Alai

Science’s COVID-19-verslaggeving wordt ondersteund door het Pulitzer Center en de Heising-Simons Foundation.

Eind juni ontwikkelde Sanne de Jong misselijkheid, kortademigheid, pijnlijke spieren en een loopneus. In eerste instantie dacht ze dat het misschien naweeën waren van haar COVID-19 besmetting in het voorjaar. De Jong, 22 jaar, was op 17 april positief getest en had ongeveer twee weken lang lichte symptomen. Ze testte negatief op 2 mei – net op tijd om afscheid te nemen van haar stervende grootmoeder – en ging weer aan het werk als stagiaire verpleegkunde in een ziekenhuis in Rotterdam, Nederland.

Maar toen haar symptomen weer de kop opstaken, stelde haar arts voor dat ze zich opnieuw zou laten testen. “Een herinfectie zo snel zou eigenaardig zijn, maar niet onmogelijk”, zei ze tegen De Jong, die inmiddels weer haar reukvermogen was kwijtgeraakt en buikpijn en diarree had.

Op 3 juli kwam het telefoontje van haar gemeentelijke gezondheidsdienst. De Jong was weer positief getest. “

Wetenschappers zijn zeer geïnteresseerd in gevallen als het hare, die nog steeds zeldzaam zijn maar toenemen. Herinfecties wijzen erop dat immuniteit tegen COVID-19 kwetsbaar kan zijn en relatief snel kan afnemen, met implicaties niet alleen voor de risico’s van herstelde patiënten, maar ook voor hoe lang toekomstige vaccins mensen kunnen beschermen. “De vraag die iedereen wil beantwoorden is: zal die tweede meestal minder ernstig zijn of niet?” zegt Derek Cummings, die de dynamiek van infectieziekten bestudeert aan de Universiteit van Florida. “En wat leren herinfecties ons over SARS-CoV-2-immuniteit in het algemeen?”

Zuid-Koreaanse wetenschappers meldden de eerste vermoedelijke herinfecties in april, maar het duurde tot 24 augustus voordat een geval officieel werd bevestigd: een 33-jarige man die in maart in een ziekenhuis in Hongkong werd behandeld voor een mild geval en die op 15 augustus opnieuw positief testte op de luchthaven van Hongkong nadat hij was teruggekeerd van een reis naar Spanje. Sindsdien zijn ten minste 24 andere herinfecties officieel bevestigd – maar wetenschappers zeggen dat dit absoluut een onderschatting is.

Om als een geval van herinfectie te tellen, moet een patiënt twee keer een positieve polymerase kettingreactie (PCR)-test hebben gehad met ten minste één symptoomvrije maand ertussen. Maar viroloog Chantal Reusken van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) legt uit dat een tweede test ook positief kan zijn omdat de patiënt een residu van niet-replicerend viraal RNA van zijn oorspronkelijke infectie in zijn luchtwegen heeft, vanwege een infectie met twee virussen tegelijk of omdat hij het virus had onderdrukt maar nooit volledig had opgeruimd. De meeste tijdschriften willen daarom twee volledige virussequenties zien, van de eerste en de tweede ziekte, die voldoende verschillen, zegt Paul Moss, een hematoloog aan de Universiteit van Birmingham. “De lat ligt erg hoog,” zegt Moss. “In veel gevallen is het genetisch materiaal er gewoon niet.”

En zelfs als het er wel is, hebben veel laboratoria niet de tijd of het geld om de zaak te beklinken. Het aantal genetisch aangetoonde herinfecties is dan ook vele malen kleiner dan het aantal verdachte herinfecties. Nederland alleen al heeft 50 van dergelijke gevallen, Brazilië 95, Zweden 150, Mexico 285, en Qatar ten minste 243.

De tweede infectie van de Hong Kong patiënt was milder dan de eerste, wat is wat immunologen zouden verwachten, omdat de eerste infectie typisch enige immuniteit genereert. Dat kan verklaren waarom herinfecties nog steeds relatief zeldzaam zijn, zegt Maria Elena Bottazzi, een moleculaire viroloog aan het Baylor College of Medicine en het Texas Children’s Hospital.

