoren in de celwanden van de longen te blokkeren, waardoor gladde spiercontractie, ademhalingsontsteking en oedeem worden voorkomen.1 Deze leukotriënen komen ook vrij uit het neusslijmvlies na blootstelling aan allergenen, en montelukast kan de symptomen van allergische rhinitis remmen.1
Bij enig onderzoek ontdekte ik dat in de voorschrijfinformatie staat: “Er zijn geen klinische trials bij astmapatiënten uitgevoerd om de relatieve werkzaamheid van ochtend- versus avonddosering te evalueren… Er is werkzaamheid aangetoond bij astma wanneer montelukast ’s avonds werd toegediend… “2 Uit deze informatie maakte ik op dat de meeste trials die astmapatiënten met montelukast behandelden, avondtoediening in hun onderzoeksprotocollen opnamen en dat de werkzaamheid van ochtendtoediening niet is onderzocht. Voor degenen die montelukast zouden gebruiken voor seizoensgebonden allergische rhinitis of perenniële allergische rhinitis, werd een specifiek tijdstip om de dosis in te nemen niet aanbevolen.
Een studie uit 2006, Pajaron-Fernandez et al, vergeleek de reactie van kinderen met door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie (EIB) op een ochtend- of avonddosis montelukast over een periode van twee weken.3 De deelnemende kinderen waren tussen 6 en 14 jaar oud en gebruikten alleen een geïnhaleerde bèta-2-agonist wanneer dat nodig was voor astmasymptomen.3 Na twee weken behandeling met montelukast ’s morgens of ’s avonds onderging elke behandelingsgroep een uitwasperiode van een week waarin ze geen enkele dosis montelukast innamen. Daarna schakelden de groepen over op het tegenovergestelde behandeltijdstip, bijvoorbeeld van ’s ochtends eerder naar ’s avonds voor nog eens twee weken behandeling.3 Van de 48 ingeschreven kinderen voltooiden 24 het onderzoek en werd hun respons op de therapie geanalyseerd De belangrijkste uitkomstvariabele die werd geïnterpreteerd was de maximale procentuele daling in het geforceerde uitgeademde volume in 1 seconde (FEV1) na 3, 5, 10, 15 en 20 minuten inspanning. De secundaire uitkomstmaat was de maximale procentuele daling van de geforceerde expiratoire flow bij 25-75% van de geforceerde vitale capaciteit (FEF25-75%). Bij de interpretatie van deze variabelen kijken wij welke behandelingsoptie de minste daling in FEV1 en FEF25-75% heeft om deze als de meest levensvatbare optie bij de behandeling van astma te beschouwen. Een sterkere daling van deze variabelen betekent dat de astmasymptomen erger zijn, waardoor de uitstroom van lucht uit de longen afneemt. Uit de resultaten bleek dat er geen statistische significantie was in de maximale procentuele afname in FEV1 of in de oppervlakte onder de curve van FEV1 (AUCFEV1) tussen montelukast toegediend in de ochtend of de avond; wat betekent dat de resultaten geen verschil aantoonden in correlatie met het tijdstip van de dag waarop montelukast werd toegediend. Er werd een verschil aangetoond in de maximale procentuele daling van de FEF25-75%, waarbij de ochtenddosis een lichte daling vertoonde ten opzichte van de avonddosis, maar dit was niet statistisch significant. De auteurs van dit onderzoek concludeerden dat montelukast ’s nachts een verhoogde werking heeft, hetzij door een hogere plasmaconcentratie op het moment van de challenge test, hetzij door een ontstekingsremmend effect tijdens de eerste uren van de ochtend, hetzij door beide.3 Aangezien in dit onderzoek de effecten van montelukast werden waargenomen bij kinderen met EIB, kan dit niet nauwkeurig worden vergeleken met volwassenen met astma, omdat de menselijke longen zich gedurende het hele leven blijven ontwikkelen.5
In de rubriek Geruchten versus waarheid van de Brief van apothekers, waarin wordt geëvalueerd wanneer montelukast moet worden toegediend, wordt geconcludeerd dat de astmasymptomen ’s nachts en ’s morgens vroeg erger zijn en dat montelukast een korte halfwaardetijd van ongeveer 4-7 uur heeft, waarbij de bloedspiegels 3-4 uur na een dosis een piek bereiken.4 Om deze redenen concludeerden zij dat dit de reden is waarom zorgverleners en de voorschrijfinformatie voor montelukast aanbevelen om het ’s nachts in te nemen om de piekwaarden van het geneesmiddel af te stemmen op het begin van de symptomen.4 Een apotheker uit Maryland voegde hieraan toe dat de leukotriënesynthese ’s nachts meer plaatsvindt dan overdag. Dit zou betekenen dat een avonddosis het meeste effect heeft op astmasymptomen, zowel tijdens de slaap als de volgende dag4. Er konden geen klinische gegevens worden gevonden die deze opmerking ondersteunen. Sinds de publicatie van de Brief van de Apotheker zijn er geen aanvullende studies of onderzoeken uitgevoerd om ochtend- versus avonddosering van montelukast te vergelijken.
Met de vraag die nog enigszins in de lucht hangt, zou ik nog steeds het gebruik van montelukast in de avond aanbevelen, ondanks dat er geen klinisch bewijs is voor het vergelijken van ochtenddoseringen versus avonddoseringen bij volwassenen met astma. Ik zeg dit omdat in klinische studies waarin placebo werd vergeleken met montelukast, montelukast altijd ’s avonds werd gegeven en statistisch significante resultaten liet zien in het verminderen van astmasymptomen bij kinderen en volwassenen.2
- Leukotriene modifiers pathway, Pharmacodynamics. PharmDKB. Accessed July 27, 2015. https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165947317
- Singulair – Volledige voorschrijfinformatie. Merck & Co., Inc. 2012. Geraadpleegd op 17 juli 2015. https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/s/singulair/singulair_pi.pdf
- Pajaron-Fernandez M, Garcia-Rubia S, Sanchez-Solis M, Garcia-Marcos L. Montelukast Administration in the Morning or Evening to Prevent Exercise-Induced Bronchoconstriction in Children. Pediatr Pulmonol. 2006 41: 222-227. Geraadpleegd op 17 juli 2015. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ppul.20377/pdf
- Rumor vs. Truth; Singulair MOET ’s avonds worden ingenomen voor astma. Brief van apothekers. Gepubliceerd op 9 september 2008. Geraadpleegd 17 juli 2015. http://pharmacistsletter.therapeuticresearch.com/pl/Rumor.aspx?cs=student&s=PL&fpt=56&rtid=242
- Narayanan M, Owers-Bradley J, Beardsmore CS, et al. Alveolarization Continues during Childhood and Adolescence. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(2): 186-191. Toegang 27 juli 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410735/