Het mannelijk voortplantingstraject als een unieke immunologische omgeving
Het mannelijk voortplantingstraject, en de mannelijke gameet in het bijzonder, vormen een unieke uitdaging voor het immuunsysteem. De menselijke testis produceert voortdurend hoog gedifferentieerd sperma afkomstig van een pool van spermatogoniale stamcellen op een niveau van productiviteit en complexiteit alleen geëvenaard door het hematopoietisch systeem. In tegenstelling tot hematopoietische weefsels verschijnen gedifferentieerde spermacellen echter pas tijdens de seksuele rijping, lang na de rijping van het immuunsysteem en de totstandkoming van systemische immuuntolerantie (figuur 19.1).1 Bij de mens ligt de periode tussen het bewerken van het lymfocytenrepertoire en het eerste verschijnen van significante aantallen van de vroegste premeiotische kiemcel (de spermatocyten) meestal meer dan 10 jaar. Bijgevolg brengen spermatogene cellen veel celspecifieke eiwitten en andere moleculen tot expressie die door het immuunsysteem als “vreemd” of “niet-zelf” kunnen worden beschouwd.
FIGUUR 19.1. Tijdlijn van de ontwikkeling van spermatogenese en de rijping van het immuunsysteem.
De meeste spermatogene cellen verschijnen pas in de testis bij het begin van de meiose in de puberteit, terwijl de tolerantie voor zelf-antigeen grotendeels tegen de tijd van de geboorte tot stand is gekomen. Aangezien de ontwikkeling van spermatozoa uit de spermatogoniale stamcelpopulatie gepaard gaat met complexe processen van nucleaire reorganisatie (meiose) en cellulaire differentiatie (spermiogenese) die uniek zijn voor de testis, zijn er enorme mogelijkheden voor antigenen van de spermatogenese om de conventionele tolerantiemechanismen te omzeilen.
We weten dat het immuunsysteem de neiging heeft om spermatogene cellen als vreemd te beschouwen, gezien de relatief hoge incidentie van auto-immuunonvruchtbaarheid bij menselijke populaties. Zelfs in ontwikkelde landen met moderne gezondheidszorg vertegenwoordigen sperma-autoantilichamen 5-10% van alle onvruchtbaarheid bij mannen,2,3 terwijl testiculaire biopten van onvruchtbare mannen vaak tekenen van asymptomatische ontstekingsreacties vertonen.4,5 Bij andere vormen van auto-immuunziekte, zoals type 1 diabetes of gastritis, is de ontwikkeling van auto-immuniteit te wijten aan een verstoring van de normale regulerende controle van het immuunsysteem, wat leidt tot reacties tegen antigenen die normaal genegeerd worden. Slechts een beperkt aantal antigenen is hierbij betrokken en meestal is een specifiek dominant auto-antigeen geïdentificeerd.6 In het geval van het mannelijk voortplantingskanaal daarentegen gaat het bij auto-immuniteit over het algemeen om antigenen die niet uit het zelfreactieve repertoire zouden worden verwijderd. Bij auto-immuun onvruchtbaarheid zijn dan ook meestal meerdere antigenen betrokken, en ook antigenen die van individu tot individu verschillen.7-9 Bovendien is onvruchtbaarheid niet het enige urologische probleem met een immunologische basis. Chronische bekkenontstekingsziekte bij mannen, die gepaard kan gaan met recidiverende en zelfs slopende perineale of scrotale pijn, is een ernstige en vaak hardnekkige aandoening.10-12 Infecties kunnen de initiële oorzaak zijn van de meerderheid van dergelijke gevallen, maar de onderliggende mechanismen omvatten vrijwel zeker een autoimmuuncomponent.10
Het ontrafelen van de oorsprong van deze immunologisch-gebaseerde stoornissen van de reproductieve functie is een belangrijk klinisch doel, maar de omgekeerde, en even belangrijke, wetenschappelijke vraag is: Wat is het aan het mannelijke voortplantingskanaal dat de continue productie toelaat van enorme aantallen immunogene cellen die meerdere autoantigenen tot expressie brengen zonder duidelijke problemen bij de meerderheid van de individuen? In de meeste opzichten lijkt het immuunsysteem in het mannelijke voortplantingskanaal relatief normaal, met een effectieve lymfedrainage en relatief vrije toegang van immuuncellen.13,14 Zeker, er zijn enkele unieke structurele kenmerken van het mannelijke voortplantingskanaal die hieraan kunnen bijdragen. Zo worden de mannelijke geslachtscellen bij soorten met scrotale testes en epididymides op een aanzienlijk lagere temperatuur gehouden dan de rest van het lichaam. Er bestaat ook een zeer effectieve bloed-testisbarrière die de meeste spermatogene cellen in de testis sequestreert.15-18 Toch kunnen deze fysische elementen niet alle uitingen van immunologische bescherming in het mannelijke voortplantingskanaal verklaren.
