Alai

Bevolkingsgroep	Icidentie van HCC
Aziatische mannen >leeftijd 40	0.4-0.6%/jr
Aziatische vrouwen >leeftijd 50	0.3-0.6%/jaar
HBV-drager met familieanamnese van HCC	Incidentie onbekend maar hoger dan zonder familieanamnese
Cirrorotische HBV-dragers	3-8%/jaar
Afrikaanse/Noord-Amerikaanse zwarten	Incidentie onbekend maar HCC komt op jongere leeftijd voor
Hepatitis C cirrose	3-8%/jr
Stage 4 primaire biliaire cirrose	3-8%/jr
Genetische hemochromatose en cirrose	Onbekend, maar waarschijnlijk >1.5%/jr
Alfa 1-antitrypsinedeficiëntie en cirrose	Onbekend, maar waarschijnlijk >1.5%/jr
Andere cirrose
	Onbekend, maar waarschijnlijk 3-8%/jr

Wat is de meest effectieve initiële therapie?

Het kiezen van de geschikte therapie voor patiënten met HCC

Er zijn twee overwegingen: (1) de anatomische omvang van de tumor en (2) de functie van de onderliggende leverziekte.

Als algemene verklaring zijn patiënten met Child’s B cirrose geen goede kandidaten voor enige vorm van therapie. Alle vormen van therapie kunnen aan deze patiënten worden toegediend, maar de procedure-gerelateerde mortaliteit en morbiditeit zijn hoger dan die van Child’s A cirrose. Tot op heden zijn er voor geen enkele vorm van behandeling van HCC bij Child’s B cirrose (behalve levertransplantatie) uitkomstgegevens die een verbetering van de overleving laten zien ten opzichte van geen behandeling.

Lijst van gebruikelijke initiële therapeutische opties, inclusief richtlijnen voor gebruik, samen met het verwachte resultaat van de therapie.

Resectie voor HCC

Patiënten met Child A cirrose en insignificante portale hypertensie verdragen resectie goed. Portale hypertensie die resectie uitsluit omvat een gemeten portale drukgradiënt van meer dan 10 mmHg, slokdarmvarices, een bloedplaatjestelling van minder dan 100.000/mL, en een grote milt op beeldvorming. Resectie bij deze patiënten wordt geassocieerd met een slechte prognose, veelvuldige ascites na de resectie, geelzucht, en een langzame achteruitgang tot de dood.

De ideale tumor voor resectie is een enkele laesie in de periferie van de linker- of rechterkwab. Helaas zijn maar weinig tumoren ideaal. De tumor moet worden verwijderd met ten minste een tumorvrije marge van 1 cm. Deze methode houdt meestal een gedeeltelijke hepatectomie rechts of links in. Soms, bij slecht gelegen tumoren, kan een trisegmentectomie worden uitgevoerd. Deze methode vereist een uitstekende leverfunctie. In plaats daarvan kan soms een mesohepatectomie worden uitgevoerd: verwijdering van de mediale segmenten van zowel de rechter- als de linkerkwab. Kleinere, goed geplaatste tumoren kunnen worden verwijderd door middel van een segmentectomie: verwijdering van één of twee segmenten. Laparoscopische hepatectomie komt steeds meer voor, met de daarmee gepaard gaande afname van postoperatieve complicaties.

In de beste handen is de postoperatieve mortaliteit voor hepatectomie, zelfs bij cirrose, minder dan 1%, zolang de leverfunctie behouden blijft en er geen portale hypertensie is. De overleving op lange termijn is ongeveer 50% na 5 jaar. Het recidiefpercentage bedraagt 50 tot 70% na 5 jaar.

Lever transplantatie voor HCC

Lever transplantatie is een geaccepteerde vorm van therapie voor HCC geworden. De overleving na transplantatie bij goed geselecteerde patiënten die daadwerkelijk een transplantatie krijgen, is ongeveer 75% tot 80% na 5 jaar. Als echter alle patiënten worden meegeteld die op de lijst voor transplantatie staan, ligt de 5-jaarsoverleving dichter bij 65% als gevolg van drop-out op de wachtlijst.

