NAFLD bestaat uit gewoon vet, wat bij 20% tot 30% van de mensen leidt tot nonalcoholische steatohepatitis (NASH). Nog eens 20% tot 30% van de personen gaat over naar meer gevorderde NASH-fibrose, en het laatste stadium is NASH-cirrose. Vroeger dacht men dat de progressie van NAFLD in het beginstadium tot cirrose tientallen jaren in beslag nam, maar recente studies hebben aangetoond dat sommige mensen binnen 2 jaar snel vooruitgang boeken. Onderzoek heeft echter ook aangetoond dat er omkeerbaarheid is.
“De vraag is dan, wie zijn de individuen die terugvallen?” vroeg Syn. “Wel, dat blijft een uitdaging om te identificeren.” Het is ook onduidelijk hoe je die mensen kunt identificeren die langzame progressie versus snelle progressie hebben.
Niet alle vette leverziekte is hetzelfde, voegde Syn eraan toe. Patiënten met veel littekenbeschadiging lopen het meeste risico op leversterfte. Patiënten kunnen worden gestratificeerd naar stadia van fibrose (0-4) en die in stadia 2-4 hebben extra complicaties en lopen de meeste kans om aan leversterfte te bezwijken. Patiënten met NASH-fibrose hebben ook lagere door de patiënt gerapporteerde uitkomsten met een slechtere lichamelijke gezondheid, meer vermoeidheid en minder vitaliteit.
Het is belangrijk om aandacht te besteden aan NAFLD vanwege de kosten van de ziekte en de reële impact ervan op de volksgezondheid. Ongeveer 2% tot 3% van de Amerikaanse bevolking heeft NASH-cirrose, vergeleken met 8% voor diabetes type 2, 2% voor hepatitis C-virus (HCV) infectie, 0,5% voor HCV-cirrose, en 0,3% voor colorectale kanker.
“De olifant in de kamer is echt deze aandoening,” zei Syn. Hij voegde eraan toe dat de jaarlijkse directe medische kosten worden geschat op meer dan $ 100 miljard.
Een belangrijk gebied zal zijn om uit te zoeken op welke patiënten we ons moeten richten. Op dit moment is een leverbiopsie de gouden standaard, maar die is duur en pijnlijk met bloedingen tot gevolg. Andere tests die worden gebruikt zijn leverfunctietests, die noch voorspellend noch indicatief zijn voor NASH of fibrose; echografie, die het goedkoopst en het snelst te doen is; en transversale beeldvorming, die niet routinematig wordt gedaan en alleen zeer extreme cirrose kan onderscheiden.
Er zijn enkele niet-invasieve tests beschikbaar die niet op grote schaal worden gebruikt, zoals trillinggestuurde transiënte elastografie, die levervet meet, en magnetische resonantie-elastografie. Veel van de modaliteiten zijn echter nog in onderzoek.
“Het is klinisch belangrijk om degenen met significante of gevorderde fibrose te identificeren,” maar op dit moment is het moeilijk om die risicopatiënten te identificeren, zei Syn.
Tot nu toe is NASH onder de radar gebleven omdat er nog niets is goedgekeurd om het te behandelen, zei Karen Watkins, PharmD, BCOP, emerging therapeutics strategy pharmacist, MedImpact. Er zijn vergelijkingen geweest van NASH met hepatitis C, maar dat is niet de meest accurate vergelijking, zei ze, omdat er niet alleen een hoge prevalentie van NASH is, maar het is ook chronisch van aard.
NASH, zei ze, gaat niet weg. Dit zal niet slechts voor een paar jaar een hot topic zijn. “Het is waarschijnlijker dat het de volgende diabetes wordt, niet de volgende hep C, waarvan ik zou zeggen dat het waarschijnlijk nog een beetje alarmerender is,” zei Watkins.
Ondanks dat er geen FDA-goedgekeurde medicijnen zijn, worden vitamine E en pioglitazon beide aanbevolen om off-label te worden gebruikt om NASH te behandelen vanaf nu. Vitamine E kan alleen worden gebruikt bij niet-cirrotische patiënten, en er bestaat bezorgdheid over een verhoogd sterftecijfer bij patiënten die hoge doses nemen, evenals hogere percentages prostaatkanker en hemorragische beroerten. Pioglitazone is een antidiabeticum, en het zou kunnen worden geassocieerd met gewichtstoename, wat een probleem is bij patiënten met NASH omdat de meerderheid van hen al zwaarlijvig is – gewichtstoename zou geen aanvaardbare bijwerking zijn voor deze populatie.
“Het is duidelijk dat er een aanzienlijke onvervulde behoefte is in termen van medicijntherapie bij NASH, en daarom is het een belangrijk gebied van geneesmiddelenontwikkeling en is er momenteel veel interesse in deze ruimte,” zei Watkins.
Op dag 1 van AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, senior klinisch adviseur voor opkomende therapeutica bij Express Scripts, detailleerde de NASH-pijplijn in haar sessie. Tijdens haar sessie merkte Tharaldson op dat de meeste geneesmiddelen in ontwikkeling verschillende mechanismen hebben, wat Watkins ook benadrukte. Het feit dat er veel verschillende mechanismen worden onderzocht, betekent dat behandelingen waarschijnlijk geen wondermiddel zullen zijn – in plaats daarvan zullen we waarschijnlijk combinatietherapieën zien.
Er zijn momenteel 18 geneesmiddelen in fase 1 ontwikkeling, 38 in fase 2, 4 in fase 3, en slechts 1 is onder beoordeling van de FDA: obeticholzuur (OCA). Voor NASH proefopzet, zijn er 2 surrogaat eindpunten die versnelde goedkeuring ondersteunen:
- Oplossing van steatohepatitis zonder verslechtering van leverfibrose score
- Verbetering van leverfibrose score ≥1 en geen verslechtering van steatohepatitis
Slechts 2 geneesmiddelen (OCA en cenicriviroc) hebben een significante verbetering van fibrose bereikt. Er zijn andere die percentages van fibroseverbetering hebben maar geen statistische significantie bereikten. En slechts 3 geneesmiddelen (elafibranor, resmetirom, en aramchol) bereiken statistisch significante percentages van NASH resolutie.
“Ik denk dat het interessant is om te benadrukken dat er geen enkel geneesmiddel was dat een statistisch voordeel behaalde voor deze beide eindpunten,” zei Watkins. “Ik denk dat dat teruggaat naar… het feit dat we waarschijnlijk meerdere geneesmiddelen nodig hebben om echt voordeel te hebben op al deze eindpunten tegelijk.”
Tot een of meer van deze geneesmiddelen op de markt komen, zal er een groot aantal onbeantwoorde vragen zijn, zoals de grootte van de populatie, de details van het etiket, welke begeleiding er zal zijn over wie de behandeling kan krijgen, en de prijspunten.
OCA zal naar verwachting worden gebruikt in een beperktere populatie, althans in eerste instantie, en dus zal er waarschijnlijk een hoger specialiteitgeneesmiddel prijspunt zijn, zei Watkins. Er zijn voorspellingen dat de kosten $10.000 tot $20.000 kunnen bedragen wanneer OCA voor het eerst op de markt komt. Maar naarmate er meer geneesmiddelen op de markt komen en er combinatietherapieën beginnen te verschijnen, zullen de prijzen waarschijnlijk dalen omdat het landschap verandert.
“…Dit zal een snel evoluerend landschap zijn, dus wat we in het komende jaar of zo zien, zal er heel anders uitzien in de komende 5 tot 10 jaar,” zei Watkins.