In plaats daarvan hebben studies gedurende vele jaren bevestigd dat het mannelijke voortplantingskanaal, en de testis in het bijzonder, een unieke immunoregulerende omgeving vormt. Er zijn communicatie- en regulatienetwerken die zowel de mannelijke voortplanting als het immuunsysteem gemeen hebben, waardoor er veel opvallende overlappingen zijn tussen de controle van de spermatogenese en de processen van ontsteking en immuunactivering. Een deel van dit netwerk bestaat uit lokale immunoregulerende en immunosuppressieve mechanismen, die bescherming bieden voor de endogene antigenen van de spermatogenese, bescherming die zich ook uitstrekt tot antigenen die tot expressie komen door vreemde transplantaten die in de omgeving van de testis worden ingebracht.19 Immuuncellen die in de omgeving van het mannelijke voortplantingskanaal terechtkomen, worden functioneel gemodificeerd om hun pro-inflammatoire activiteit te beperken en een immunologisch beperkte omgeving te bieden waar antigeenspecifieke immuunreacties nauwlettend worden gecontroleerd. Hiertegenover staat natuurlijk de vraag hoe het mannelijke voortplantingskanaal in staat is zich onder deze omstandigheden te beschermen tegen terugkerende infecties en tumorontwikkeling.
De waarneming dat reproductieve disfunctie niet alleen geassocieerd wordt met lokale infectie en de daarmee gepaard gaande ontsteking, maar ook met systemische ziekte, levert verder bewijs voor een intieme relatie tussen het mannelijke voortplantingskanaal en het immuunsysteem.20,21 Veel systemische ziekten gaan gepaard met een verlaging van zowel het serum- als het spermagehalte, wat erop wijst dat de seksuele functie en het algemene welzijn van de man in een wederkerige relatie staan. Er is gesuggereerd dat dit een fysiologisch belangrijk mechanisme is, dat geëvolueerd is om de reproductieve activiteit tijdens ziekteperiodes te beperken. De mogelijkheid dat acute inflammatoire ontregeling van de mannelijke reproductieve functie kan leiden tot meer permanente problemen, zoals auto-immuun onvruchtbaarheid of chronische inflammatoire ziekte, moet ook worden overwogen. Het kan zelfs zo zijn dat reeds bestaande hypogonadisme mannen predisponeert voor ontstekingsziekten. Op een fundamenteel niveau is het vermogen van het immuunsysteem en het mannelijk voortplantingssysteem om naast elkaar te bestaan niet minder essentieel voor het succes van de mannelijke voortplanting dan de normale werking van de hypothalamus-hypofyse of de kritieke interacties tussen somatische cellen en spermatogene cellen. Het gebruik van de term immunofysiologie in deze context benadrukt het feit dat de immunologie en de basisfysiologie van de mannelijke voortplanting eigenlijk niet kunnen worden gescheiden.
Sinds de oorspronkelijke publicatie van dit hoofdstuk, bijna tien jaar geleden, is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in ons begrip van de mannelijke reproductieve immunofysiologie. Het belangrijkste is dat ontsteking een centrale rol is gaan spelen bij mannelijke onvruchtbaarheid, waarbij nu meer testiculaire pathologieën worden herkend als gepaard gaand met ontstekingskenmerken,22,23 en het besef groeit dat fundamentele immunologische mechanismen ten grondslag liggen aan de normale functie van het voortplantingskanaal.24 De kennis van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de controle van de testiculaire immuunreacties is aanzienlijk toegenomen, evenals het inzicht in de unieke immunologie van de epididymis en de excurrente ducten. Het belangrijkste doel van dit hoofdstuk is een uitgebreid overzicht te geven van het vakgebied, met inbegrip van hoe het zich heeft ontwikkeld, de basisprincipes en mechanismen, en een brede schets van de huidige stand van de kennis. Het overzicht beperkt zich tot de zoogdiersoorten, omdat die bijzonder relevant zijn voor de mens.