Niet alle HCCs zijn geschikt voor transplantatie. Twee belangrijke kwesties moeten nog worden opgelost. Dit zijn 1) criteria voor plaatsing op de lijst voor transplantatie en 2) downstaging (d.w.z. behandeling van een tumor die de criteria voor plaatsing op de lijst overschrijdt om deze binnen de criteria te brengen).

Criteria voor plaatsing op de lijst voor levertransplantatie voor HCC

De klassieke criteria zijn de zogenaamde “Milan Criteria”. De Milan criteria stellen dat patiënten waarvan de tumoren kleiner zijn dan 5 cm, indien alleenstaand, of kleiner dan 3 cm en niet meer dan 3 in aantal, kunnen worden getransplanteerd met een overlevingspercentage gelijkwaardig aan andere indicaties (d.w.z. ongeveer 80% op 5 jaar).

De criteria van Milaan waren gebaseerd op radiologische beoordeling van de omvang van de tumor vóór de transplantatie. Het is echter duidelijk dat sommige patiënten van wie de tumoren de criteria van Milaan overschrijden, met goede overleving kunnen worden getransplanteerd. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende aanvullende criteria. Geen van deze criteria is tot dusver algemeen aanvaard. Deze omvatten de San Francisco criteria, het “Metroticket concept”, en criteria gebaseerd op tumorvolume, in plaats van doorsnede diameter. De meeste programma’s gebruiken nog steeds de Milan Criteria.

Downstaging

Downstaging is het proces van behandeling van een HCC dat de criteria van de lijst overschrijdt om het binnen de criteria te brengen. De literatuur over dit onderwerp is zeer verwarrend. Er is geen uniformiteit in de maximale omvang van de tumor die kan worden behandeld, noch in de doelgrootte die aanvaardbaar is na downstaging, zodat transplantatie een redelijke overlevingskans heeft.

De beoordeling van downstaging berust grotendeels op de anatomische omvang van de tumor, en niet zozeer op zijn biologie. Omdat grotere tumoren in het algemeen een slechtere prognose hebben, is het niet duidelijk of het simpelweg kleiner maken van de tumor het risico van recidief tot hetzelfde niveau terugbrengt als dat van tumoren die om te beginnen binnen de criteria van Milan vallen.

Sommige clinici hebben de respons op chemo-embolisatie gebruikt als een criterium om de geschiktheid voor transplantatie te beoordelen. Tumoren die reageren door te krimpen en gedurende 3 maanden na chemo-embolisatie geen verdere groei vertonen, hebben een veel betere prognose dan tumoren die niet op de behandeling reageren.

Contra-indicaties voor levertransplantatie voor HCC

Vasculaire invasie op de radiologie vóór de transplantatie geeft een zeer hoog risico van recidief na de transplantatie, en is gewoonlijk een contra-indicatie voor transplantatie. Slecht gedifferentieerde tumormorfologie is ook een ongunstig prognostisch teken. Het belang van dit criterium bij patiënten bij wie de tumoren binnen de criteria van Milaan vallen, is echter niet duidelijk. Een hoog AFP (>400 ng/mL) brengt ook een hoog risico van post-transplantatie recidief met zich mee. Het is echter niet duidelijk of dit een absolute contra-indicatie voor transplantatie moet zijn.

Naast tumorspecifieke contra-indicaties zijn er ook algemene medische contra-indicaties voor een grote operatie, zoals significante hart- of longaandoeningen. Er zijn ook sociale contra-indicaties. Patiënten moeten in staat zijn zich te houden aan de follow-up en het medische regime na de transplantatie. Bij patiënten die leverfalen hebben ontwikkeld op basis van alcoholische cirrose, eisen de meeste programma’s een onthoudingsperiode van 6 maanden alvorens transplantatie te overwegen.