Ze zouden de komende maanden vaker kunnen voorkomen als vroege gevallen hun immuniteit beginnen te verliezen. Herinfecties met de vier coronavirussen die verkoudheid veroorzaken komen gemiddeld na 12 maanden voor, toonde een team onder leiding van viroloog Lia van der Hoek van het Amsterdam Universitair Medisch Centrum onlangs aan. Van der Hoek denkt dat COVID-19 dat patroon wel eens zou kunnen volgen: “Ik denk dat we ons beter kunnen voorbereiden op een golf van herinfecties in de komende maanden.” Dat is “slecht nieuws voor degenen die nog steeds geloven in kudde-immuniteit door natuurlijke infecties,” voegt ze eraan toe, en een zorgwekkend teken voor vaccins.

Anderen zijn minder pessimistisch. Hoewel antilichamen binnen enkele maanden aanzienlijk kunnen afnemen – vooral bij patiënten met een minder ernstige ziekte – blijven ze soms bestaan, zelfs in milde gevallen. Neutraliserende antilichamen, de belangrijkste soort, evenals geheugen B-cellen en T-cellen lijken relatief stabiel te zijn gedurende ten minste 6 maanden, blijkt uit een preprint gepost op 16 november, die “waarschijnlijk zou voorkomen dat de overgrote meerderheid van de mensen in het ziekenhuis ziekte krijgt, ernstige ziekte, voor vele jaren,” vertelde hoofdauteur Shane Crotty van het La Jolla Institute for Immunology aan The New York Times.

En er zijn aanwijzingen dat mensen die ernstige COVID-19 hebben de sterkste reacties opwekken, net als bij de twee andere ernstige menselijke ziekten veroorzaakt door coronavirussen, ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS) en Midden-Oosten respiratoir syndroom. Beide veroorzaken hoge antilichaamniveaus die tot 2 jaar aanhouden, en de T-celresponsen op SARS kunnen zelfs nog langer worden waargenomen. Vanwege deze aanhoudende immuunafweer “verwacht ik dat de meeste herinfecties asymptomatisch zullen zijn,” zegt Antonio Bertoletti, een infectieziektespecialist aan de Nationale Universiteit van Singapore. Hij zegt dat een herinfectie zelfs een goede zaak kan zijn, “omdat je je immuunsysteem blijft stimuleren en trainen.”

Niet alle herinfecties die tot nu toe zijn gezien, zijn milder. “We zien allemaal verschillende combinaties,” zegt Reusken. De tweede keer dat Luciana Ribeiro, een chirurg in Rio de Janeiro, ziek werd, was het veel erger. Ze werd voor het eerst besmet door een collega in maart, kreeg milde symptomen, en testte daarna negatief. Drie maanden later had Ribeiro opnieuw symptomen – ze kon haar ontbijt niet meer ruiken, zegt ze – maar ze liet zich niet onmiddellijk testen omdat ze dacht dat ze immuun was. Toen ze steeds vermoeider werd, vroeg ze om een computertomografiescan. “Daarop was te zien dat de helft van mijn longen was aangetast,” zegt Ribeiro. “‘Dit is duidelijk COVID,’ zei de radioloog tegen me. Ik geloofde het niet, maar ik testte positief.”

Ribeiro denkt dat ze opnieuw werd geïnfecteerd door een patiënt op de intensive care-afdeling waar ze werkt, en dat haar tweede episode misschien erger was omdat met virus beladen aerosolen die tijdens een medische procedure werden geproduceerd, in haar longen terechtkwamen. Maar ze heeft ook een andere theorie: “Het zou kunnen dat het virus in de tussentijd virulenter is geworden.”

Tot nu toe bestaat er geen bewijs voor mutaties die het virus pathogener zouden maken of die het virus zouden kunnen helpen de immuniteit te omzeilen. Maar een recente voorpublicatie van een team van het Swedish Medical Center in Seattle suggereert dat er een zou kunnen bestaan. Het team beschrijft een persoon die in maart werd besmet en 4 maanden later opnieuw werd besmet. Het tweede virus had een in Europa veel voorkomende mutatie die een kleine verandering veroorzaakt in het spike-eiwit van het virus, dat het helpt in menselijke cellen in te breken. Hoewel de symptomen de tweede keer milder waren, toonden neutralisatie-experimenten aan dat antilichamen opgewekt door het eerste virus niet goed werkten tegen het tweede, merken de auteurs op, “wat belangrijke implicaties zou kunnen hebben voor het succes van vaccinprogramma’s.”

