Alai

Last Updated: 11 februari 2021

De replicatie van severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is afhankelijk van de splitsing van polyproteïnen in een RNA-afhankelijk RNA-polymerase en een helicase.1 Twee proteasen zijn verantwoordelijk voor deze splitsing: 3-chymotrypsine-achtig protease (3CLpro) en papaïne-achtig protease (PLpro).

Lopinavir/ritonavir en darunavir/cobicistat zijn onderzocht bij patiënten met COVID-19. De hieronder besproken klinische studies hebben geen klinisch voordeel aangetoond voor proteaseremmers bij patiënten met COVID-19.

Aanbevelingen

• Het COVID-19 Treatment Guidelines Panel (het Panel) beveelt het gebruik van lopinavir/ritonavir en andere HIV-proteaseremmers af voor de behandeling van COVID-19 bij gehospitaliseerde patiënten (AI).
• Het panel raadt het gebruik van lopinavir/ritonavir en andere HIV-proteaseremmers af voor de behandeling van COVID-19 bij niet-gehospitaliseerde patiënten (AIII).

Redenering

De farmacodynamiek van lopinavir/ritonavir geeft aanleiding tot bezorgdheid over de vraag of het mogelijk is om geneesmiddelconcentraties te bereiken die de SARS-CoV-2 proteasen kunnen remmen.2,3 Bovendien heeft lopinavir/ritonavir geen werkzaamheid laten zien in twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19.4,5

Er is momenteel een gebrek aan gegevens over het gebruik van lopinavir/ritonavir bij niet-gehospitaliseerde patiënten met COVID-19. De farmacodynamische problemen en het gebrek aan bewijs voor een klinisch voordeel bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19 ondermijnen echter het vertrouwen dat lopinavir/ritonavir een klinisch voordeel heeft in elk stadium van SARS-CoV-2-infectie.

Bijwerkingen

De bijwerkingen voor lopinavir/ritonavir omvatten:

• Nausea, braken, diarree (veel voorkomend)
• QTc-verlenging
• Hepatotoxiciteit

Drug-Drug Interacties

Lopinavir/ritonavir is een krachtige remmer van cytochroom P450 3A. Gelijktijdige toediening van lopinavir/ritonavir met geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd, kan de concentraties van deze geneesmiddelen verhogen, hetgeen concentratiegerelateerde toxiciteiten tot gevolg kan hebben. Zie de Richtlijnen voor het gebruik van antiretrovirale middelen bij volwassenen en adolescenten met HIV voor een lijst van mogelijke interacties met geneesmiddelen.

Overwegingen bij zwangerschap

• Er is ruime ervaring met het gebruik van lopinavir/ritonavir bij zwangere vrouwen met HIV, en het geneesmiddel heeft een goed veiligheidsprofiel.
• Er zijn geen aanwijzingen voor teratogeniciteit bij de mens (een 1,5-voudige toename van het risico op algemene aangeboren afwijkingen kan worden uitgesloten).
• Lopinavir heeft een lage placentatransfer naar de foetus. Zie de aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen bij zwangere vrouwen met een HIV-infectie en interventies om de perinatale HIV-overdracht in de Verenigde Staten te beperken voor meer informatie.
• Lopinavir/ritonavir orale oplossing bevat 42,4% (volume/volume) alcohol en 15,3% (gewicht/volume) propyleenglycol en wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap. Raadpleeg de Aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen bij zwangere vrouwen met een HIV-infectie en Interventies om perinatale HIV-overdracht in de Verenigde Staten te verminderen voor meer informatie.
• Het gebruik van eenmaal daagse dosering voor lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Overwegingen bij kinderen

• Lopinavir/ritonavir is goedgekeurd voor de behandeling van HIV bij zuigelingen, kinderen en adolescenten.
• Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van het gebruik van lopinavir/ritonavir voor de behandeling van COVID-19 bij pediatrische patiënten.