Lokale ablatie

Er zijn twee veel gebruikte vormen van lokale ablatie: 1) percutane ethanolinjectie (PEI) en 2) radiofrequente ablatie (RFA). Radiofrequente ablatie geniet de voorkeur omdat de tumor vollediger wordt vernietigd en er minder sessies nodig zijn om dit te bereiken. In gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken wordt RFA geassocieerd met een betere overleving dan PEI. Beide kunnen worden uitgevoerd als percutane poliklinische procedures.

De algemeen gebruikte radiofrequente sondes kunnen met succes een laesie met een diameter tot 4 cm ableren. Bij laesies kleiner dan 2 cm kan volledige eradicatie met recidiefpercentages van minder dan 1% na 5 jaar worden bereikt. Naarmate de tumor groter wordt, neemt het vermogen om de tumor volledig te verwijderen af, zodat vanaf ongeveer 3 cm het genezingspercentage ongeveer 58% bedraagt.

Grotere laesies kunnen worden weggenomen met behulp van meerdere sondes, maar het succespercentage van deze sondes is onbekend, en er zijn ook geen gegevens over de overleving. Het is niet zeker dat het bereiken van een grote ablatiezone voor een grote tumor de overleving verbetert, omdat hoe groter de tumor, hoe waarschijnlijker het is dat er ten minste microvasculaire invasie is, met het risico van metastasen.

RFA vernietigt een rand van normale lever rondom de tumor, evenals de tumor zelf. Hoe groter de tumor, hoe groter de hoeveelheid lever die wordt vernietigd. De hoeveelheid beschadigde lever neemt exponentieel toe, zodat voor een tumor van 2 cm ongeveer 10 cc normale lever wordt vernietigd; voor een tumor van 5 cm wordt ongeveer 65 cc normale lever vernietigd.

Bijgevolg houdt ablatie van grotere tumoren bij patiënten met een marginale leverfunctie een risico van verslechtering van de leverfunctie in. Hoewel RFA dus kan worden toegepast bij patiënten met Child’s B cirrose, wordt het meestal gereserveerd voor patiënten met kleine tumoren (<3 cm) en degenen die een Child-Pugh score van 7 tot 8 hebben, in plaats van 9 tot 10.

Chemo-embolisatie

Chemo-embolisatie houdt in dat een katheter wordt ingebracht in een tak van de leverslagader die het HCC via de liesslagader voedt, en dat een chemotherapeutisch middel wordt ingespoten gemengd met lipiodol, een olieachtig radiografisch contrastmiddel. Deze procedure wordt gewoonlijk gevolgd door embolisatie van de slagader die de tumor voedt. De gebruikte chemotherapie is meestal doxorubicine, cisplatine, of mitomycine C.

Chemo-embolisatie is gebruikt voor alle stadia van de ziekte, behalve de meest gevorderde. Gegevens over overleving uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken komen echter alleen van patiënten met een goede leverfunctie (Child’s klasse A cirrose) en geen radiografisch bewijs van invasie van een van de leveraders, poortaders of galwegen. Chemo-embolisatie verbetert de overleving, maar pas na ongeveer 12 tot 24 maanden.

Complicaties van chemo-embolisatie

De meest voorkomende complicatie is het post-embolisatie syndroom van koorts, pijn, en misselijkheid. Dit duurt ongeveer 24 tot 28 uur. Het chemotherapeutisch middel veroorzaakt beenmergdepressie, met een risico van infectie tijdens de neutropene fase.

Patiënten met biliaire-enterale anastomosen lopen een bijzonder hoog infectierisico en mogen niet met chemo-embolisatie worden behandeld. Patiënten ontwikkelen gewoonlijk alopecia. Perifere biliaire stricturen zijn mogelijk, zoals blijkt uit de aanwezigheid van verwijde galwegen op beeldvormende follow-up.