En sommige wetenschappers maken zich zorgen over een ander scenario dat de tweede episode zou kunnen verergeren: versterkte ziekte, waarbij een verkeerd afgestelde immuunrespons op de eerste infectie de tweede verergert. Bij knokkelkoorts bijvoorbeeld kunnen antilichamen tegen een eerste infectie dengue-virussen van een ander serotype helpen cellen binnen te dringen, wat leidt tot een ernstigere en soms fatale tweede infectie. Bij sommige andere ziekten veroorzaakt de eerste infectie ineffectieve, niet-neutraliserende antilichamen en T-cellen, waardoor een effectievere reactie de tweede keer wordt belemmerd.

Een recente preprint gepubliceerd door Chinese onderzoekers suggereerde dat patiënten bij wie de eerste COVID-19-infectie zeer ernstig is, ineffectieve antilichamen kunnen hebben, waardoor ze vatbaarder zouden kunnen zijn voor ernstige herinfecties. Maar tot dusver is er geen bewijs van opnieuw geïnfecteerde patiënten dat wijst op een versterkte ziekte bij COVID-19 – hoewel wetenschappers dit ook niet hebben uitgesloten. Vaccinatie tegen sommige ziekten kan later ook leiden tot verergering – een bekende of vermoede complicatie van vaccins tegen dengue en respiratoir syncytieel virus bij mensen en een coronavirusziekte bij katten. Maar er is geen bewijs dat kandidaat-vaccins tegen COVID-19 dit doen, zegt Cummings. “Omdat ik met dengue heb gewerkt, kan ik zeggen dat de empirische basis voor versterkte ziekte er gewoon niet is, terwijl het bij dengue heel sterk was.”

De Jong’s virusmonsters werden beide gesequenced in het lab van Reusken, met een verrassende uitkomst: De sequenties waren niet identiek, maar vertoonden zoveel gelijkenis dat RIVM-viroloog Harry Vennema zegt dat ze het virus in april waarschijnlijk niet heeft opgeruimd en dat het zich in juni weer is gaan vermeerderen. “Ik heb na die eerste episode wel veel stress gehad, omdat mijn oma is overleden”, zegt De Jong. “Misschien heeft dat invloed gehad op mijn immuunsysteem.”

Dat maakt haar geval anders dan een echte herinfectie- hoewel Vennema zegt dat ze misschien als vergelijkbaar moeten worden beschouwd, omdat in beide gevallen het immuunsysteem er niet in slaagde een beschermende reactie op te zetten. Zijn laboratorium heeft ten minste één soortgelijk geval gevonden, zegt hij, wat suggereert dat sommige onbevestigde herinfecties eigenlijk een opleving van het oorspronkelijke virus zouden kunnen zijn.

Andere coronavirussen kunnen ook hardnekkige infecties veroorzaken, zegt Stanley Perlman van de Universiteit van Iowa. In 2009 toonde zijn team aan dat een encefalitis-veroorzakend coronavirus in muizen in het lichaam kan blijven hangen en voortdurend immuunreacties kan uitlokken, zelfs als het zich niet vermenigvuldigt. En in een voorpublicatie van 5 november toont een team van Amerikaanse wetenschappers aan dat SARS-CoV-2 maandenlang in de darmen kan overleven. Persisterende infecties, suggereren zij, kunnen helpen de buitengewoon langdurige symptomen te verklaren die sommige COVID-19 overlevenden treffen.

De Jong ervaart sommige van die symptomen. Hoewel ze in september negatief testte en hoge niveaus van neutraliserende antilichamen heeft, wat suggereert dat ze ten minste een paar maanden beschermd is, heeft ze nog steeds last van maag-darmklachten, vermoeidheid en cognitieve stoornissen. De Jong zegt dat haar verhaal een waarschuwing is voor mensen die het virus hebben gehad en denken dat ze nu onkwetsbaar zijn: “Wees alsjeblieft voorzichtig. Je kunt het weer krijgen.”