Samenvatting van klinische gegevens voor COVID -19

• De plasma-medicijnconcentraties die worden bereikt bij gebruik van typische doses lopinavir/ritonavir liggen ver onder de niveaus die nodig kunnen zijn om de replicatie van SARS-CoV-2 te remmen.3
• Lopinavir/ritonavir heeft geen klinisch voordeel aangetoond bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19 tijdens een grote gerandomiseerde studie in het Verenigd Koninkrijk.4
• In een grote internationale gerandomiseerde studie verminderde lopinavir/ritonavir het sterftecijfer niet bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19.5
• Een middelgrote gerandomiseerde studie (n = 199) vond geen virologisch of klinisch voordeel van lopinavir/ritonavir ten opzichte van de standaardbehandeling.6
• Resultaten van een kleine gerandomiseerde gecontroleerde trial toonden aan dat darunavir/cobicistat niet effectief was voor de behandeling van COVID-19.7
• Er zijn geen gegevens uit klinische trials die het gebruik van andere HIV-proteaseremmers voor de behandeling van COVID-19 ondersteunen.
• Zie de klinische gegevens voor COVID-19 hieronder voor meer informatie.

Klinische gegevens voor COVID-19

De informatie die in deze sectie wordt gepresenteerd, kan gegevens bevatten uit voorpublicaties of artikelen die niet door collega’s zijn beoordeeld. Dit gedeelte zal worden bijgewerkt wanneer nieuwe informatie beschikbaar komt. Zie ClinicalTrials.gov voor meer informatie over klinische onderzoeken waarin lopinavir/ritonavir wordt geëvalueerd.

Lopinavir/Ritonavir in Hospitalized Patients With COVID-19: The RECOVERY Trial

The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) trial is een lopende, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde trial met meerdere armen, waaronder een controle-arm; in één arm kregen de deelnemers lopinavir/ritonavir. De studie werd uitgevoerd in 176 ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk en nam gehospitaliseerde patiënten op met klinisch verdachte of door laboratoriumonderzoek bevestigde SARS-CoV-2-infectie.4

Patiënten werden gerandomiseerd in verschillende parallelle behandelingsarmen; dit omvatte randomisatie in een 2:1-verhouding om ofwel alleen de gebruikelijke standaardzorg te ontvangen ofwel de gebruikelijke standaardzorg plus lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oraal om de 12 uur gedurende 10 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie of die medicijnen gebruikten die mogelijk ernstige of levensbedreigende interacties hadden met lopinavir/ritonavir, werden uitgesloten van randomisatie naar een van deze twee groepen. Mechanisch beademde patiënten waren ook ondervertegenwoordigd in deze studie omdat het moeilijk was om de orale tabletformulering van lopinavir/ritonavir toe te dienen aan patiënten die aan mechanische beademing lagen. Het primaire resultaat was sterfte door alle oorzaken op dag 28 na randomisatie.

De lopinavir/ritonavir-arm werd stopgezet op 29 juni 2020, nadat het onafhankelijke comité voor gegevensbewaking had geconcludeerd dat de gegevens geen klinisch voordeel lieten zien voor lopinavir/ritonavir.