Patiënten met chronische hepatitis B kunnen een recidief van virale replicatie en vervolgens van acute of chronische hepatitis ontwikkelen. Deze patiënten moeten tijdens de behandeling en tot 3 maanden daarna met een antiviraal middel worden behandeld.

Chemobolisatie bij patiënten met Child B cirrose

In een gerandomiseerde gecontroleerde trial die patiënten met verder gevorderde leverziekte includeerde, liet chemo-embolisatie geen overlevingsvoordeel zien. De mortaliteit na de procedure in deze studie was hoog, wat suggereert dat patiënten met een verder gevorderde leverziekte de procedure niet goed verdragen. Daarom wordt chemo-embolisatie niet aanbevolen voor patiënten met levercirrose van het type Child B. Deze patiënten doen het wellicht beter met andere vormen van therapie, zoals levertransplantatie.

Chemo-embolisatie bij patiënten met vasculaire invasie

De gerandomiseerde gecontroleerde trials die een overlevingsvoordeel van chemo-embolisatie aantoonden, sloten patiënten met vasculaire invasie uit. Cohortstudies hebben aangetoond dat patiënten met vasculaire invasie een veel kortere overleving hebben in vergelijking met patiënten zonder vasculaire invasie. Daarom is het niet bekend of chemo-embolisatie bij deze patiënten een overlevingsvoordeel oplevert. Niettemin is in dergelijke omstandigheden chemo-embolisatie gegeven.

De meeste clinici zouden chemo-embolisatie vermijden bij patiënten met een poortaderobstructie, uit vrees voor infarcten in de lever door embolisatie van de leverslagader. Velen blijven echter chemo-embolisatie geven aan patiënten met een tweede-orde portaalveneuze invasie. Dit wordt in de richtlijnen niet aanbevolen.

Systemische therapie voor HCC

Er is slechts van één systemisch middel ooit aangetoond dat het de overleving bij patiënten met HCC verbetert, en dat is sorafenib. De verbetering van de overleving is ongeveer 3 maanden vergeleken met onbehandelde patiënten. De gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die dit resultaat aantoonden, omvatten alleen patiënten met een goede leverfunctie (Childs’ A) en een goede prestatiestatus (WHO-stadium 1-2). Sorafenib is een multikinaseremmer die verondersteld wordt te werken door het remmen van angiogenese en het blokkeren van signaaltransductie in een aantal belangrijke intracellulaire routes.

Van conventionele chemotherapeutische middelen is niet aangetoond dat zij de overleving aanzienlijk verbeteren en zij gaan gepaard met aanzienlijke toxiciteit. Sommige trials hebben zelfs een afname van de overleving in de behandelde groep aangetoond. Deze therapie wordt niet aanbevolen.

Infusiechemotherapie, waarbij het geneesmiddel via een onderhuidse injectiepoort in de leverslagader wordt ingebracht, is populair in Japan. De resultaten zijn echter niet goed. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde trials met voldoende power om een voordeel aan te tonen. In sommige studies is de overleving van de behandelde groep niet anders dan verwacht voor dat stadium van de ziekte. Deze therapie wordt niet aanbevolen.

Een opsomming van een subset van tweedelijnstherapieën, met inbegrip van richtlijnen voor de keuze en het gebruik van deze salvage therapieën

Andere vormen van therapie voor HCC

Er zijn verschillende aanvullende vormen van behandeling bedacht voor HCC. Geen daarvan is echter afdoende getest.

Radio-embolisatie houdt in dat radioactief gemerkte deeltjes (glasparels of harsdeeltjes) worden ingespoten in de vertakking van de leverslagader die de tumor voedt. Deze behandeling wordt in verband gebracht met aanzienlijke tumorreacties, maar het moet nog worden aangetoond dat radio-embolisatie superieur is aan chemo-embolisatie of andere vormen van behandeling.