Patiëntkenmerken

• Van de 7.825 deelnemers die in aanmerking kwamen om lopinavir/ritonavir te ontvangen, werden 1.616 gerandomiseerd om lopinavir/ritonavir te ontvangen en 3.424 werden gerandomiseerd om alleen standaardzorg te ontvangen. De overige deelnemers werden gerandomiseerd naar andere behandelingsarmen in de studie.
• In zowel de lopinavir/ritonavir-arm als de standaardzorgarm was de gemiddelde leeftijd 66 jaar; 44% van de patiënten was ≥70 jaar oud.
• Testresultaten voor SARS-CoV-2-infectie waren positief voor 88% van de patiënten. De overige 12% had een negatief testresultaat.
• Comorbiditeiten kwamen veel voor; 57% van de patiënten had ten minste één belangrijke comorbiditeit. Van deze patiënten had 28% diabetes mellitus, 26% een hartaandoening en 24% een chronische longaandoening.
• Op het moment van randomisatie kreeg 4% van de patiënten invasieve mechanische beademing, 70% kreeg alleen zuurstof (met of zonder niet-invasieve beademing), en 26% kreeg geen van beide.
• De percentages patiënten die azithromycine of een andere macrolide kregen tijdens de follow-upperiode waren vergelijkbaar in beide armen (23% in de lopinavir/ritonavir-arm versus 25% in de standaardzorgarm). Bovendien kreeg 10% van de patiënten in beide armen dexamethason.

Resultaten

• Er was geen significant verschil in het primaire resultaat van 28-dagen mortaliteit tussen de twee armen; 374 patiënten (23%) in de lopinavir/ritonavir-arm en 767 patiënten (22%) in de standaardzorg-arm waren overleden op dag 28 (rate ratio 1,03; 95% CI, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Een vergelijkbare 28-dagensterfte werd gemeld voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen in een analyse die was beperkt tot de 4.423 deelnemers die positieve SARS-CoV-2-testresultaten hadden (rate ratio 1,05; 95% CI, 0,92-1,19; P = 0,49).
• Patiënten in de lopinavir/ritonavir-arm en patiënten in de standaardzorgarm hadden vergelijkbare mediane tijd tot ontslag (11 dagen in beide armen) en vergelijkbare waarschijnlijkheid van levend ontslag binnen 28 dagen (69% vs. 70%).
• Onder de deelnemers die bij aanvang niet aan invasieve mechanische ventilatie waren, hadden patiënten die lopinavir/ritonavir kregen en degenen die alleen de standaardzorg kregen, vergelijkbare risico’s op progressie tot intubatie of overlijden.
• Resultaten waren consistent in subgroepen gedefinieerd op basis van leeftijd, geslacht, etniciteit, of respiratoire ondersteuning bij aanvang.

Limitaties

• De studie was niet geblindeerd.
• Er werden geen laboratorium- of virologische gegevens verzameld.

Interpretatie

Lopinavir/ritonavir verlaagde de 28-daagse all-cause mortaliteit niet in vergelijking met de gebruikelijke standaard van zorg bij gehospitaliseerde personen met klinisch verdachte of laboratoriumbevestigde SARS-CoV-2-infectie. Deelnemers die lopinavir/ritonavir kregen en degenen die alleen de standaardzorg kregen, hadden een vergelijkbare mediane duur van het verblijf in het ziekenhuis. Onder de patiënten die op het moment van randomisatie niet aan invasieve mechanische beademing lagen, hadden degenen die lopinavir/ritonavir kregen evenveel kans om intubatie nodig te hebben of tijdens de ziekenhuisopname te overlijden als degenen die standaard zorg kregen.

Lopinavir/Ritonavir in gehospitaliseerde patiënten met COVID-19: The Solidarity Trial

The Solidarity trial was een open-label, gerandomiseerde gecontroleerde trial die gehospitaliseerde patiënten met COVID-19 in 405 ziekenhuizen verspreid over 30 landen inschreef. De studie omvatte meerdere armen; in één arm kregen de deelnemers lopinavir/ritonavir. De controlegroep voor deze arm omvatte mensen die op dezelfde plaats en tijd waren gerandomiseerd en die lopinavir/ritonavir hadden kunnen krijgen, maar in plaats daarvan de standaardzorg kregen. Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg werd tweemaal daags oraal toegediend gedurende 14 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis. Alleen de orale tabletformulering van lopinavir/ritonavir was beschikbaar, wat toediening aan mensen aan mechanische beademing onmogelijk maakte. Het primaire resultaat was ziekenhuissterfte.5

Nadat de resultaten van de RECOVERY-studie aanleiding gaven tot een herziening van de Solidarity-gegevens, eindigde de lopinavir/ritonavir-arm de inschrijving op 4 juli 2020. Op dat moment waren 1.411 patiënten gerandomiseerd om lopinavir/ritonavir te ontvangen, en 1.380 patiënten kregen standaardzorg.

Patiëntkenmerken

• In zowel de lopinavir/ritonavir-arm als de standaardzorg-arm was 20% van de deelnemers ≥70 jaar en 37% was <50 jaar.
• Comorbiditeiten kwamen veel voor. Diabetes mellitus was aanwezig bij 24% van de patiënten, hartaandoeningen bij 21%, en chronische longaandoeningen bij 7%.
• Tijdens de randomisatie kreeg 8% van de patiënten invasieve mechanische beademing of extracorporale membraanoxygenatie, 53% kreeg alleen zuurstof (met of zonder niet-invasieve beademing), en 39% kreeg geen van beide.
• Gelijk percentage patiënten kreeg corticosteroïden in de lopinavir/ritonavir-arm en de standaardzorg-arm (23% vs. 24%). Andere niet-studiebehandelingen werden minder vaak toegediend, en het gebruik van deze behandelingen was evenwichtig tussen de armen.

Resultaten

• Er was geen significant verschil in ziekenhuismortaliteit tussen de twee armen; 148 patiënten (9,7%) in de lopinavir/ritonavir-arm en 146 patiënten (10,3%) in de standaardzorgarm waren overleden op dag 28 (rate ratio 1,00; 95% CI, 0,79-1,25; P = 0,97).
• Progressie naar mechanische beademing onder degenen die bij randomisatie niet werden beademd, trad op bij 126 patiënten in de lopinavir/ritonavir-arm en 121 patiënten in de standaardzorgarm.
• De resultaten van mortaliteit in het ziekenhuis bleken consistent te zijn in de verschillende subgroepen.

Limitaties

• De studie was niet geblindeerd.
• Degenen die aan mechanische beademing waren, konden geen lopinavir/ritonavir krijgen.
• De studie bevat geen gegevens over de tijd tot herstel.

Interpretatie

Onder gehospitaliseerde patiënten verminderde lopinavir/ritonavir niet de sterfte in het ziekenhuis of het aantal patiënten dat overging op mechanische beademing in vergelijking met de standaard of care.

Lopinavir/Ritonavir farmacokinetiek bij patiënten met COVID-19

In een case-serie werden acht patiënten met COVID-19 behandeld met lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg oraal tweemaal daags en werden plasma-trough levels van lopinavir bepaald en bepaald met vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie.3

Resultaten

• De mediane plasma lopinavir concentratie was 13,6 μg/mL.
• Na correctie voor eiwitbinding zouden de dalspiegels ongeveer 60- tot 120-voudig hoger moeten zijn om de in vitro half-maximale effectieve concentratie (EC50) voor SARS-CoV-2 te bereiken.

Beperkingen

• Alleen de dalspiegels van lopinavir werden gekwantificeerd.
• De concentratie lopinavir die nodig is om de replicatie van SARS-CoV-2 in vivo effectief te remmen, is momenteel onbekend.

Interpretatie

De plasmaconcentraties van het geneesmiddel die werden bereikt bij gebruik van typische doses lopinavir/ritonavir liggen ver onder de niveaus die nodig kunnen zijn om de replicatie van SARS-CoV-2 te remmen.

Andere beoordeelde studies

Het panel heeft andere klinische studies beoordeeld waarin het gebruik van proteaseremmers voor de behandeling van COVID-19 werd geëvalueerd.6,8,9 Deze studies hebben beperkingen waardoor ze minder definitief en informatief zijn dan grotere gerandomiseerde klinische studies. De samenvattingen en interpretaties van het panel van sommige van deze studies zijn beschikbaar in de gearchiveerde versies van de richtsnoeren.