Ligatie van de leverslagader wordt nog maar zelden toegepast. Bland embolisatie wordt nog steeds gebruikt, maar er is geen bevredigend bewijs van werkzaamheid voor verbetering van de overleving. Chemo-embolisatie kan worden toegediend met drug-eluting beads. In een enkele studie is aangetoond dat deze ongeveer gelijkwaardig zijn aan standaard chemo-embolisatie, maar met minder bijwerkingen.

Lijst hiervan, inclusief eventuele richtlijnen voor het monitoren van bijwerkingen.

N/A

Hoe moet ik de patiënt met hepatocellulair carcinoom monitoren?

Post-behandelingscontrole van patiënten met HCC

De post-behandelingscontrole van patiënten met HCC is gericht op het evalueren van de respons op de behandeling, de aan- of afwezigheid van recidief, en de progressie van de leverziekte. Controle op respons en recidief wordt gewoonlijk uitgevoerd door beeldvorming, meestal met dezelfde beeldvormingsmethode die bij de oorspronkelijke diagnose werd gebruikt. Dezelfde diagnostische criteria worden gebruikt: namelijk arteriële hypervasculariteit en veneuze fase-uitwas. Recidief wordt aangetoond door een focus die deze kenmerken vertoont. Bij patiënten die AFP-afscheidende tumoren hadden, kan het AFP ook worden gebruikt om te controleren op herval. Maar omdat voor de beoordeling van het recidief beeldvorming nodig is, zelfs als het AFP stijgt, kan niets worden gedaan tenzij de laesie zichtbaar is op beeldvorming. Het is daarom niet duidelijk dat het controleren van AFP iets toevoegt.

Leverziekte moet worden gecontroleerd door regelmatig bloedonderzoek. Bovendien moeten patiënten met cirrose een gastroscopie ondergaan om te kijken of er slokdarmvarices zijn en, indien aanwezig, moeten deze worden behandeld door bandligatie.

Als de onderliggende leverziekte kan worden behandeld, kan het risico van terugkerende ziekte worden verminderd. Dit geldt vooral voor hepatitis B en hepatitis C.

Wat is het bewijs?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. ” Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria”. Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Review van downstaging van HCC vóór transplantatie, lange termijn uitkomsten.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. “Levermassa’s: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective” (Een klinisch, radiografisch en pathologisch perspectief). Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. “American College of Gastroenterology. ACG Klinische Richtlijn: De diagnose en behandeling van focale leverlaesies”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (ACG-richtlijnen met betrekking tot het beheer van focale leverlaesies.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. “The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis”. Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Dit artikel gaat over de radiologische diagnose van HCC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. “De toepassing van markers (HSP70 GPC3 en GS) in leverbiopten is nuttig voor de detectie van hepatocellulair carcinoom”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 746-54. (Over histologische markers van HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. “Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma”. J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Bewijs van het voordeel van HCC screening.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. “Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects”. Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (Beschrijving van het BCLC stadiëringssysteem dat de aanpak van het beheer van patiënten met HCC formaliseert.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. “Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis”. N Engl J Med. vol. 334. 1996. pp. 693-9. (Op de Milan criteria.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. “A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Bewijs dat RFA superieur is aan PEI. Dit was een gerandomiseerde gecontroleerde trial.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. “Arteriële embolisatie of chemo-embolisatie versus symptomatische behandeling bij patiënten met unresectabel hepatocellulair carcinoom: een gerandomiseerde gecontroleerde trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Bewijs dat chemo-embolisatie de overleving verbetert. Dit was een gerandomiseerde trial.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. “Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Bewijs dat sorafenib de overleving verbetert. Dit was een gerandomiseerde gecontroleerde trial.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. “Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma”. HPB (Oxford). vol. 13. 2011. pp. 198-205. (Overleving bij cholangiocarcinoom, chirurgisch behandeld.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. “Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma”. Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Over levertransplantatie voor cholangiocarcinoom.)